Bayer Eylia Monografía

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UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA MONOGRAFÍA DE PRODUCTO

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Actualización 12.03.2014

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UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO

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UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA

Monografía de Producto

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A) EstructurA dE lA protEínA dE fusión

B) MEcAnisMo dE Acción (con diAgrAMA)

c) fArMAcocinéticA (dMAE)

d) inMunogEnicidAd

E) Estudios clínicos

A) inforMAción gEnErAl soBrE lA EnfErMEdAd dMAE húMEdA .11

CONTENIDOS

i. rEsuMEn EjEcutivo 06

ii. fundAMEntos 10

B) inforMAción gEnErAl soBrE El trAtAMiEnto vEgf .20

iii. EYliA 41

A) El peso de la enfermedad (ceguera, otras secuelas, impacto sobre la calidad de vida)

B) Epidemiología (prevalencia e incidencia mundial/regional, factores de riesgo)

c) Peso económico

d) Tratamiento (inyecciones mensuales, monitoreo mensual)

E) Patogénesis

A) Tratamientos dirigidos a VEGF

B) Otros tratamientos (Ej: ablación por láser, terapia fotodinámica con verteporfina)

c) Estudios de regímenes de administración para terapia anti-VEGF (SAILOR, HORIZON, EXCITE)

d) Estudios comparativos entre ranibizumab y bevacizumab patrocinados por agencias gubernamentales

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rEfErEnciAs .87

iv. prospEcto 75

v. rEfErEnciAs 86

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i. resumen ejecutivo

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I. RESUMEN EJECUTIVO

L a degeneración macular asociada con la edad (DMAE), neovascular o húmeda, es una de las

causas principales de pérdida de visión entre individuos de 50 o más años de edad en los países desarrollados1-2. La DMAE húmeda reduce sustancialmente la calidad de vida relacionada y no relacionada con la visión y causa discapacidad significativa3. Es de destacar que la pérdida de visión asociada con DMAE húmeda aumenta significativamente el riesgo de accidentes, los cuales, a su vez, pueden ocasionar internaciones y otras complicaciones3.

El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es el agente patogénico primario de la DMAE húmeda, induciendo el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos desde las capas internas del ojo, lo que se conoce como neovascularización coroidea (NVC). Estos vasos sanguíneos nuevos son inmaduros y pierden lípidos, líquido y sangre, lo que causa edema, inflamación y alteraciones de la arquitectura retiniana, que eventualmente produce visión borrosa, distorsión de la imagen (metamorfopsia) y pérdida de visión5-6.

El estándar actual de tratamiento de DMAE húmeda es terapia anti-VEGF administrada por medio de inyección intravítrea. Ranibizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal6-7dirigido contra el VEGF, está indicado para el tratamiento de la DMAE húmeda y patologías retinianas. Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-VEGF) está aprobado para varias indicaciones oncológicas8-9. Bevacizumab administrado en inyección intravítrea se usa ampliamente en la población con DMAE húmeda, pero no tiene autorización para su comercialización en esta indicación. Tanto ranibizumab como bevacizumab han mostrado no solamente prevenir la pérdida de visión sino también mejorar la agudeza visual en pacientes con DMAE húmeda. a

En el estudio CATT, más del 90% de los pacientes tratados con ranibizumab o bevacizumab mensual no experimentan pérdida de visión y la ganancia media en agudeza visual es de aproximadamente 8 letras después de 1 año de tratamiento10. Ensayos randomizados controlados mostraron que ranibizumab y bevacizumab mensuales son equivalentes o casi equivalentes en términos de impacto sobre la agudeza visual a 1 año10. Sin embargo, bevacizumab podría asociarse con una incidencia mayor de eventos adversos serios sistémicos10.

figura 1.1. Grilla de Amsler.

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a Ensayos de comparación de tratamientos para DMAE

Estudios clínicos no han demostrado efectos clínicos relacionados a uniones más potentes

En los regímenes PRN (A demanda), los pacientes son tratados mensualmente durante 3 meses y luego tratados nuevamente según sea necesario, en base a criterio médico de acuerdo a presencia de líquido en la retina, y/ó aumento del edema, disminución de la agudeza visual entre otros.

Aunque puede disminuir el número de inyecciones, este enfoque reactivo para el tratamiento de la DMAE húmeda requiere de monitoreo mensual para determinar la necesidad de inyección y otras visitas para la inyección cuando sea necesario. Los ensayos que comparan los regímenes mensuales con los PRN de ranibizumab y bevacizumab han demostrado que la administración mensual de ranibizumab en el primer año produce ganancias visuales óptimas y que el cambio a regímenes PRN de ranibizumab y bevacizumab pueden producir pérdida de las ganancias de agudeza visual, salvo que se lleve a cabo un monitoreo regular y frecuente10-12. Por lo tanto, a pesar de la disponibilidad de tratamientos efectivos para este trastorno altamente discapacitante, todavía existe la necesidad de una terapia anti-VEGF que proporcione ganancias óptimas en agudeza visual, con un perfil de efectos secundarios oculares y sistémicos bajos y un régimen de administración alcanzable bajo condiciones del mundo real. EYLIA®(AFLIBERCEPT solución inyectable) es una proteína de fusión soluble que actúa como receptor señuelo para todas las isoformas de VEGF-A y PIGF con mayor afinidad que los receptores VEGF naturales. A diferencia de bevacizumab, que forma complejos inmunes multiméricos que son rápidamente eliminados de la circulación y pueden depositarse en los tejidos, EYLIA® forma un complejo inerte, muy estable, 1:1 con la molécula VEGF sostenida entre los dos extremos de la proteína EYLIA®14. Este aumento en la afinidad de unión sugiere que EYLIA® puede tener una duración más prolongada y una mayor potencia en el ojo, permitiendo una administración menos frecuente y reduciendo la carga que representan las inyecciones y el monitoreo mensual.

EYLIA® se administra mediante inyección intravítrea bimensual. En 2 estudios clínicos grandes, randomizados, de no inferioridad, EYLIA® administrado bimensual mostró ser clínicamente equi-valente a ranibizumab administrado mensualmente. EYLIA® administrado cada 2 meses también produjo mejoras en las mediciones anatómicas (reducción del espesor central de la retina) equi-valentes a aquellas de ranibizumab administrado mensualmente15 a la vez que reduce el peso del tratamiento en términos de número de inyecciones, monitoreo y visitas al consultorio. b

RESUMEN

lA dEgEnErAcion MAculAr -dMAE- producE pErdidA dE lA vision En MAYorEs dE 50 AÑos, rEducE lA cAlidAd dE vidA Y cAusA discApAcidAd significAtivA.

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El fActor dE crEciMiEnto dE EndotElio vAsculAr (vEgf), Es El cAusAntE dE lA nEovAsculAriZAcion coroidEA QuE producE vision BorrosA, distorsion Y pErdidA dE lA vision Y AltErAcion dE lA ArQuitEcturA rEtiniAnA.

El trAtAMiEnto stAndArd En tErApiA Anti-vEgf por inYEccion intrAvitrEA son los AnticuErpos MonoclonAlEs.

BEvAciZuMAB, Atc MonoclonAl no AutoriZAdo pArA lA dMAE huMEdA prEviEnE lA pErdidA dE lA vision Y lA MEjorA pEro sE AsociA con unA incidEnciA MAYor dE EfEctos AdvErsos sErios.

otro Atc MonoclonAl Es El rAniBiZuMAB QuE junto Al BEvAciZuMAB dAn unA gAnAnciA visuAl dE 8 lEtrAs En un AÑo dE trAtAMiEnto.El EnfoQuE rEActivo o prn con MonitorEo MEnsuAl o lAs AplicAcionEs MEnsuAlEs no logrAn sAtisfAcEr lA nEcEsidAd dE un trAtAMEnto optiMo QuE proporcionE cAlidAd visuAl con MEnos EfEctos colAtErAlEs Y con MEjor rEgiMEn dE AdMinis-trAcion.

EYliA-AfliBErcEpt-Es unA protEinA dE fusion soluBlE, sE unE Al vEgf con MAYor AfinidAd QuE rAniBiZuMAB Y BEvAciZuMAB BrindAndo MEjor Y MAYor durAcion dE lA rEspuEstA, AdMinis-trAcion MEnos frEcuEntE Y MEnor frEcuEnciA dE MonitorEo.

EYliA® sE AdMinistrA MEdiAntE inYEccion intrAvitrEA cAdA 2 MEsEs EQuivAlEntE A lA AdMinistrAcion MEnsuAl dE rAniBi-ZuMAB. MEjorA lAs MEdicionEs AnAtoMicAs Y dA gAnAciAs visuAlEs optiMAs.

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ii. FunDAmentos

inforMAción gEnErAl soBrE lA EnfErMEdAd dMAE húMEdA

inforMAción gEnErAl soBrE El trAtAMiEnto vEgf

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La DMAE es la causa principal de la pérdida irreversible de la visión en individuos ≥50 años de edad en países desarrollados y la tercera causa a nivel mundial1-2. La DMAE avanzada o tardía puede ser no neovascular (seca) o neovascular (húmeda). La DMAE húmeda avanzada se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC), el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos desde las capas más profundas de la retina. Esta filtración puede causar edema, inflamación y alteraciones en la arquitectura retiniana lo que eventualmente produce visión borrosa y distorsión de la visión. Si no se trata, el área de neovascularización se expande rápidamente y se desarrolla una cicatriz fibrosa en la mácula. Desgraciadamente, este proceso es irreversible.

El problema económico asociado con la pérdida de visión relacionada con DMAE húmeda es sustancial. Además de los costos médicos asociados con la visión (por ejemplo, ayudas para ver, visitas al oftalmólogo) existen costos no relacionados con la visión asociados con las resultantes caídas y fracturas, discapacidad, internaciones, provisión formal de cuidado y cuidado en hogares de ancianos18.

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El impacto de la degeneración macular húmeda asociada con la edad (DMAE) y su tratamiento.

Información general sobre DMAE húmeda

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Los pacientes con DMAE húmeda también pueden tener una pérdida de visión súbita e importante dentro de días o semanas de desarrollar DMAE húmeda como resultado de una hemorragia subretiniana o acumulación de líquido secundario a NVC.

Aunque la mayoría de las personas con DMAE avanzada no se vuelven completamente ciegas, la pérdida de visión a menudo reduce marcadamente la calidad de vida (QOL) en pacientes con esta enfermedad, aunque solamente esté afectado un ojo.

Un meta-análisis reciente de datos obtenidos de varios ensayos clínicos controlados, mostró que, dentro de los 3 años del inicio de la neovascularización, cerca del 75% de los pacientes sin tratar tendrán un nivel de visión de 20/200 o peor, lo que es consistente con la definición de deterioro visual severo, según la Organización Mundial de la Salud16.

Aunque la DMAE húmeda representa solamente del 10 al 15% de los casos de DMAE, es responsable del 80% de la pérdida de visión severa o ceguera legal asociada con DMAE5. La mayoría de los pacientes con DMAE húmeda sin tratar experimentan una progresión a pérdida severa de la visión en el ojo afectado dentro de los 2 años del diagnóstico17.

Durante los últimos 20 años el tratamiento de la DMAE húmeda ha avanzado dramáticamente con el descubrimiento de agentes dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Estos agentes han permitido a los pacientes con este trastorno potencialmente causante de ceguera no sólo prevenir la pérdida de visión, sino también a ganar agudeza visual. Sin embar-go, el peso del tratamiento asociado con la inyección intravítrea (IVT) de agentes anti-VEGF ac-tualmente disponibles es sustancial. Los pacientes deben someterse con una frecuencia mensual a un procedimiento de pasos múltiples que incluye la inserción de un blefarostato para mantener el ojo abierto y la inserción de una aguja dentro del humor vítreo.

En algunos países, se recomienda una visita de seguimiento después de cada inyección ya sea al consultorio de un especialista en retina o de un oftalmólogo general. Aun cuando las inyeccio-

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nes se administren con menos frecuencia, se requiere monitoreo mensual para determinar si es necesaria una inyección adicional. Generalmente, no puede administrarse la inyección el mismo día que se toma la decisión porque debe obtenerse el consentimiento adicional del paciente, lo cual requiere que los pacientes vuelvan al consultorio por segunda vez. Estos monitoreos y visitas adicionales pueden significar una carga extra en el tratamiento para los pacientes y para la utili-zación de los recursos y costos sanitarios. Más aún, dado que la población con DMAE es mayor y con deterioro en la visión las visitas múltiples al consultorio pueden resultar físicamente fatigantes.

RESUMEN

lA dMAE huMEdA o nEovAsculAr Es lA cAusA principAl dE pErdidA irrEvErsiBlE dE lA vision dEspuEs dE los 50 AÑos. sE cArActEriZA por El dEsArrollo dE vAsos QuE producEn vision BorrosA Y distorsion dE lA vision. si no sE trAtA sE dEsArrollA unA cicAtriZ fiBrosA irrEvErsiBlE.

lA dMAE cAusA proBlEMAs EconoMicos AsociAdos no solo A lA grAvE pErdidA dE vision sino A todAs lAs consEcuEnciAs

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rElAcionAdAs con lA MisMA discApAcidAd: frActurAs, intEr-nAcionEs, Etc, AfEctAndo lA cAlidAd dE vidA dEl pAciEntE. lA dMAE huMEdA coMprEndE El 15% dE lAs dMAE pEro rEprE-sEntA El 80% dE lA cEguErA AsociAdA A EstA EnfErMEdAd.si BiEn El trAtAMiEnto con dMAE hA progrEsAdo MuchisiMo En los ultiMos 20 AÑos Aun QuEdA por rEsolvErsE lA dEtEr-MinAcion dE lA tErApiA optiMA YA QuE lAs drogAs disponiBlEs rEQuiErEn o BiEn dE unA inYEccion MEnsuAl o MonitorEo frE-cuEntE pArA dEcidir lA tErApEuticA.

Epidemiología de la DMAE

C on el aumento en la edad promedio de la población, se estima que para el año 2020, se en-

contrarán afectadas 80 millones de personas en el mundo19. Aunque la DMAE húmeda representa solamente del 10 al 15% de los casos de DMAE, ésta es responsable del 80% de la pérdida se-vera de visión o ceguera legal asociada con DMAE4.

Se han identificado varios factores de riesgo para DMAE, algunos de ellos tienen una asociación más fuerte (por ejemplo, edad avanzada, predisposición genética, antecedentes de cirugía de cataratas y antecedentes o actual tabaquismo) que otros (por ejemplo, mayor índice de masa corporal [IMC], raza, antecedentes de enfermedad cardiovascular, etnia, diabetes, color del iris)20.

El aumento de la edad es un factor de riesgo establecido para DMAE. Los individuos de entre 60-80 años de edad tienen aproximadamente un riesgo 3 veces mayor de desarrollar DMAE compa-rado con aquellos <60 años20.

Los factores genéticos juegan un papel clave en la patogénesis de DMAE. Varias anomalías gené-ticas se han ligado a la susceptibilidad para padecer DMAE. La más importante de estas afecta al gen CFH, que codifica el factor H del complemento, un regulador de la vía alterna del complemento.

Antecedentes de más de 10 paquetes-año de cigarrillos se han asociado independientemente con el desarrollo de DMAE húmeda. Los fumadores tienen el doble de probabilidad de desarro-llar DMAE húmeda comparado con los no fumadores. Aunque el mecanismo mediante el cual el fumar aumenta el riesgo de DMAE húmeda no es claro, la hipótesis es que fumar provoca un daño

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tabla 1.1. Prevalencia de DMAE tardía en países y poblaciones seleccionadas24-33.

PAÍS POBLACIÓN, eDAD PReVALeNCIA

Estados Unidos21 Blanca, ≥ 40 a 1,64%

Australia21 Blanca, ≥ 50 a 2,06%

Países Bajos23 Blanca, ≥ 55 a 1,65%

Francia24 Blanca, ≥ 60 a 1,9%

Grecia25 Blanca, ≥ 50 a 2,5%

Noruega26 Blanca, ≥ 50 a 2,8%

India27 General, ≥ 60 a 1,2%

China28 General, ≥ 40 a 0,2%

Taiwán29 General, ≥ 65 a 1,9%

Japón30 General, ≥ 50 a 0,89%

oxidativo repetido a los tejidos como la retina externa y disminuye los niveles de circulación de antioxidantes20.

con lA EXtEnsion dE lA EXpEctAtivA dE vidA sE prEvE un AuMEnto sustAnciAl dE EstA pAtologiA YA QuE lA EdAd - EntrE otros AntEcEdEntEs coMo gEnEticA, tABAco - Es considErAdA uno dE los fActorEs dE riEsgo MAs iMportAn-tEs dE EstA dolEnciA

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FOTORRECEPTORES

COROIDES

EPR

MEMBRANADE BRUCH

PATOGENESIS

C on la edad, comienzan a formarse depósitos focales de residuos no celulares, conocidos como

drusas, entre el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la membrana de Bruch, detrás de la retina. Estas pueden dañar el EPR y la respuesta inflamatoria crónica puede producir grandes áreas de atrofia retinal, expresión de proteínas VEGF o ambas4.

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Importancia de los factores de crecimiento en la patogénesis de la DMAE húmeda

M iembros de la familia de VEGF y sus receptores juegan un papel esencial en el desarrollo y mantenimiento de la vasculatura sanguínea y linfática. Hasta la fecha, se han identificado en hu-manos 5 VEGF diferentes: VEGF-A, -B, -C, -D y PIGF13. En la patología ocular, se conoce que el VEGF-A y el PIGF se encuentran involucrados en forma predominante en la inducción de neovas-cularización ocular5. El VEGF-B puede también tener un papel, pero puede cumplir una función antiapoptósica más que angiogénica33.

* VEGF-A

VEGF-A proteína que promueve la vasculogénesis y la angiogénesis34, asociada con el crecimien-to patológico de nuevos vasos sanguíneos frágiles en el ojo junto con permeabilidad vascular anormal y subsiguientes cambios edematosos en los tejidos comprometidos5. En la DMAE húme-da, se forman vasos sanguíneos anormales debajo y dentro de la mácula, un proceso conocido como NVC. Si no se trata la filtración y el edema o sangrado resultante de esos vasos anormales, se produce la degeneración neuronal y la pérdida permanente de la visión central.

El VEGF-A se considera el factor angiogénico prototipo que, con un efecto angiogénico potente de estructura cristalina, muestra dos monómeros que se encuentran organizados de forma anti paralela para formar un dímero35.

Se han identificado varias isoformas del VEGF-A con diferentes actividades biológicas. El VEGF165 es el que se expresa más abundantemente en los humanos13.

* PIGF

El factor angiogénico PIGF, también miembro de la superfamilia de los VEGF, se cree que juega un papel importante en la angiogénesis patológica36-37. Hasta la fecha se han descripto 3 isoformas de PIGF: PIGF-1, 2 y 338.

Se han propuesto diferentes mecanismos para una posible interacción entre PIGF y VEGF-A, in-cluyendo la activación de VEGFR-1, mediante la formación de heterodímeros con PIGF y VEGF-A o el desplazamiento del VEGF-A por el PIGF del VEGFR-1, dejando, por lo tanto, al VEGF-A dis-ponible para unirse al VEGFR-237. Alternativamente, se ha sugerido que el PIGF podría estimular directamente la angiogénesis mediante la transmisión de señales intercelulares a través del VEGFR-1 ligado a la membrana.

Además, por medio de la activación del VEGFR-1, se piensa que el PIGF-1 regula la función de

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barrera hemato- retiniana externa mediante un efecto directo sobre la unión oclusiva de la célula EPR38.

El PIGF puede jugar un papel en el reclutamiento de células inflamatorias hacia adentro de la re-tina afectada, produciendo la liberación del VEGF y otros mediadores inflamatorios, continuando en consecuencia el ciclo de angiogénesis e inflamación5.

* VEGF-B

El papel preciso del VEGF-B en el desarrollo de NVC no se comprende totalmente y es tema de investigación continua.

No existe evidencia definitiva del papel de VEGF-B como factor angiogénico. Una revisión concluyó que el VEGF-B puede ser el único miembro de la familia VEGF con características potencialmente potentes de supervivencia y efectos antiapoptósicos, pero carece de actividad angiogénica general33.

* Receptores del VEGF

Los receptores del VEGF (VEGFR) son miembros de la superfamilia RTK y pertenecen a la misma subclase de los receptores para los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF).

El VEGFR-1 y el VEGFR-2 son los VEGFR mejor caracterizados.

El receptor VEGFR-1, también conocido FLT-1, puede servir como señuelo inerte que une al VEGF, regulando por lo tanto la disponibilidad de VEGF para unirse al VEGFR-237.El VEGFR-2, también conocido como FLK-1, se encuentra predominantemente en la superficie de las células endoteliales vasculares5. Está implicado en todos los aspectos de la biología celular endotelial vascular normal y patológica y tiene un papel clave en la mediación de la supervivencia, migración y proliferación de las células endoteliales5-35.

La actividad de los VEGFR de membrana se encuentra regulada por la disponibilidad de ligandos. La expresión de VEGF-A y VEGFR-1 es estimulada por las condiciones hipóxicas. El VEGFR-2 también parece estar estimulado por condiciones hipóxicas35.

La activación aguda del VEGFR-1, pero no del VEGFR-2, en respuesta a la hipoxia (o insulina) trastorna la barrera hemato- retiniana externa38. Esta barrera externa es mantenida por las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR); por lo tanto, el balance de líquido dentro de la retina de-pende de una capa de células de EPR saludable y funcionales38. La ruptura de la barrera retiniana externa contribuye a la acumulación de líquido debajo y entre las capas de la retina.

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RESUMEN

lA EXcEsivA ActivAcion dE Estos rEcEptorEs MEdiAntE El vEgf-A puEdE producir nEovAsculAriZAcion pAtologicA Y pErMEABi-lidAd vAsculAr EXcEsivA.

los fActorEs dE crEciMiEnto coMo El vEgf son fActorEs AngiogEnicos rEsponsABlEs dE lA nEovAsculAriZAcion pAtologicA rEsponsABlEs dE lA pErdidA dE lA vision.

vEgf-A Y sus isoforMAs proMuEvEn lA vAsculogEnEsis Y lA nEo-AngiogEnEsis - AuMEnto dE lA pErMEABilidAd AuMEnto dEl EdEMA - pErdidA dE lA vision.El fActor AngiogEnico pigf Y sus isoforMAs juEgAn un pApEl iMportAntE En lA AngiogEnEsis pAtologicA dE MAnErA dirEctA E indirEctA viA MEdiAdorEs dE lA inflAMAcion.

los vEgfr pErtEnEcEn A lA MisMA suBclAsE dE rEcEptorEs QuE los fActorEs dE crEciMiEnto dErivAdos dE plAQuEtAs (pdgf) Y los fActorEs dE crEciMiEnto dE fiBroBlAstos (fgf). tiEnEn un pApEl clAvE En lA MEdiAcion dE lA supErvivEnciA, MigrAcion Y prolifErAcion dE lAs cElulAs EndotEliAlEs Y su EXprEsion Es EstiMulAdA por lA hipoXiA.

lAs tErApiAs Anti-vEgf son El pilAr dEl MAnEjo dE dMAE: rAniBiZuMAB Y BEvAciZuMAB por MEdio dE inYEccion iv.

Información general sobre DMAE húmeda

Dado que el VEGF es un inductor de vital importancia para la NVC en DMAE húmeda, las terapias anti-VEGF se han convertido en la piedra basal del manejo de esta patología. Las terapias anti-VEGF actualmente en uso incluyen: bevacizumab (off-label) y ranibizumab. Todos estos agentes se administran por medio de inyección IV.

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TERAPIA ANTI-VEGF

* Pegaptaniba

Pegaptanib, el primer agente anti-VEGF aprobado para el tratamiento de DMAE húmeda en adul-tos, es un aptámero que se desarrolló para unirse selectivamente e inhibir el VEGF16539. El pe-gaptanib ha mostrado prevenir la pérdida de visión moderada a severa en pacientes con DMAE húmeda pero no se ha demostrado que aumente la agudeza visual39. En 2 ensayos prospectivos, randomizados, doble ciego, controlados, de fase III, la dosis de 0,3 mg de pegaptanib administrada cada 6 semanas durante 48 semanas redujo el riesgo de pérdida de visión moderada y severa – 70% de los pacientes perdió <15 letras por ETDRS (Estudio de Tratamiento Temprano de Re-tinopatía Diabética) comparado con 55% en el grupo de control (P<0,001)39. Además, el 33% de los pacientes que recibieron 0,3 mg de pegaptanib mantuvieron o ganaron actividad visual contra el 23% de quienes recibieron inyecciones simuladas (P=0,003)39.

a. No se llegó a utilizar en nuestro país.

* Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-VEGF completo con 2 sitios de unión al VEGF-A40. Está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de varios cánceres, entre ellos cáncer metastásico de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma, cáncer de mama metastásico (en ciertos mercados) y cáncer de ovario (en ciertos mercados)8-9. No está indicado para el trata-miento de DMAE húmeda, pero los oftalmólogos comenzaron a usar bevacizumab intravítreo (“off label”) mientras esperaban la aprobación de ranibizumab. 10. Numerosos estudios pequeños fuera de la indicación han documentado la eficacia y seguridad de bevacizumab en pacientes con DMAE húmeda41, pero sólo en forma reciente se encuentran a disposición datos de ensayos cabeza a cabeza con ranibizumab10-42-43. Estos ensayos se discutirán más adelante en este documento.

* Ranibizumab

Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo derivado del mismo anticuerpo original que bevaci-zumab pero no incluye el segmento Fc(ver fig. 1.6). Ranibizumab se diseñó para tener una vida media sistémica más corta, una mayor afinidad de unión con las isoformas VEGF, una mejor penetración retiniana y una menor predisposición a inducir reacciones inflamatorias comparado con bevacizu-mab40. Está indicado para el tratamiento de DMAE húmeda y, en algunos mercados, para alteracio-nes retiniales asociado con edema macular diabético u oclusión de la vena retiniana. Ranibizumab

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ha sido estudiado para el tratamiento de NVC secundaria a miopía patológica44 y recientemente aprobado en nuestro pais.

La eficacia de ranibizumab administrado mensualmente en el tratamiento de DMAE húmeda fue establecida en 2 grandes ensayos randomizados, el Ensayo MARINA (Ensayo Clásico/Oculto en Grado Mínimo del Anticuerpo Anti-VEGF en el Tratamiento DMAE) y el ensayo ANCHOR (Anticuerpo Anti-VEGF para el Tratamiento de Neovascularización Coroidea Predominantemente Clásica en DMAE)45-46.

En el ensayo MARINA, 716 pacientes con DMAE asociada con NVC clásica en grado mínimo o en-fermedad oculta con NVC no clásica fueron randomizados con una razón 1:1:1 a tratamiento mensual con ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg o una inyección placebo durante 2 años. En el año 2, el 90% de los pacientes que estaban recibiendo la dosis de 0,5 mg de ranibizumab perdieron <15 letras ETDRS comparados con el 52,9% en el grupo con inyección simulada. Más importante es que en el año 2, el 33,3% de los pacientes que estaban recibiendo ranibizumab 0,5mg (contra 3,8% en el grupo simula-do) ganaron ≥15 letras ETDRS. En el grupo ranibizumab 0,5 mg, se obtuvo una ganancia de 6,6 letras contra una pérdida de 14,9 letras en el grupo de inyección simulada45.

El ensayo ANCHOR fue un ensayo de 1 año, comparando ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg con terapia fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemen-te clásicas. Los pacientes fueron randomizados para recibir ranibizumab más terapia simu-lada de verteporfina o inyección IVT simulada de ranibizumab más terapia con verteporfi-na activa. Las inyecciones simuladas y activas se dieron mensualmente y los tratamientos con verteporfina simulado y activo se dieron en el día 0 y después a demanda en los meses 3, 6, 9 y 12. El ensayo MARINA, ranibizumab 0,5 mg dio como resultado una dramática mejora en agudeza visual, 96,4% perdieron <15 letras comparado con basal (contra 64,3% en el grupo verteporfina), 40,3% de los pacientes (contra 5,6% en el grupo verteporfina) ganaron ≥15 letras desde la basal hasta el año 1 y el cambio medio en agudeza visual ETDRS fue una ganancia de 11,3 letras (contra una pérdida de 9,5 letras en el grupo verteporfina)46.

En ambos ensayos, las tasas de eventos adversos severos (EAS) oculares o sistémicos fueron bajas45-46.

RESUMEN PEGAPTANIB, priMEr AgEntE Anti-vEgf AproBAdo pArA El trAtAMiEnto dE dMAE huMEdA En Adultos, inhiBE El vEgf (no utiliZAdo En nuEstro pAis).

BEVACIZUMAB AnticuErpo MonoclonAl Anti-vEgf EstA indicAdo En coMBinAcion con otros AgEntEs QuiMiotErApicos pArA El trAtAMiEnto dE vArios tipos dE cAncEr.

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figura 1.6. Estructura de bevacizumab y ranibizumab.40

BEVACIZUMAB no EstA indicAdo pArA El trAtAMiEnto dE dMAE huMEdA. los oftAlMologos coMEnZAron A usAr BEvAciZuMAB A lA EspErA dE lA AproBAción dE rAniBiZuMAB.

RANIBIZUMAB tiEnE unA vidA MEdiA sistEMicA MAs cortA, unA MAYor AfinidAd dE union con lAs isoforMAs vEgf, unA MEjor pEnEtrAcion rEtiniAnA Y unA MEnor prEdisposicion A inducir rEAccionEs inflAMAtoriAs coMpArAdo con BEvAciZuMAB.

RANIBIZUMAB, tAMBiEn hA sido AproBAdo En El trAtAMiEnto dE nvc sEcundArio A MiopiA pAtologicA.ofrEcE gAnAnciAs En AgudEZA visuAl con AdMinistrAcion MEnsuAl .

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Otros tratamientos

* El tratamiento con láser y la PDT han sido reemplazados ampliamente por la terapia anti-VEGF en el tratamiento de DMAE húmeda.

Los tratamientos más antiguos para la DMAE húmeda incluyen tratamiento con láser y terapia fotodinámica (PDT).

Con PDT, el tejido retiniano es tratado con fotosensibilizadores tales como verteporfina y luego expuesto a luz de baja intensidad. Esto produce la destrucción selectiva de la NVC mientras se preserva la retina que la cubre. Contrariamente al tratamiento térmico con láser, la PDT no causa una disminución inmediata en la agudeza visual47. La PDT también reduce el riesgo de pérdida de la visión48.

Los ensayos MARINA y ANCHOR demostraron que la administración mensual de ranibizumab por medio de inyección IV produjo una importante mejora en la visión en pacientes con DMAE húme-da45-46. Sin embargo, dado que las inyecciones IV mensuales representan una carga significativa para los pacientes, se han realizado varios ensayos para determinar si regímenes de administración alternativos, darían los mismos resultados. Estos ensayos apoyan la eficacia creciente del tratamiento mensual y la importancia del inicio temprano del tratamiento con terapia anti-VEGF para prevenir la pérdida de la visión. En general, los regímenes de administración con intervalos mayores de un mes con ranibizumab y bevacizumab no brindan los resultados óptimos comparados con los regímenes mensuales, a no ser que los pacientes sean monitoreados de manera frecuente y cuidadosamente. Además, con la terapia mensual, las ganancias visuales óptimas se obtienen en el primer año y estas ganancias pueden perderse con un cambio a una terapia de menor frecuencia.El estudio PIER (Estudio Fase III b, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado para valorar eficacia y seguridad de ranibizumab versus simulada en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal con o sin NVC clásica secundaria a degeneración macular asociada con la edad) fue un ensayo de 2 años, controlado por inyección placebo, diseñado para evaluar la eficacia de ranibizumab 0,5 mg o 0,3 mg administrado mensualmente durante 3 meses y luego trimestralmente en pacientes con DMAE húmeda49. Después del entrecruzamiento y el traspaso subsiguiente, la agudeza visual entre los pacientes del grupo con inyección placebo disminuyó con el transcurso del tiempo (3,5 letras 10 meses después del entrecruzamiento), lo que respalda la importancia del inicio temprano de la terapia anti-VEGF para prevenir la pérdida de la visión50 (ver fig. 1.2).

* Regímenes alternativos de administración para terapia anti-VEGF.

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En el ensayo multicéntrico, abierto, de fase 3 SUSTAIN (Estudio de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Subfoveal Secundaria a Degeneración Macular Asociada con la Edad), los pacientes se trataron con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg y a partir de ese momento se monitorearon mensualmente durante un total de 1 año. Si la agudeza visual había disminuido en más de 5 letras o si el espesor de la retina central (ERC) había aumentado en >100µm, los pacientes se trataron nuevamente.

El estudio EXCITE (Eficacia y Seguridad de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Subfoveal [NVC] Secundaria a Degeneración Macular Asociada con la Edad [DMAE]) comparó regímenes trimestrales y mensuales de ranibizumab en pacientes con NVC subfoveal secundaria a DMAE11. Los pacientes se randomizaron para recibir 0,3 mg mensuales, 0,5 mg trimestrales o 0,3 mg trimestrales (después de 3 inyecciones mensuales iniciales) (ver fig. 1.3).

figura 1.2. Estudio PIER, resultados del año 1: Cambio medio en agudeza visual49.

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El ensayo SAILOR (Evaluación de Seguridad de Lucentis Intravítreo para Degeneración Macular Asociada con la Edad) de Fase IIIb, a 12 meses, exploró 2 regímenes de administración diferentes de ranibizumab, uno con una dosis de carga y visitas de seguimiento programadas y otro sin dosis de carga y seguimiento menos frecuente12. En el primer cohorte, los pacientes se trataron inicialmente con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab (0,3 o 0,5 mg), evaluadas en los meses 3, 6, 9 y 12 y volvieron a tratarse en base a los resultados de una tomografía de coherencia óptica (OCT) preespecificada o criterios de agudeza visual. El segundo cohorte se trató con una dosis única de ranibizumab (0,5 mg) y volvió a tratarse a criterio del médico, con evaluaciones programadas en los meses 6 y 12. En el primer grupo, la agudeza visual aumentó durante los primeros 3 meses pero disminuyó desde el mes 3 hasta el 12 entre los pacientes sin tratamiento previo y los tratados previamente (ver fig. 1.4). En el segundo grupo, 50% discontinuó el estudio antes del mes 12, dificultando la interpretación de los resultados13. Los resultados resaltaron la importancia de una terapia anti-VEGF regular, mensual en el primer año para lograr y mantener ganancias visuales óptimas.

figura 1.3. Resultados del año 1 del estudio EXCITE: Cambio medio en agudeza visual11.

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figura 1.4. Resultados del año 1 del estudio SAILOR: Cambio medio en agudeza visual12.

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eNSAYO CLÍNICO RegÍmeNeS De ADmINIStRACIÓN eStuDIADOS

CAmBIOS eN AguDezA VISuAL (LetRAS gANADAS

O PeRDIDAS)

PIER (n = 184)49-50

Regillo 2008; Abraham 2011

0,3 mg o 0,5 mg mensuales durante 3 meses, seguido

de administración trimestral (t3 meses.)

0,3 mg a año 1.: -1,649 0,5 mg a 1 año.: -0,2

0,3 mg a 2 años.: -2,250

0,5 mg a 2 años.: -2,3

SAILOR (n=2378)12

Boyer et al 2009

0,3 mg o 0,5 mg mensuales durante 3 meses, seguido de administración

PRN durante hasta 1 año

Sin tratamiento previo12: 0,3 mg a 3 meses.: +5,80,5 mg a 3 meses.: +7,0

0,3 mg a 1 año.: +0,50,5 mg a 1 año: 2,3

Previamente tratados12 0,3 mg a 3 meses.: +4,60,5 mg a 3 meses.: +5,8

0,3 mg a 1 año.: +1,70,5 mg a 1 año.: +2,3

SUSTAIN(N = 513)51

Holz et al 2011

0,3 mg mensuales durante 3 meses, seguido de administración PRN du-rante 9 meses; promedio 2,3 inyec-

ciones entre los meses 3-12

A 3 meses.: +5,851

A 1 año.: +3,6

EXCITE (n = 293)11

Schmidt-Ehrfurth et al 2011

0,3 mg mensuales durante 1 año 0,3 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración trimestral

durante 9 meses 0,5 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración trimestral

durante 9 meses

0,3 mg mensuales11 a 1 año.: +8,3

0,3 mg trimestrales a 1 año.: +4,9

0,5 mg trimestrales a 1 año.: +3,8

HARBOR (n = 1097)52

Suner/ARVO 2012

0,5 mg o 2,0 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración mensual o PRN durante 9 meses

0,5 mg mensuales a 1 año.: +10,152 2,0 mg mensuales

a 1 año.: +9,20,5 mg PRN a 1 año.: +8,22,0 mg PRN a 1 año.: +8,6

tabla 1.2. Cambios en agudeza visual en ensayos clínicos de ranibizumab en regímenes de dosis variables.

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El ensayo HARBOR (Estudio de Ranibizumab administrado mensualmente o a demanda en pacientes con Degeneración Macular Asociada a la Edad Neovascular Subfoveal) comparó la eficacia y seguridad de regímenes mensuales y PRN de 2,0 mg con 0,5 mg de ranibizumab IV52 . A los12 meses, la dosis de 2,0 mg de ranibizumab no fue superior a la dosis de 0,5 mg con relación al cambio medio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).

El estudio HORIZON (Estudio de Extensión para Evaluar la Seguridad y Tolerancia de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Secundaria a DMAE o Edema Macular secundario a OVCR) evaluó los resultados a largo plazo en 853 pacientes que habían participado en uno de los 3 ensayos controlados, randomizados, de ranibizumab IV mensual (MARINA, ANCHOR o FOCUS).[ RhubFab V2 tratamiento ocular combinado con Visudyne®]53

En el estudio HORIZON, estos pacientes recibieron 0,5 mg de ranibizumab a intervalos men-suales o mayores como fuera necesario. La mayoría, pero no todos estos pacientes había sido tratado con ranibizumab en ensayos anteriores. A los 2 años, los pacientes que no habían recibido terapia inicial anti-VEGF tuvieron resultados peores que aquellos que habían sido tratados con ranibizumab, lo que sugiere que una demora en la iniciación de tratamiento anti-VEGF se asocia a resultados visuales peores. Además, la administración menos frecuente en años subsiguientes se asoció con disminución visual.53

Varias ensayos han explorado regímenes del tipo “tratar y extender” de ranibizumab y bevacizumab, donde las inyecciones mensuales se administran hasta que el ojo no posee líquido retinal y los intervalos entre visitas y tratamientos se aumentan hasta 10 semanas siempre que no se encuentre presente líquido en la OCT. Si la retina tiene líquido, se acorta el intervalo entre tratamientos. Un análisis retrospectivo que compara regímenes “tratar y extender” con regímenes PRN mostró que las ganancias de visión eran mayores en el grupo “tratar y extender” teniendo en cuenta que este grupo recibió un número mayor de inyecciones y un número similar de visitas de seguimiento54.

El protocolo “tratamiento guiado por objetivos” implica tratar con terapia anti-VEGF mensual hasta que se alcance una agudeza visual máxima, esto es, el puntaje de agudeza visual del paciente se mantiene estable durante 3 meses consecutivos durante el tratamiento. A partir de este punto, los pacientes se monitorean mensualmente para controlar la agudeza visual y se vuelven a tratar si el monitoreo indica una pérdida en agudeza visual6.

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Comparación de ranibizumab con bevacizumab y de regímenes mensuales con regímenes PRN

En 2011 y 2012, se publicaron resultados de dos programas de ensayos importantes que compararon directamente ranibizumab con bevacizumab. Estos y otras investigaciones se iniciaron para determinar si los resultados de eficacia obtenidos con ranibizumab mensual podían alcan-zarse con el bevacizumab (menos costoso) con intervalos entre inyecciones superiores a un mes.

* CATT: Resultados a 1 año

El programa CATT, asignó de forma aleatoria a 1208 pacientes con DMAE húmeda a bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg administrado mensualmente o PRN10. El objetivo primario fue el cambio medio en la agudeza visual desde la basal hasta 1 año. Los objetivos de eficacia secundaria incluyeron la proporción de pacientes con un cambio ≥15 letras en agudeza visual, cambios en líquido retiniano (espesor foveal) y cambio en el tamaño de la lesión. El límite de no inferioridad para la diferencia entre grupos en relación al cambio medio de agudeza visual al primer año de estudio fue de 5 letras10.

La agudeza visual mejoró en todos los 4 grupos. En el año 1, se encontró que bevacizumab no era inferior a ranibizumab ya sea que la medicación se administrara mensualmente o PRN. Las ganancias visuales medias fueron 8,0 y 8,5 letras en los grupos bevacizumab mensual y ranibizumab mensual, respectivamente, y 5,9 y 6,8 letras en los grupos PRN bevacizumab y ranibizumab, respectivamente.10

La Figura 1.5 muestra las diferencias entre pares de grupos de estudio con respecto al cambio medio desde la basal en el puntaje de agudeza visual. Las líneas verticales dentro de cada barra indican los valores de las medias y las barras grises indican los intervalos de confianza del 99,2%. Las líneas punteadas denotan los límites de no inferioridad de -5 y +5 letras. Los intervalos de confianza que están entre las líneas punteadas indican equivalencia de los 2 grupos de estudio10.Se encontró que ranibizumab administrado mensualmente fue equivalente a ranibizumab administrado a demanda. Se encontró que ranibizumab administrado a demanda fue equivalente a bevacizumab administrado mensualmente. La comparación entre los regímenes mensuales y PRN de bevacizumab no fue concluyente, al igual que la comparación entre bevacizumab PRN y ranibizumab mensual, por lo tanto, no pudo establecerse la no inferioridad. El aumento medio mayor en agudeza visual se obtuvo con ranibizumab mensual (8,5 letras) y el menor con bevacizumab a demanda (5,9 letras)10.

Con respecto a las mediciones anatómicas, todos los regímenes redujeron el espesor de la retina,

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pero la disminución media en el espesor de la retina fue significativamente mayor en el grupo ranibizumab mensual comparado con el grupo bevacizumab PRN (P=0,03). Después de la primera inyección, 27,5% de los pacientes que recibieron ranibizumab tuvieron ausencia de líquido reti-nal, comparado con 17,3% de aquellos que recibieron bevacizumab (P<0,001). Las inyecciones mensuales no produjeron cambios en la media del área de lesión, mientras que las inyecciones PRN produjeron un aumento pequeño del área de lesión10.

La incidencia de muerte, infarto de miocardio y ACV fue similar en los grupos ranibizumab y bevacizumab. Las proporciones de pacientes con EA serios sistémicos (en su mayoría internaciones) fue significativamente mayor en los grupos bevacizumab comparado con los grupos ranibizumab.(24,1% vs 19,0% : P=0,04)10

* CATT: Resultados de 2 años

En el segundo año, el ensayo se diseñó para determinar los efectos a largo plazo de los regíme-nes de administración originales y para describir el impacto del cambio del tratamiento mensual al tratamiento PRN. Después de 1 año de tratamiento, los pacientes asignados originalmente a tratamiento mensual con cualquiera de las medicaciones fueron randomizados nuevamente a tratamiento mensual o PRN sin cambiar la medicación asignada42.

Los resultados de 2 años mostraron que el tratamiento PRN, ya fuera instituido después de la primera dosis o después de 1 año de tratamiento mensual, produjo menos ganancia en agudeza visual (ver fig. 1.6) 42. La ganancia media en agudeza visual fue estadísticamente significativamente mayor para el tratamiento mensual que para el tratamiento PRN con cualquierade las medicaciones, aunque la diferencia fue pequeña. La proporción de pacientes con retina libre de líquido a los 2 años fue significativamente mayor con ranibizumab mensual que con beva-cizumab a demanda42.

figura 1.5. Resultados del año 1 de CATT: Comparaciones entre ranibizumab y bevacizumab por medicación y por régimen10

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Aunque las tasas de mortalidad y las tasas de eventos aterotrombóticos fueron similares para ambas medicaciones, la incidencia de eventos adversos serios (EAS) sistémicos fue significativa-mente mayor con bevacizumab (39,9% vs. 31,7%)42.

Los resultados del CATT confirmaron que los regímenes mensuales produjeron mejores resulta-dos que el tratamiento PRN, teniendo en cuenta los cambios en agudeza visual y las mediciones anatómicas.

* IVAN

El estudio IVAN es un ensayo factorial de no inferioridad, multicéntrico, randomizado, que se encuentra todavía en curso, diseñado, también, para comparar ranibizumab con bevacizumab así como regímenes de administración mensuales con PRN. En el ensayo IVAN, los pacientes fueron primero randomizados a bevacizumab o ranibizumab (3 inyecciones mensuales) y luego a tratamiento continuo (mensual) o tratamiento discontinuo (esto es, nuevo tratamiento con 3 dosis mensuales si se cumplieron los criterios clínicos y de OCT previamente especificados para enfermedad activa) con el mismo agente43. Es importante notar que el tratamiento discontinuo, tal como se define en el ensayo IVAN, no fue el mismo que el tratamiento PRN descripto en el protocolo del CATT. (ver fig. 1.7)

El criterio de valoración de eficacia primaria fue la mejor agudeza visual corregida (MAVC) a dis-tancia a los 2 años y el objetivo de seguridad primario fue la incidencia de eventos tromboembóli-cos arteriales (ETA) o falla cardíaca a los 2 años. El límite de no inferioridad fue de 3,5 letras.

figura 1.6. Resultados del año 2 de CATT: cambio medio en agudeza visual 42

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En base al análisis del primer año de este ensayo a 2 años, los autores concluyeron que el tratamiento discontinuo (dosis de carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la presencia de enfermedad activa) fue equivalente al tratamiento mensual. 43

figura 1.7. Comparaciones del estudio IVAN de ranibizumab y bevacizumab por medicación y por régimen43

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OCT EN DMAE HÚMEDA *

(*)

( )

Cortesía del Dr. Martínez Cartier

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fondo de ojo normal

fondo de ojo con patología

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RESUMEN

lAs gAnAnciAs dE vision son MAYorEs En El grupo “trAtAr Y EXtEndEr” YA QuE EstE grupo rEciBio MAYor nuMEro dE inYEc-cionEs Y visitAs dE sEguiMiEnto.

El “trAtAMiEnto guiAdo por oBjEtivos” iMplicA tErApiA Anti-vEgf MEnsuAl hAstA QuE sE AlcAncE unA AgudEZA visuAl MAXiMA: lA AgudEZA visuAl dEl pAciEntE sE MAntiEnE EstABlE durAntE 3 MEsEs consEcutivos durAntE El trAtAMiEnto. dEspuEs sE MonitorEAn 1 vEZ por MEs Y sE vuElvEn A trAtAr si hAY pErdidA dE AgudEZA visuAl.

lA disMinucion dEl EspEsor cEntrAl dE lA rEtinA fuE significAtivA-MEntE MAYor En El grupo rAniBiZuMAB MEnsuAl coMpArAdo con El grupo BEvAciZuMAB prn (p=0,03).

cAtt 1 AÑo: lA AgudEZA visuAl MEjoro En los 4 grupos. BEvAciZuMAB fuE infErior A rAniBiZuMAB AdMinistrAdo MEnsuAlMEntE (8-8.5 lEtrAs) Y En los grupos prn BEvAciZuMAB gAnAron 5,9 Y rAniBiZuMAB 6,8 lEtrAs

los EfEctos AdvErsos sErios sistEMicos fuE significAtivA-MEntE MAYor En los grupos BEvAciZuMAB coMpArAdo con los grupos rAniBiZuMAB.

cAtt 1 AÑo: BEvAciZuMAB AdMinistrAdo MEnsuAlMEntE fuE EQuivAlEntE A rAniBiZuMAB AdMinistrAdos MEnsuAlMEntE.

El AuMEnto MEdio MAYor En AgudEZA visuAl sE oBtuvo con rAniBiZuMAB MEnsuAl (8,5 lEtrAs) Y El MEnor con BEvAciZuMAB prn (5,9 lEtrAs).

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cAtt 2 AÑos: lA gAnAnciA MEdiA En AgudEZA visuAl fuE signifi-cAtivAMEntE MAYor En tErMinos EstAdisticos pArA El trAtAMi-Ento MEnsuAl QuE pArA El trAtAMiEnto prn con cuAlQuiErA dE lAs drogAs, AunQuE lA difErEnciA fuE pEQuEÑA.A los 2 AÑos, los pAciEntEs trAtAdos prn con cuAlQuiEr rEgi-MEn tuviEron: * MEnor gAnAnciA dE lA AgudEZA visuAl.* MEnor disMinucion dEl EspEsor rEtinAl.* MAYor riEsgo dE filtrAcion.* MEnor rEducción dEl ArEA dE lA lEsion.

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tabla 1.3. Enseñanzas clave de ensayos clínicos controlados de ranibizumab y bevaci-zumab.

eStuDIO CONCLuSIONeS

ANCHOR46 Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual de ranibizumab.

MARINA45 Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual de ranibizumab.

PIER49-50 Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial men-sual de ranibizumab parecen disminuir con la administración trimestral fija.

EXCITE11 Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial men-sual parecen disminuir con administración trimestral.

SAILOR12

Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir con la administración menos frecuente.

Es importante la dosis de carga inicial mensual de ranibizumab.Se requiere monitoreo regular para mantener las ganancias visuales

logradas con las dosis mensuales iniciales.

SUSTAIN51 Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir con la administración menos frecuente.

HARBOR52 La administración PRN no es equivalente a la administración mensual; los beneficios de ranibizumab no parecen estar relacionados con la dosis.

HORIZON53 El tratamiento temprano con terapia anti-VEGF está asociado con mejores resultados visuales que el tratamiento tardío.

CATT10-42

La administración PRN no es clínicamente equivalente a la administración mensual, a menos que se efectúe un monitoreo mensual estricto.

Las ganancias visuales logradas después de 1 año de ranibizumab o bevacizumab no se mantienen con una administración menos frecuente.

Bevacizumab puede estar asociado a una tasa mayor de eventos adversos sistémicos comparado con ranibizumab.

IVAN43

El tratamiento discontinuo con ranibizumab o bevacizumab (dosis de carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la presencia de enfermedad activa) parece ser equivalente al tratamiento mensual con

cualquiera de los agentes.

* Otros estudios

Se están efectuando o se han completado varios otros estudios comparando ranibizumab con be-vacizumab (ver Tabla 1.4). Estos estudios ayudarán a informar el debate con relación a la eficacia comparada de ranibizumab con bevacizumab.

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* RESUMEN

tabla 1.4. Estudios en curso que comparan ranibizumab y bevacizumab.

eStuDIO LugAR eStADOReCLutA -mIeNtO

eStImADO

RegÍmeNeS eN COmPARACIÓN

Estudio Lucentis comparado con

Avastin (LUCAS)55Noruega Reclutando 420

Bevacizumab 1,25 mg o ranibi-zumab 0,5 mg mensual según

sea necesario hasta ausencia de líquido con intervalos entre dosis variando de 4 a 12 semanas a lo largo del tiempo (régimen tratar y

extender)

Grupo de Evalua-ción Francés Avas-tin Versus Lucentis

(GEFAL)56

Francia Reclutando 500

3 inyecciones mensuales de be-vacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg con inyecciones adiciona-les como sea necesario durante 1 año (hasta un total de 12 durante

el estudio)

Estudio Manta: Avastin Versus

Lucentis en Degeneración

Macular Relacio-nada con la Edad

(MANTA)57

Austria -- 320

3 inyecciones mensuales de bevacizumab o ranibizumab, se-

guidas de inyecciones mensuales durante tanto tiempo como se

requiera

Prevención de Pérdida de la Vi-

sión en Pacientes con Degeneración Macular Relacio-nada con la Edad (DMAE) Mediante Inyección Intravi-trea de Bevacizu-mab y Ranibizu-mab (VIBERA)58

Alemania -- 366

3 inyecciones mensuales de be-vacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg e inyecciones adicionales

como sea necesario durante 2 años

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iii. eYLiA

EstructurA dE lA protEínA dE fusión

fArMAcocinéticA (dMAE)

MEcAnisMo dE Acción (con diAgrAMA)

inMunogEnicidAd

Estudios clínicos

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figura 4.1. Estructura de EYLIA® (VEGF Trap-Eye).

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EYLIA® (aflibercept solución inyectable) es una proteína de fusión recombinante formada por porciones de los dominios extracelulares de VEGFR-1 y VEGFR-2 humanos, fusionados con la Fc de la Ig G1 humana formulada como solución isosmótica para administración IV (ver fig.

4.1). Aflibercept es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de la parte proteica de 97 kilodaltons (kDa) y un adicional del 15% de la masa molecular total correspondiente a la parte de glicosilación, lo que resulta en un peso molecular total de 115 kDa. Aflibercept se produce en células recombinantes ováricas de hámster chino (CHO) 63.

A diferencia de otros tratamientos anti-VEGF usados en DMAE húmeda, el aflibercept totalmente hu-mano se une a múltiples miembros de la familia VEGF. EYLIA® tiene una afinidad muy alta para todas las isoformas de VEGF-A como así también con el PIGF13. EYLIA® forma un complejo estable e inerte 1:1 con el VEGF. EYLIA® también se une al PIGF con una alta afinidad y es capaz de formar complejos PIGF-EYLIA® circulantes estables in vivo. Estos complejos son estables en la circulación y no son libera-dos rápidamente. En contraste, los anticuerpos VEGF (tal como bevacizumab) forman comúnmente com-plejos multiméricos inmunes que son rápidamente liberados de la circulación y se depositan en los tejidos.

III. EYLIA

Estructura de la proteína de fusión

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Estos complejos inmunes pueden producir efectos indeseables fuera del mecanismo. Por ejemplo, complejos VEGF-anticuerpo pueden depositarse en tejidos tales como el riñón, contribuyendo poten-cialmente a daño renal.

Estos complejos tienen una mayor predisposicion a depositarse en el riñón que los complejos EYLIA® – VEGF. Los complejos inmunes pueden también inducir agregación plaquetaria14.

El VEGF se presenta en general en forma dimérica, con los sitios de unión del receptor ubicados en cada polo del dímero 35. La estructura molecular de EYLIA® se diseñó para una unión oclusiva en ambos extremos de los múltiples subtipos de VEGF (“2 manos aferrando una pelota”). El re-sultado es una afinidad exponencialmente mayor para VEGF-A comparado con otras moléculas terapéuticas anti-VEGF, lo cual, impide confiablemente que el ligando interactúe con los receptores de su superficie celular. Además, EYLIA® tiene la propiedad única de poder unirse al VEGF-B como así también al PIGF.

Se presume que EYLIA® tiene una vida media mayor IV comparado con ranibizumab64. Esta propiedad, sumada a su mayor afinidad de unión al VEGF comparado con ranibizumab, permite potencialmente una terapia efectiva con intervalos de administración mayores e inyecciones menos frecuentes. Debe notarse, sin embargo, que los estudios clínicos no han mostrado un efecto clínico relacionado con una unión más fuerte.

EYLIA® tiene una afinidad muy alta para todas las isoformas de VEGF-A como así también con el PIGF. EYLIA® forma un complejo estable e inerte 1:1 con el VEGF. También se une al PIGF con alta afinidad y forma complejos PIGF-EYLIA® circulantes estables, que no son liberados rápidamente6-13-14.Los anticuerpos VEGF (bevacizumab) forman complejos multiméricos que se liberan rápidamente a la circulación, se depositan en tejidos, produciendo efectos indeseables: potencialmente daño renal , agregación plaquetaria. EYLIA® tiene una vida media mayor IV comparado con Ranibizumab. Esta propiedad, sumada a su mayor afinidad de unión al VEGF comparado con ranibizumab, permite potencialmente una terapia efectiva con intervalos de administración mayores e inyecciones menos frecuentes.

RESUMEN

EYliA® protEinA rEcoMBinAntE con unA vidA MEdiA MAYor iv coM-pArAdo Al rAniBiZuMAB, pErMitiEndo unA tErApiA EfEctivA con in-tErvAlos dE AdMinistrAcion MAYorEs E inYEccionEs MEnos frE-cuEntEs.

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Mecanismo de acción

E l VEGF-A y el PIGF son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales.La excesiva activación de estos receptores vía VEGF-A y PIGF puede producir neovascularización patológica y permeabilidad excesiva e infiltración e inflamación vascular62.Aflibercept actúa como receptor señuelo que une el VEGF-A y el PIGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, por lo tanto inhibe la unión y activación de estos receptores VEGF aún cuando estén presentes en bajas concentraciones. (ver fig. 4.2)

RESUMEN

lA EXcEsivA ActivAcion dE los rEcEptorEs vEgf A Y pigf puEdEn producir nEovAsculAriZAcion pAtologicA Y pErMEABilidAd EXcEsivA, filtrAcion E inflAMAcion vAsculAr. AfliBErcEpt ActuA coMo rEcEptor sEÑuElo QuE unE Al vEgf A Y El pigf con MAYor AfinidAd QuE sus rEcEptorEs nAturAlEs.

4.2. Modelo de la actividad biológica IV prolongada64.

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* Actividad biológica de EYLIA® en comparación con ranibizumab y bevacizumab

EYliA® sE unE con MAYor AfinidAd Y MAs rApido QuE rAniBiZuMAB Y BEvAciZuMAB.

EYliA® Es El BloQuEAntE MAs potEntE dE vEgf.

solAMEntE EYliA® BloQuEA lA ActivAcion dEl rEcEptor vEgf ME-diAdo por pigf Y lA MigrAcion dE cElulAs EndotEliAlEs.

RESUMEN

EYliA 1,15Mg Es EQuivAlEntE A o,5 Mg dE rAniBiZuMAB.

EYliA 2 Mg tiEnE unA ActividAd BiologicA A los 83 diAs EQuivA-lEntE A rAniBiZuMAB A los 30 diAs.

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* Absorción / distribución

AFLIBERCEPT no se acumula en plasma administrado intravítreo cada 4 semanas por lo que los efectos farmacodinámicos sistémicos son improbables.

* Eliminación

Como EYLIA® es un producto terapéutico basado en proteínas, no se han efectuado estudios de metabolismo.El aflibercept libre se une al VEGF para formar un complejo inerte estable. Como con otras gran-des proteínas, se espera que tanto aflibercept libre como unido se eliminen por catabolismo pro-teolítico.

* Pacientes con deterioro renal

No se efectuaron estudios especiales con EYLIA® en pacientes con deterioro renal. Los análisis de farmacocinética de pacientes con DMAE húmeda en el estudio VIEW 2, de los cuales 40% padecían deterioro renal (24% leve, 15% moderado y 1% severo) no revelaron diferencias con respecto a las concentraciones en plasma de la medicación activa después de la administración IV cada 4 u 8 semanas.

RESUMEN

El Estudio viEW 2, dE los cuAlEs 40% pAdEciAn dEtErioro rE-nAl no rEvElo difErEnciAs con rEspEcto A lAs concEntrA-cionEs En plAsMA dE lA MEdicAción ActivA dEspuEs dE lA Ad-MinistrAcion cAdA 4 / 8 sEMAnAs.

Farmacocinética

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Estudios clínicos en DMAE húmeda El programa de ensayos clínicos para EYLIA® en la población con DMAE húmeda consiste en un estudio fase 2 (CLEAR-IT 2) y dos estudios fase 3, randomizados, con control activo (VIEW 1 y VIEW 2) que compararon EYLIA® con ranibizumab. Un total de 159 pacientes con DMAE húmeda fueron asignados aleatoriamente a 1 de 5 grupos de tratamiento EYLIA® durante los primeros 12 meses, la fase de dosis fija del estudio:

* 0,5 mg cada 4 semanas* 2 mg cada 4 semanas* 0,5 mg cada 12 semanas* 2 mg cada 12 semanas* 4 mg cada 12 semanas

Desde la semana 16 a 52, los pacientes se evaluaron mensualmente y se trataron nuevamente a demanda con su dosis asignada (0,5, 2 o 4 mg)63-65.Un total de 117 pacientes reclutados originalmente en el CLEAR-IT 2 fueron seguidos en un es-tudio de extensión a rótulo abierto y recibieron 2,0 mg de EYLIA® a demanda durante 12 meses adicionales. Los pacientes fueron monitoreados cada 8 semanas66.

RESUMEN

El progrAMA dE EnsAYos clinicos pArA EYliA En lA poBlAcion con dMAE huMEdA consistE En un Estudio fAsE ii Y dos Estudios fAsE iii.

Inmunogenicidad17

C omo con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunorreactividad a aflibercept intra-

vítreo en los estudios VIEW. Para determinar esta posibilidad, se analizaron muestras de suero con ensayos de anticuerpos anti-fármaco para evaluar el número de pacientes que desarrollaban anticuerpos a afliber-cept, como así también el número que desarrollaban anticuerpos neutralizantes a aflibercept. En el VIEW 1 y VIEW 2, la incidencia previa al tratamiento de inmunorreactividad a aflibercept intravítreo fue del 1% al 3% a través de los grupos de tratamiento. Después de la administración de aflibercept intravítreo durante 52 semanas, se detectaron anticuerpos a aflibercept intravítreo en el mismo rango de 1% a 3% en todos los grupos de tratamiento, incluido el grupo ranibizumab. Más aún, en estos estudios, solamente 1 muestra de 1 paciente demostró alguna actividad neutralizante. No existieron diferencias en eficacia o seguridad entre pacientes con o sin resultados de reactividad anti-fármaco.

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Resultados CLEAR –IT 2

En el año 1, después de lograr una mejora significativa en MAVC durante la fase de dosis fija de 12 semanas para todos los grupos combinados, la administración PRN durante 40 semanas man-tuvo las mejoras en MAVC hasta las 52 semanas (ganancia de 5,3 letras; P<0,0001). En todos los grupos de tratamiento combinados, la disminución significativa desde basal en el espesor reti-niano central/lesión (CR/LT) observada en la semana 12 (-119 µm) se mantuvo hasta la semana 52 (-130 µm; P<0,0001). La mayor mejora en MAVC ocurrió en las 4 dosis de carga mensuales de 2 mg seguidas de administración PRN, con un aumento medio de 8,3 letras en la semana 12 y 9,0 letras en la semana 52 (P<0,0001 vs basal [Figura 5.1]). Aquellos que recibieron 4 dosis de carga mensuales de 0,5 mg seguidas de administración PRN lograron mejoras medias de 5,4 letras desde basal hasta la semana 52 (P=0,085). Los pacientes que recibieron tratamiento una vez cada 12 semanas también lograron ganancias en MAVC, pero en general, no tan fuertes como aquellas logradas en los grupos de tratamiento mensual65.

A las 12 semanas, se observó la ganancia mayor en el grupo que recibió 2 mg cada 4 semanas; esta ganancia en MAVC se mantuvo hasta la semana 52 (9,0 letras; *P≤0,0001; +P=0,085; ‡P=0,0412; §P=0,0154 y P=0,344 para los grupos individuales comparado con basal). Se usó el método de la última observación llevada hacia delante para imputar los datos perdidosDurante los 21 meses de la etapa de administración PRN del ensayo fase 2 y del estudio de exten-sión, los pacientes recibieron un promedio de sólo 4,6 inyecciones adicionales de EYLIA®, mientras que el 9% no requirió inyecciones adicionales.

figura 5.1. Cambio medio en MAVC en grupos de tratamiento individual65.

PRN - Dosis de carga

Semanas

Dosis fija

mej

or a

gude

za v

isu

al c

orre

gida

med

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desd

e ba

sal m

Av

c

Todos los grupos

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RESUMEN

En El AÑo 1 lA AdMinistrAcion prn durAntE 40 sEMAnAs MAntuvo lAs MEjorAs En MAvc hAstA lAs 52 sEMAnAs, gAnAndo 5,3 lEtrAs.

lA disMinucion En El EspEsor rEtiniAno cEntrAl/lEsion oBsErvAdA En lA sEMAnA 12 sE MAntuvo hAstA lA sEMAnA 52.

lA MAYor MEjoriA En MAvc ApArEcio con lAs 3 dosis dE cArgA MEnsuAl dE 2 Mg sEguidA dE AdMinistrAcion dE prn, con un AuMEnto dE 8,3 lEtrAs En lA sEMAnA 12.

lA MEjorA dE lA vision A dosis fijA sE MAntuvo durAntE El pEriodo dE AdMinistrAción A dEMAndA (prn) hAstA lA sEMAnA 52.

En lA sEMAnA 12 sE oBsErvo lA gAnAnciA MAYor En El grupo QuE rEciBio 2Mg cAdA 4 sEMAnAs, lA cuAl sE MAntuvo hAstA lA sEMAnA 52.

rEciBiEron un proMEdio dE solo 4,6 inYEccionEs AdicionAlEs dE EYliA®, MiEntrAs QuE El 9% no rEQuirió inYEccionEs AdicionAlEs. EYliA® fuE BiEn tolErAdo.

PARA RECORDAR

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* Objetivos

Los ensayos fase 3 VIEW 1 y VIEW 2 se diseñaron para evaluar la eficacia y seguridad de EYLIA® (administrado mensualmente y cada 2 meses) en comparación con ranibizumab mensual15.

* Diseño del estudio

VIEW 1 y VIEW 2 fueron 2 estudios randomizados, multicéntricos, doble ciego, con control activo efectuados en pacientes con DMAE húmeda. En cada estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en razón 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes de administración15:

* EYLIA® administrado a 2 mg cada 8 semanas a continuación de 3 dosis mensuales iniciales (EYLIA® 2q8)* EYLIA® administrado a 2 mg cada 4 semanas (EYLIA® 2q4)* EYLIA® administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (EYLIA® 0,5q4)* Ranibizumab administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5q4)

Después de 52 semanas (en la fase exploratoria de los estudios), los pacientes continuaron reci-biendo la potencia de dosis a la cual habían sido inicialmente randomizados, pero en un esquema de administración modificado guiado por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos con un intervalo máximo de administración definido por protocolo de 12 semanas (ver Figura 5.2)17.Los pacientes se trataron nuevamente tan a menudo como cada 4 semanas y con una frecuencia no menor de cada 3 meses (esto es, si habían pasado 12 semanas desde el último nuevo tratamiento, el paciente recibiría un tratamiento sin considerar si se satisfacían los criterios del nuevo tratamiento)62.

Los criterios para el nuevo tratamiento incluían59:

* Aumento del ERC ≥100 µm comparado con el valor previo más bajo medido por OCT o * Una pérdida ≥5 letras en la cartilla ETDRS respecto al mejor puntaje previo en conjunto con líquido recurrente indicado por un OCT, o * Líquido nuevo o persistente indicado por OCT, o * Nuevo inicio de neovascularización clásica, o * Filtración nueva o persistente en una angiografía con fluoresceína, o * Nueva hemorragia macular, o * Intervalo de 12 semanas desde la inyección previa.

ESTUDIOS VIEW 1 Y VIEW 2

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figura 5.2. Diseño de los estudios VIEW 1 y VIEW 2.15

RESUMEN

los EnsAYos fAsE iii viEW 1 Y viEW 2 sE disEÑAron pArA EvAluAr lA EficAciA Y sEguridAd dE EYliA coMpArAdo con rAniBiZuMAB MEnsuAl.

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Estos Estudios fuEron EfEctuAdos En pAciEntEs con dMAE huMEdA. gEnErAndo un rEgiMEn dE AdMinistrAcion dE EYliA 2Mg cAdA 8 sEMAnAs A continuAcion dE 3 dosis iniciAlEs.

dEspuEs dE 52 sEMAnAs los pAciEntEs continuAron rEciBiEndo lA potEnciA dE dosis A lA cuAl hABiAn sido iniciAlMEntE rAn-doMiZAdos con un intErvAlo MAXiMo dE AdMinistrAcion dE 12 sEMAnAs.

los pAciEntEs sE controlAron cAdA 4 sEMAnAs Y sE trAtAron con unA frEcuEnciA no MEnor cAdA 3 MEsEs, tEniEndo En cuEntA los siguiEntEs critErios: AuMEnto dEl Erc, pErdidA dEl MEjor puntAjE prEvio dE lAs lEtrAs, liQuido nuEvo o pErsis-tEntE indicAdo por oct, inicio dE nEovAsculAriZAcion, filtrA-cion nuEvA o pErsistEntE,nuEvA hEMorrAgiA MAculAr.

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Fundamentos para la administración en el programa VIEW

El estudio CLEAR-IT 2 mostró que la mejora en MAVC vista a las 12 semanas desde basal después de las 4 dosis de carga mensuales iniciales de 0,5 mg y 2 mg de EYLIA® se mantuvo en la semana 52 con la administración PRN únicamente en el grupo 2 mg, pero no en el grupo 0,5 mg. Los pa-cientes que recibieron 4 dosis de carga mensuales de 2 mg seguidas de administración PRN lo-graron un aumento medio de 8,3 letras en la semana 12 y 9,0 letras en la semana 52 (P<0,0001 vs basal) comparado con 5,4 letras desde basal hasta la semana 52 (P=0,085) en los pacientes que recibieron 4 dosis de carga mensuales de 0,5 mg seguido de administración PRN65.

El estudio CLEAR-IT también mostró que las mejoras en MAVC en pacientes tratados una vez cada 12 semanas con EYLIA®, sin las dosis de carga mensuales, en general no fueron tan fuer-tes como aquellas logradas en los grupos 0,5q4 y 2q4 con dosis de carga mensuales. Más aún, la dosis 4q12 no proporcionó beneficio adicional de eficacia comparado con 2q12. Por lo tanto, en el programa VIEW, se probó EYLIA® 2q8 después de 3 dosis de carga mensuales iniciales a fin de proveer una respuesta fuerte a lo largo de las 52 semanas65.

RESUMEN

lA MEjorA En MAvc vistA A lAs 12 sEMAnAs dEspuEs dE lAs 4 dosis dE cArgA MEnsuAlEs iniciAlEs dE 0,5Mg Y 2 Mg dE EYliA, sE MAntuvo En lA sEMAnA 52 con lA AdMinistrAción prn solo En El grupo dE 2Mg,pEro no En El grupo dE 0,5 Mg.

los pAciEntEs con 4 dosis dE cArgA MEnsuAlEs dE 2 Mg sEguidA dE AdMinistrAcion prn logrAron AuMEnto MEdio dE 8,3 lEtrAs En lA sEMAnA 12 Y 9,0 lEtrAs En lA sEMAnA 52.

* Población de pacientes

En el programa VIEW se randomizaron 2457 pacientes en total (1217 en VIEW 1 y 1240 en VIEW 2) que cumplieron los criterios de inclusión. Estos incluyeron pacientes ≥50 años con (1) lesiones NVC subfoveales activas (cualquier subtipo) secundarias a DMAE; también se permitieron pacien-tes con lesiones yuxtafoveales con filtración que afectaba la fóvea; (2) NVC que abarcaba por lo menos el 50% del tamaño total de la lesión y (3) MAVC entre 73 y 25 letras de la cartilla ETDRS (20/40 a 20/320 en la equivalencia Snellen). Se excluyeron los pacientes con tratamiento previo de DMAE (inclusive tratamiento con un agente en investigación o terapia anti-VEGF) en el ojo del estudio. El estudio VIEW 1 fue efectuado en los EE.UU. y Canadá por Regeneron Pharmaceuti-cals, Inc. El estudio VIEW 2 lo llevó a cabo en Europa, Asia Pacífico, Japón y América Latina Bayer HealthCare63.La edad de los pacientes varió entre los 49 y los 99 años, con una media de 76 años62.

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* Criterios de valoración del estudio

Los estudios VIEW 1 y VIEW 2 se diseñaron para determinar si EYLIA® en cualquiera de los 3 regímenes de dosis era no inferior a ranibizumab 0,5 mg dado una vez cada 4 semanas con res-pecto al mantenimiento de la visión a las 52 semanas (definido como perder menos de 15 letras comparado con basal). En ambos estudios, el criterio de valoración primario de eficacia fue la pro-porción de pacientes en el conjunto por protocolo que mantuvo la visión, definido como la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 comparado con basal15.Si todos los 3 grupos EYLIA® mostraban ser no inferiores a ranibizumab en el criterio de valoración primario, se efectuarían comparaciones adicionales con ranibizumab con respecto a los criterios de valoración secundarios, usando una secuencia jerárquica de pruebas en la cual cada criterio de jerarquía secundario se probaría respecto a la superioridad de EYLIA® sobre ranibizumab15-63. Variables de eficacia secundarias especificadas previamente compararon cada dosis de EYLIA® (2q4, 0,5q4 y 2q8) con ranibizumab 0,5q4 en basal y en la semana 52 en busca de15:

* Cambio medio en MAVC* Proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras de visión* Calidad de vida evaluada por cambio en puntaje total NEI VFQ-25* Cambio medio en el área NVC

RESUMEN

los Estudios viEW 1 Y viEW 2 sE disEÑAron pArA dEtErMinAr si EYliA, En cuAlQuiErA dE los 3 rEgiMEnEs, ErA no infErior A rA-niBiZuMAB 0,5 Mg dAdo unA vEZ cAdA 4 sEMAnAs con rEspEcto Al MAntEniMiEnto dE lA vision A lAs 52 sEMAnAs.

*Criterio de valoración adicional analizado

Se efectuaron análisis de subgrupos para criterios de valoración secundarios como parte de los análisis integrados de los datos conjuntos de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 por edad, sexo, raza, etnia, función renal, antecedentes de deterioro hepático, agudeza visual basal y tamaño y tipo de lesión basal. Los análisis de subgrupos fueron dependientes de la disponibilidad de un tamaño de muestra adecuado para la comparación significativa de los criterios de valoración primario y secundario. Los resultados de los análisis de subgrupos no están informados en esta monografía.

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* Análisis estadístico

El criterio de valoración primario se evaluó mediante una secuencia jerárquica especificada pre-viamente de comparaciones en orden 2q4, 0,5q4 y luego 2q8. El IC del 95,1% (VIEW 1) y el IC del 95% (VIEW 2) se estimaron para la diferencia entre ranibizumab y cada grupo EYLIA® en la proporción de pacientes que mantuvieron la visión. Si el estudio satisfacía los criterios de no infe-rioridad para el mantenimiento de la visión en la semana 52, se usarían los criterios de valoración secundarios para determinar si EYLIA® era superior a ranibizumab15-63.

Se eligió un margen de no inferioridad del 10% para preservar aproximadamente dos tercios del efecto ranibizumab para la prevención de pérdida moderada de la visión (pérdida <15 letras) demostrada en estudios ranibizumab fundamentales, usando el enfoque de 2 IC. En cada paso de la secuencia de comparaciones, EYLIA® se consideró no inferior a ranibizumab si el IC de la diferencia estaba totalmente por debajo del 10%15.

Mientras que se usó el IC del 10% para evaluar no inferioridad, se usó un IC del 5% para evaluar la equivalencia clínica entre EYLIA® y ranibizumab. El plan de análisis especificado previamente incluyó un análisis integrado planeado prospectivamente que combinaba los 2 estudios VIEW; en este análisis integrado, se aplicó un margen de no inferioridad del 7%15.

Resultados

* Criterio de valoración primario: Proporción de pacientes que mantuvo la visión

En el estudio VIEW1, en la semana 52, 95,1% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q8, 95,1% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q4 y 95,9% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 0,5q4 mantuvieron la visión, comparado al 94,4% de los pacientes en el grupo ranibizumab 0,5q415.En el estudio VIEW2, en la semana 52, 95,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q8, 95,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q4 y 96,3% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 0,5q4 mantuvieron la visión, comparado al 94,4% de los pacientes en el grupo ranibizumab 0,5q415.En ambos estudios, todos los grupos de tratamiento EYLIA® mostraron ser no inferiores y clínicamente equivalentes al grupo ranibizumab 0,5q4 (Figura 5.3)15.

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RESUMEN

En los Estudios viEW 1 Y viEW 2, todos los grupos dE trAtAMiEnto EYliA® MostrAron sEr no infEriorEs Y clinicAMEntE EQuivAlEntEs Al grupo rAniBiZuMAB 0,5Q4.

figura 5.3. Proporción de pacientes que mantuvieron la visión (datos combinados de ambos estudios)67

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El análisis integrado del criterio de valoración primario para mantenimiento de la visión en la semana 52 de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 muestra que todos los grupos EYLIA® , inclusive el EYLIA® 2q8, alcanzaron no inferioridad estadística comparados con ranibizumab mensual, con los intervalos de confianza de la diferencia entre ranibizumab y cada grupo EYLIA® dentro del margen especificado previamente del 10% y los estimados puntuales de las diferencias en las medias favoreciendo a los grupos EYLIA® en todos los casos (ver Figura 5.4). Todos los grupos EYLIA® también satisfacieron el margen especificado previamente de no inferioridad del 7% en los análisis integrados predeterminados, como así también el margen del 5% especificado previamente para equivalencia clínica comparada con ranibizumab en los estudios VIEW indivi-duales15.

Nota: el eje x está invertido de forma tal que los valores negativos aparecen a la derecha.El IC del 10% dentro del margen izquierdo indica que todos los grupos EYLIA® fueron no inferiores a ranibizumab. El IC del 5% dentro del margen izquierdo indica equivalencia clínica con ranibizumab.

figura 5.4. Criterio de valoración primario: Diferencia en proporciones de pacientes que mantuvieron la visión (pérdida <15 letras ETDRS) en la Semana 52 en los 2 estu-dios (por conjunto de protocolo)15-63.

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Criterios de valoración secundarios

* Cambio en MAVC

Los datos integrados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 sobre cambio medio en MAVC muestran que todos los grupos tratados con EYLIA® y ranibizumab tuvieron cambios similares en la MAVC media15-63-67. En base a la secuencia jerárquica de pruebas, solamente el grupo EYLIA® 2q4 fue estadísticamente superior a ranibizumab y sólo en el VIEW 1, con una ganancia media de 10,9 contra 8,1 letras. Las pequeñas diferencias numéricas entre grupos de tratamiento en un estu-dio en cualquier punto de tiempo dado no se reprodujeron en el otro estudio, lo que sugiere que estos reflejaban una variabilidad aleatoria en los resultados. Esta interpretación fue respaldada mediante un análisis integrado especificado previamente que combinó los 2 estudios, mostrando puntajes muy similares de agudeza visual a lo largo de la totalidad del estudio de 52 semanas para todos los grupos de tratamiento. Todos los grupos se comportaron de manera similar en este aná-lisis integrado, con aumentos rápidos de la agudeza visual media después de la primera inyección, seguido de ganancias incrementales que fueron durables y se mantuvieron hasta la semana 52 (Figura 5.5)15.

figura 5.5. Cambio medio en agudeza visual comparado con basal 15-67

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los dAtos intEgrAdos En los Estudios soBrE cAMBio MEdio En MAvc MuEstrAn QuE todos los grupos trAtAdos con EYliA Y rA-niBiZuMAB tuviEron cAMBios siMilArEs En lA MAvc MEdiA con unA gAnAnciA MEdiA dE 10,9 contrA 8,1 lEtrAs.

En El Estudio viEW 1, solAMEntE El grupo dE EYliA fuE EstA-disticAMEntE supErior A rAniBiZuMAB.

todos los grupos sE coMportAron dE MAnErA siMilAr En EstE AnAlisis intEgrAdo.

* Pacientes que ganaron ≥15 letras de visión

Los datos integrados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 sobre la proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras desde basal a la Semana 52 fue similar en todos los grupos de tratamiento (Figura 5.6)67

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* Calidad de vida relacionada con la visión

La calidad de vida relacionada con la visión, evaluada por el cambio en el puntaje total del Nei vfq-25, mejoró para todos los grupos de tratamiento en ambos estudios15.

* Cambio medio en el área NVC

En ambos estudios VIEW 1 y VIEW 2, existió una disminución similar del cambio en el área NVC activa en todos los grupos de tratamiento. 15

VIeW 1 VIeW 2

Ranibizumab eYLIA® Ranibizumab eYLIA®

0,5q4 2q4 0,5q4 2q8a 0,5q4 2q4 0,5q4 2q8a

4,9 ±14,0 6,7 ±13,5 4,5 ±11,9 5,1 ±14,7 6,3 ±14,8 4,5 ± 15,0 5,1 ±13,7 4,9 ±14,7

a Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.

tabla 5.1. Cambio en el puntaje NEI VFQ-25 (media ± SD).

figura 5.6. Proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras a las 52 semanas.

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* Espesor de la Retina Central y líquido retiniano

Las mediciones anatómicas evaluadas en los estudios VIEW 1 y VIEW 2 incluyeron el ERC y líquido persistente evaluado por OCT. En ambos estudios, todos los regímenes de EYLIA® resul-taron en reducciones similares en el ERC comparado con ranibizumab mensual, como se evaluó mediante OCT. La gran y rápida reducción hasta casi un ERC normal fue evidente para la semana 4 y se mantuvo hasta la semana 52. En el estudio VIEW 2, existieron fluctuaciones menores en el ERC en el grupo EYLIA® 2q8; sin embargo, estas fluctuaciones desaparecieron con el tiempo sin asociación negativa aparente con los resultados de agudeza visual15 (ver fig 5.7)

VIeW 1 VIeW 2

Ranibizumab eYLIA® Ranibizumab eYLIA®

0,5q4 2q4 0,5q4 2q8a 0,5q4 2q4 0,5q4 2q8a

-4,2 ± 5,6 -4,6 ± 5,5 -3,5 ± 5,3 -3,4 ± 6,0 -4,2 ± 5,9 -6,0 ± 6,1 -4,2 ± 6,1 -5,2 ± 5,9

a Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.

tabla 5.2. Cambio en el área NVC activa (mm2, media ± SD)15.

figura 5.7. Cambio medio en el ERC (µm)15-67

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RESUMEN

lA MEdicionEs AnAtoMicAs EvAluAdAs En los Estudios viEW 1 Y viEW 2 incluYEron El Erc Y liQuido pErsistEntE EvAluAdo por oct.

En AMBos Estudios, todos los rEgiMEnEs dE EYliA rEsultAron En rEduccionEs siMilArEs En El Erc coMpArAdo con rAniBi-ZuMAB MEnsuAl.

lA grAn Y rApidA rEduccion dE hAstA cAsi un Erc norMAl fuE EvidEntE pArA lA sEMAnA 4 Y sE MAntuvo hAstA lA sEMAnA 52. En El Estudio viEW 2 EXistiEron fluctuAcionEs MEnorEs En El Erc En El grupo EYliA, dEsApArEciEndo En El tiEMpo sin Aso-ciAcion nEgAtivA con los rEsultAdos dE Av.

Resultados de la fase exploratoria (semana 52 a semana 96)

En la fase exploratoria de VIEW 1 y VIEW 2, los pacientes continuaron recibiendo la potencia de dosis a la cual habían sido inicialmente randomizados, pero con una administración diferente guiada por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos con un intervalo máximo de ad-ministración de 12 semanas definido por protocolo. De los pacientes que completaron el año 1 del estudio, 81% a 86% completaron hasta 96 semanas. En general, los resultados del año 1 fueron mayormente mantenidos hasta la semana 9662.

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RESUMEN

En lA fAsE EXplorAtoriA dE viEW 1 Y 2 los pAciEntEs continuAron rEciBiEndo lA potEnciA dE dosis A lA cuAl hABiAn sido iniciAlMEntE rAndoMiZAdos pEro con unA AdMinistrAcion difErEntE EvAluAdA por los rEsultAdos visuAlEs Y AnAtoMicos con un intErvAlo MAXiMo dE AdMinistrAcion dE 12 sEMAnAs. En gEnErAl, los rEsultAdos dEl AÑo 1 fuEron MAYorMEntE MAntEnidos hAstA lA sEMAnA 96.

a Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.

figura 5.8. Proporción de pacientes que mantuvo la visión (pérdida <15 letras ETDRS vs basal).59

* Proporción de pacientes que mantuvieron la visión

En todos los grupos de tratamiento, la proporción de pacientes que mantuvo la visión (pérdida <15 letras ETDRS) fue levemente inferior en la semana 96 (~92% entre grupos de tratamiento) que en la semana 52 (~95%) (Figura 5.8)59.

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figura 5.9. Cambio medio en agudeza visual desde basal hasta la semana 96 (datos combinados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2)59.

* Cambio en agudeza visual

En todos los grupos de tratamiento se observaron pequeñas reducciones de la agudeza visual (-0,8 a -1,7 letras) desde la semana 52 hasta la 96. (Figura 5.9)60.

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figura 5.10. Proporción de pacientes que ganaron visión a la semana 9659.

RESUMEN

En lA sEMAnA 96 AproXiMAdAMEntE El 30 % dE los pAciEntEs En cAdA grupo gAnAron 15 lEtrAs dE vision, Esto disMinuYo dEs-dE lA sEMAnA 52 hAstA lA sEMAnA 96 En todos los grupos En EXcEpcion dE EYliA.

* Pacientes que ganaron ≥15 letras de visión

En la semana 96, aproximadamente 30% de los pacientes en cada grupo ganaron ≥15 letras de visión, con la proporción mayor en el grupo EYLIA® 2q8 (33%) (Figura 5.10). La proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras de visión disminuyó desde la semana 52 hasta la semana 96 en todos los grupos excepto el grupo EYLIA® 2q8 (n=607), en el cual aumentó de 30,97% a 33,44%59-67. (Ver Figura 5.10)

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* ERC y líquido retiniano

En todos los grupos de tratamiento desde la semana 52 hasta la semana 96, se observó un leve aumento del ERC (Figura 5.11). La mayor reducción en ERC se observó a la semana 96 en los grupos de tratamiento EYLIA® 2q859.

figura 5.11. Cambio medio en ERC hasta la semana 9659.

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figura 5.12. Proporción de pacientes con retinas libres de líquido, como se evaluó en la OCT59.

a Después del inicio del tratamiento con 3 dosis mensuales.b Conjunto de análisis completo, última observación para todos los análisis, excepto la proporción de pacientes que mantuvieron la agudeza visual en la semana 52, esto es por conjunto de protocolo.c La diferencia es el valor del grupo EYLIA® menos el valor del grupo ranibizumab. Un valor positivo fa-vorece a EYLIA®.d IC calculado por aproximación normale Un IC que figura por encima -10% indica una no-inferioridad de EYLIA® comparado con ranibizumab.

tabla 5.4. Resultados de eficacia a la semana 52 (análisis primario) y semana 96 (análisis exploratorio) de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 (datos combinados)62.

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ReSuLtADO De efICACIAeYLIA®

2 mg q8A

(N=607)

RANIBIzumAB0,5 mg q4(N=595)

52 Semanas 96 Semanas 52 Semanas 96 SemanasNúmero medio de inyecciones 7,6 11,2 12,3 16,5Proporción de pacientes que mantuvieron agudeza visual

(<15 letras de pérdida MAVC; por conjunto de protocolo)

95,33%b 92,42% 94,42%b 91,60%

Diferenciac

(IC 95%)d

0,9% (-1,7, 3,5)e

0,8% (-2,3, 3,8)e

Cambio medio en MAVC desde basal medido por el puntaje de

letras ETDRS 8,40 7,62 8,74 7,89

Cambio en la diferencia de los mínimos cuadrados medios (le-

tras ETDRS)c (IC 95%)d

-0,32 (-1,87, 1,23)

-0,25 (-1,98, 1,49)

Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de

visión desde basal30,97% 33,44% 32,44% 31,60%

Diferenciac

(IC 95%)d

-1,5% (-6,8, 3.8)

1,8% (-3,5, 7,1)

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* Número de inyecciones

De acuerdo al protocolo del estudio, los pacientes en el grupo EYLIA® 2q8 recibieron 3 inyec-ciones durante cada uno de los primeros 3 meses y a partir de allí 1 inyección cada 2 meses en el año 1 del estudio. En la fase exploratoria del estudio, el protocolo indicó inyecciones cada 12 semanas (PRN con límite tope), sin considerar si se presentaban los criterios de re-tratamiento, por lo tanto, en esta fase del estudio, los pacientes recibieron un mínimo de 3 inyecciones. De ser necesario, los pacientes podían recibir inyecciones adicionales. Aproximadamente la mitad de los pacientes en la fase exploratoria recibieron solamente las inyecciones trimestrales obligatorias por protocolo60.

El análisis del número de inyecciones recibidas durante el periodo del estudio de 96 semanas mostró que pacientes tratados originalmente con EYLIA® cada 2 meses (después de 3 dosis ini-ciales mensuales) lograron resultados de eficacia comparables con el grupo de tratamiento con ranibizumab mensual, pero con 5 inyecciones menos (11,2 vs 16,5 inyecciones, respectivamen-te)66. Entre los pacientes que se trataron originalmente con EYLIA® cada 2 meses y que recibieron solamente las inyecciones trimestrales obligatorias por protocolo (esto es, 3 inyecciones) durante la fase exploratoria de los ensayos, se mantuvieron las ganancias en agudeza visual y reducciones del ERC logradas en el primer año60.

Durante la fase exploratoria de VIEW 1 y VIEW 2, el grupo EYLIA® 2q8 recibió 4,2 inyecciones, mientras que el grupo ranibizumab recibió 4,7 inyecciones. Las diferencias en administraciones entre grupos disminuyeron ampliamente respecto a las inyecciones cada 12 semanas obligatorias por protocolo (sin considerar la presencia/ausencia de los criterios de nuevo tratamiento). Es de notar que el cuartil de pacientes que requirieron la terapia más intensa (en términos de frecuencia de inyecciones) recibió 1,4 inyecciones menos con EYLIA® administrada cada 2 meses comparado con ranibizumab administrado mensualmente (6,6 inyecciones en el grupo EYLIA® 2q8 vs. 8,0 inyecciones con ranibizumab mensual). En la fase exploratoria, hubo casi una duplicación en el porcentaje de pacientes que requirieron inyecciones frecuentes (≥6) en el grupo ranibizumab (26,5% de los pacientes en el gru-po ranibizumab comparado con el 15% en el grupo EYLIA® 2q8)59. Los datos de la semana 96 confirman la viabilidad de la administración extendida con EYLIA®.

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pAciEntEs dEl grupo EYliA, rEciBiEron 3 inYEccionEs du-rAntE cAdA uno dE los priMEros 3 MEsEs. A pArtir dE Alli 1 inYEccion cAdA 2 MEsEs En El AÑo 1 dEl Estudio.por lo tAnto los pAciEntEs rEciBiEron un MiniMo dE 3 inYEccionEs.

El AnAlisis dE inYEccionEs rEciBidAs durAntE El Estudio dE 96 sEMAnAs Mostro QuE pAciEntEs trAtAdos originAlMEntE con EYliA rEciBiEron 5 inYEccionEs MEnos, coMpArAdo con rAniBi-ZuMAB, MAntEniEndo lAs gAnAnciAs En Av Y rEduccionEs dEl Erc logrAdAs En El priMEr AÑo.

durAntE lA fAsE EXplorAtoriA dE viEW 1 Y 2, El grupo EYliA rEciBio 1,4 inYEccionEs MEnos AdMinistrAdAs cAdA 2 MEsEs coMpArAdo con rAniBiZuMAB AdMinistrAdo MEnsuAlMEntE. En dichA fAsE huBo cAsi unA duplicAcion En El porcEntAjE dE pAciEntEs QuE rEciBiEron inYEccionEs frEcuEntEs En El grupo rAniBiZuMAB.

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* Análisis de seguridad

En general, EYLIA® fue bien tolerado y tuvo un perfil de eventos adversos emergentes de trata-miento (EAET) oculares, incluyendo EAS oculares similar a ranibizumab mensual15. La Tabla 5.5 suministra una visión general de los EA generales ocurridos en el primer año del estudio. Estos datos integrados son consistentes con aquellos de los estudios individuales. Casi todos los pa-cientes (89% a 93% en cada grupo de tratamiento) experimentaron por lo menos 1 EAET durante el primer año del estudio y no se observó respuesta a la dosis para EYLIA®. En general, la inciden-cia de EAET, EAET oculares en el ojo del estudio y EAET no oculares fue similar entre grupos de tratamiento. La incidencia de EAET que condujo a los pacientes a discontinuar la medicación del estudio, los EAS y las muertes resultaron bajos en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones adversas más comunes (en al menos el 5% de los pacientes tratados con EYLIA®) fueron hemo-rragia conjuntival (24,7%), dolor de ojo (8,7%), degeneración macular (6,7%), hemorragia retinia-na (7,3%), reducción de la agudeza visual (8,8%), desprendimiento vítreo (6%), moscas volantes (5,9%) y aumento de la presión intraocular (PIO) (5,2%)62. Los EAS emergentes del tratamiento relacionados con la inyección ocular fueron raros e incluyeron trastornos oculares, endoftalmitis, complicaciones del procedimiento y aumento de la presión intraocular15.

RESUMEN

EYliA fuE BiEn tolErAdo con un pErfil dE EA siMilAr A rAniBi-ZuMAB MEnsuAl. cAsi todos los pAciEntEs EXpEriMEntAn, por lo MEnos 1 EA durAntE El priMEr AÑo dEl Estudio, siEndo En todos los grupos siMilAr.

lA incidEnciA dE EA QuE condujo A los pAciEntEs A discontinuAr lA MEdicAcion dEl Estudio, rEsultAron dE BAjA incidEnciA En todos los grupos dEl trAtAMiEnto.

lAs rEAccionEs AdvErsAs MAs coMunEs fuEron: hEMorrAgiA suBconjuntivAl, hEMorrAgiA En El sitio dE inYEccion, MoscAs volAntEs.

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Nota: Esta tabla resume a todos los pacientes con EAET que comenzaron después de la primera inyección. aEAS que produjeron muerte o EA con resultado fatal. bEsta tabla incluye solamente muertes asociadas con EAS fatales que comenzaron dentro de los 30 días desde la última administración de la medicación del estudio. En los 2 estudios combinados, murió un total de 26 pacientes: 7, 5, 4 y 10 en los grupos Ranibizumab 0,5q4, EYLIA® 2q4, EYLIA® 0,5q4 y EYLIA® 2q8, respectivamente.

tabla 5.5. Resumen general de EAET (datos integrados) (conjunto de análisis de segu-ridad).

RANIBI-zumAB 0,5q4 N=595 (100%)

eYLIA® 2q4

N=613 (100%)

eYLIA® 0,5q4 N=601 (100%)

eYLIA® 2q8

N=610 (100%)

eYLIA® tOtAL

N=1824 (100%)

tOtAL N=2419 (100%)

Cualquier EAET 90,4% 90,5% 89,0% 92,6% 90,7% 90,7%Cualquier EAET

no ocular69,7% 73,6% 72,7% 71,5% 72,6% 71,9%

Cualquier EAET no ocular severo

8,4% 6,5% 9,8% 9,0% 8,4% 8,4%

Cualquier EAET no ocular severo

8,4% 6,5% 9,8% 9,0% 8,4% 8,4%

Cualquier EAET ocular (ojo del

estudio)72,8% 68,4% 67,9% 71,5% 69,2% 70,1%

Cualquier EAET ocular severo (ojo

del estudio)3,2% 3,4% 4,5% 2,8% 3,6% 3,5%

Cualquier EAET conducente a

muerte a,b

1,2% 0,3% 0,5% 1,3% 0,7% 0,8%

Cualquier EAS emergente del

tratamiento17,3% 15,5% 16,1% 17,0% 16,2% 16,5%

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Eventos aterotrombóticos60

Los ATE son EA potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Existe un riesgo teórico de ATE a continuación del uso IV de inhibidores del VEGF.Los ATE, definidos de acuerdo con los criterios de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) incluyen infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular (inclusive muertes por causa desconocida). La incidencia en los estudios de la DMAE húmeda VIEW1 y VIEW2 durante el estudio de 96 semanas de duración fue 3,3% (60 de 1824) en el grupo combinado de pacientes tratados con EYLIA® comparado con 3,2% (19 de 595) en pa-cientes tratados con ranibizumab.

Cualquier EAS no ocular emergente

del tratamiento 13,9% 12,4% 14,5% 14,6% 13,8% 13,8%

Cualquier EAS ocular emergente

del tratamiento (ojo del estudio)

3,2% 2,1% 1,8% 2,0% 2,0% 2,3%

Cualquier EAET conducente a

discontinuación del tratamiento

1,5% 2,4% 3,2% 2,1% 2,6% 2,3%

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CONCLUSIONES VIEW 1 Y VIEW 2

* LAS MEJORAS EN MAVC Y MEDICIONES ANATOMICAS LOGRADAS DURANTE EL AÑO 1 SE MANTUVIERON HASTA LA SEMANA 96 CON ADMINISTRACION TRIMES-TRAL MODIFICADA.

* CON TODAS LAS DROGAS UTILIZADAS, LA ADMINISTRACIÓN PROACTIVA PRO-VEE UN MEJOR CONTROL QUE EL TRATAMIENTO REACTIVO.

* EL 90% DE LOS PACIENTES TRATADOS CON EYLIA® 2 MG CADA 2 MESES RECI-BIO 6 DOSIS O MENOS Y EL 72% RECIBIO 4 DOSIS O MENOS.

* EYLIA® ADMINISTRADO MENSUALMENTE O CADA 2 MESES (DESPUES DE 3 DOSIS MENSUALES INICIALES) PRODUJO RESULTADOS DE EFICACIA Y SEGURI-DAD NO INFERIORES A RANIBIZUMAB MENSUAL Y CON MEJORA SIMILAR EN LA VISIÓN Y EN LAS MEDIDAS ANATOMICAS.

* EYLIA® TIENE UN PERFIL DE SEGURIDAD SISTEMICO Y OCULAR SIMILAR AL DE RANIBIZUMAB.

* EN LA SEMANA 96 LOS BENEFICIOS LOGRADOS CON LA ADMINISTRACION CADA 2 MESES EN EL PRIMER AÑO SE MANTIENEN AUN CON ADMINISTRACIÓN TRIMESTRAL MODIFICADA.

* LAS MEJORAS EN AGUDEZA VISUAL Y MEDIDAS ANATOMICAS PUEDEN LO-GRARSE CON MENOS INYECCIONES MENSUALES- SIN MONITOREO MENSUAL- ESTO ES UN AVANCE IMPORTANTE TANTO PARA LOS PACIENTES COMO PARA LOS ESPECIALISTAS.

* SE REDUCE EL RIESGO DE LAS INYECCIONES IV MENSUALES Y LAS VISITAS MENSUALES AL CONSULTORIO. MEJORA LA CALIDAD DE VIDA.

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UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA

iv. ProsPectoVI. Prospecto

EYLIA®

Aflibercept 40 mg/mLSolución para inyección intravítrea

* COMPOSICIÓNUn mL de solución para inyección contiene 40 mg de aflibercept.Excipientes: fosfato monobásico de sodio monohidrato 0,8 mg; fosfato dibásico de sodio heptahidrato 1,126 mg; cloruro de sodio 2,338 mg; sacarosa 50 mg; polisorbato 20 0,3 mg; agua para inyectables, c.s.Cada vial proporciona una cantidad utilizable para dar una dosis única de 50 µL que contienen 2 mg de aflibercept.

* FORMA FARMACÉUTICA

Solución para inyección intravítrea.Solución transparente, incolora a amarilla pálido, isoosmótica, de pH 6,2.

* INDICACIÓN TERAPÉUTICA

EYLIA® está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (húmeda).

Posología y forma de administraciónEYLIA® es para inyección intravítrea.Sólo debe ser administrado por un médico calificado con experiencia en la administración de in-yecciones intravítreas.Pauta posológica:El volumen de inyección de EYLIA® es de 50 µL (equivalentes a 2 mg de aflibercept).El tratamiento con EYLIA® se inicia con una inyección mensual durante tres meses consecutivos, seguida por una inyección cada 2 meses.

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Información adicional sobre poblaciones especialesPacientes con insuficiencia hepática y/o renalNo se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal con EYLIA®.Los datos disponibles no indican la necesidad de ajustar la dosis de EYLIA® en estos pacientes (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Pacientes de edad avanzadaNo es necesaria ninguna consideración especial.

* Forma de administración

Las inyecciones intravítreas deben realizarse conforme a los estándares médicos y las directrices aplicables por un médico calificado con experiencia en la administración de inyecciones intraví-treas. En general, tienen que garantizarse anestesia adecuada y asepsia, incluyendo microbicidas tópicos de amplio espectro (p. ej., povidona iodada). Se recomienda desinfección quirúrgica de las manos, guantes estériles, campos estériles y un blefaróstato estéril (o equivalente).Inmediatamente después de la inyección intravítrea, en los pacientes se debe monitorear una posible elevación de la presión intraocular. El monitoreo adecuado puede consistir en un control de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o tonometría. En caso necesario, debe haber disponible una paracentesis estéril.Después de la inyección intravítrea se debe instruir a los pacientes para que informen, inmedia-tamente, sobre cualquier síntoma sugestivo de endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento ocular, fotofobia, visión borrosa).Cada vial debe utilizarse únicamente para el tratamiento de un único ojo.Después de la inyección, cualquier producto no utilizado debe desecharse.

* PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acciónAflibercept actúa como receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y PlGF con mayor afini-dad que sus receptores naturales y, en consecuencia, puede inhibir la unión y activación de estos receptores análogos del VEGF.

* Propiedades farmacocinéticas

Absorción / DistribuciónAflibercept es absorbido lentamente desde el ojo en la circulación sistémica después de la adminis-tración intravítrea y se observa predominantemente en la circulación sistémica como un complejo estable, inactivo con VEGF; sin embargo, sólo “aflibercept libre” puede unirse al VEGF endógeno.En un subestudio farmacocinético con muestreo frecuente, las concentraciones plasmáticas máxi-mas de aflibercept libre (Cmáx sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0,02 µg/mL (rango 0 a 0,054) en 1 a 3 días después de una inyección intravítrea de 2 mg, y no eran detectables dos semanas después de la administración en casi todos los pacientes. Aflibercept no se acumula en el plasma cuando se administra de forma intravítrea cada 4 semanas.

AAproBAdo

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Las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre son aproximadamente 50 a 500 veces inferiores a la concentración de aflibercept requerida para inhibir la actividad biológica del VEGF sistémico un 50% en modelos animales. Se estima que después de la administración intraví-trea de 2 mg a pacientes, la concentración media plasmática máxima de aflibercept libre es más de 100 veces menor que la concentración de aflibercept requerida para la unión semimáxima a VEGF sistémico. Por tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos. EliminaciónEl aflibercept libre se une a VEGF para formar un complejo estable e inerte. Como con otras proteínas grandes, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el no libre se eliminen por catabolismo proteolítico.

* DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Efectos en los estudios clínicos sobre la toxicidad a dosis repetidas sólo se observaron a exposicio-nes sistémicas consideradas muy SUPERIORES a la exposición máxima humana después de la ad-ministración intravítrea de la dosis clínica propuesta, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico. No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.Aflibercept produjo toxicidad embriofetal en un estudio de desarrollo embriofetal en conejas ges-tantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg. A esta dosis, las exposiciones sistémicas basadas en la Cmáx y el AUC de aflibercept libre eran aproximadamente 2900 y 600 veces mayores, respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.

* CONTRAINDICACIONES

* Infección ocular o periocular.* Inflamación intraocular activa severa.* Hipersensibilidad conocida a aflibercept o a alguno de sus excipientes.

* ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

EndoftalmitisLas inyecciones intravítreas, incluyendo las de EYLIA®, se han asociado a endoftalmitis (ver sec-ción “EVENTOS ADVERSOS”). Siempre que se administre EYLIA® se debe emplear técnica de inyección aséptica adecuada. Se debe instruir a los pacientes para que informen inmediatamente cualquier síntoma sugestivo de endoftalmitis y deben tratarse adecuadamente.

Aumento de la presión intraocularSe han observado aumentos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a una inyec-ción intravítrea, incluida EYLIA® (ver sección “EVENTOS ADVERSOS”). Se ha de tener precau-ción especial en los pacientes con glaucoma mal controlado. Por lo tanto, en todos los casos se deberá realizar un seguimiento y tratamiento adecuado tanto de la presión intraocular como de la

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perfusión de la cabeza del nervio óptico.

* INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se han realizado estudios formales de interacción de medicamentos con EYLIA®.

* EMBARAZO Y LACTANCIA

EmbarazoNo se dispone de datos sobre el uso de aflibercept en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva después de la administración sis-témica (ver sección “DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD”).EYLIA® no está recomendado durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto.

Mujeres en edad fértilLas mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

LactanciaSe desconoce si aflibercept es excretado en la leche materna. No puede excluirse un riesgo para el lactante.EYLIA® no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse la decisión sobre si interrumpir la lactancia o abstenerse del tratamiento con EYLIA®.

* EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR O UTILIZAR MÁQUINAS

Los pacientes pueden experimentar trastornos visuales temporales después de una inyección intravítrea con EYLIA® y los exámenes oculares asociados. No deben conducir ni utilizar máquinas hasta que se haya recuperado suficientemente la función visual.

* EVENTOS ADVERSOS

Un total de 1824 pacientes constituyeron la población de seguridad en los dos ensayos clínicos de fase III con 12 meses de exposición a EYLIA® y 1223 pacientes fueron tratados con la dosis de 2 mg. Se han presentado eventos adversos serios relacionados con el procedimiento de inyección en menos de 1 inyección intravítrea de cada 1000 con EYLIA® o ranibizumab e incluyeron endoftal-mitis, catarata traumática y aumento transitorio de la presión intraocular (ver sección “ADVERTEN-CIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO”).Los eventos adversos más frecuentes (en al menos el 5% de los pacientes tratados con EYLIA®)

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fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, catarata, desprendimiento vítreo, moscas volantes y aumento de la presión intraocular. Estas reacciones adversas se presentaron con una incidencia similar en el grupo de tratamiento con ranibizumab.Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas (serias y no serias) con una posibilidad razonable de causalidad con el procedimiento de inyección o con el medicamento. Las reacciones adversas se listan con un sistema de clasificación de órganos y frecuencia usando el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥1/10 pacientes); frecuentes (≥1/100 a <1/10 pacientes); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100 pacientes).Además, 157 pacientes fueron tratados durante 44 meses en una extensión a largo plazo de los ensayos clínicos de fase 1 y fase 2. El perfil de seguridad fue consistente con el observado en los ensayos clínicos de fase 3.

Eventos tromboembólicos arteriales (ETA) son eventos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Hay un riesgo teórico de eventos tromboembólicos arteriales después del uso intravitreo de inhibidores del VEGF. Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad con EYLIA®.

* SOBREDOSIS

En general, fueron bien toleradas dosis de hasta 4 mg a intervalos mensuales en los ensayos clí-nicos y de 8 mg en casos aislados de sobredosis.La sobredosis con aumento del volumen de inyección puede incrementar la presión intraocular. Por tanto, en caso de sobredosis se debe monitorear la presión intraocular y, si se considera ne-cesario por el médico responsable, debe iniciarse tratamiento adecuado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología:En Argentina:Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666.Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.Centro de Asistencia Toxicológica La Plata: (0221) 451-5555

* DATOS FARMACÉUTICOS

IncompatibilidadesEYLIA® no debe mezclarse con otros medicamentos.

* INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN

El vial es de un sólo uso.Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución inyectable. No use el vial si son visibles partículas, turbidez o descoloración. Antes de utilizar, el vial no abierto de Eylia, puede conservarse a temperatura ambiente (25° C) durante 24 horas. Después de abrir el vial, continuar

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bajo condiciones asépticas.Para la inyección intravítrea se debe usar una aguja hipodérmica de 30 G x 0,5 pulgadas.

CLASe De ÓRgANO O SIStemA muY fReCueNteS fReCueNteS POCO fReCueNteS

Trastornos oculares * Hemorragia conjuntival

* Desgarro del epitelio pigmentario retiniano, * Desprendimiento del

epitelio pigmentario retiniano,

* Catarata,* Erosión corneal,

* Aumento de la pre-sión intraocular,* Vista borrosa,

* Moscas volantes,* Edema corneal,

* Desprendimiento vítreo,

* Dolor ocular,* Dolor en el lugar de

la inyección,* Sensación de cuerpo

extraño en los ojos,* Aumento del lagri-

meo,* Edema palpebral,* Hemorragia en el lugar de inyección,

* Hiperemia conjuntival

* Endoftalmitis,

* Desprendimiento retiniano,

* Desgarro retiniano

Trastornos del siste-ma inmunológico

-- -- * Hipersensibilidad

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Viales:

1. Quitar la tapa de plástico y desinfectar la parte exterior del tapón de goma del vial.

2. Acoplar la aguja con filtro de 18 G u 5 micras suministrada en el estuche a una jeringa Luer-lock estéril de 1 mL.3. Introducir la aguja con filtro en el centro del tapón del vial hasta que la aguja contacte el extremo inferior del vial.

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91ml

0.10.2

0.30.4

0.50.6

0.70.8

0.91ml

4. Usando técnica aséptica, extraiga todo el contenido del vial de EYLIA® en la jeringa, manteniendo el vial en una posición vertical, ligeramente inclinado para facilitar la extracción completa.5. Asegurarse que el vástago del émbolo se ha retirado suficientemente cuando vacíe el vial para vaciar completamente la aguja con filtro.6. Quitar la aguja con filtro y desecharla adecuadamente.

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Nota: la aguja con filtro no debe utilizarse para la inyección intravítrea.7. Usando técnica aséptica, enrosque firmemente una aguja hipodérmica de 30 G x 0,5 pulgadas a la punta de la jeringa Luer-lock.

0.10.2

0.30.4

0.50.6

0.70.8

0.91ml

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91ml

8. Cuando esté listo para administrar EYLIA®, quitar el capuchón de la aguja. 9. Sujete la jeringa con la aguja hacia arriba, compruebe que no hay burbujas en la jeringa. Si hay burbujas, golpee suavemente la jeringa con los dedos hasta que las burbujas se desplacen a la parte superior.

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10. Eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento empujando despacio el émbolo, de modo que el extremo del émbolo se alinea con la línea que marca 0,05 mL en la jeringa.

0.10.20.3

Línea de dosificación

Solución después de eliminar las burbujas de aire y el exceso de fármaco

Borde plano del émbolo

0.10.20.10 20.1

0.20.3

* PRESENTACIÓN

Viales:Cada estuche incluye un vial de vidrio de tipo I que contiene un volumen de llenado de 278 µL de solución para inyección con un tapón elastómero de goma y una aguja con filtro de 18 G.No todas las presentaciones se comercializan en todos los países.

* PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en refrigeración (de 2 °C a 8 °C).No congelar.Conservar el vial en el caja exterior para protegerlo de la luz.

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* Fabricante Viales: Fabricado por: Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Nueva York, EE.UU. Envasado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Langenargen, Alemania. Acondicionado por: Bayer Pharma AG, Berlín, Alemania. Bajo licencia de: Bayer Pharma AG, Alemania. Titular: Bayer Pharma AG, Alemania.

* Importado y distribuido: En Argentina por: Bayer S.A., Ricardo Gutiérrez 3652 (B1605EHD) Munro, Prov. de Buenos Aires, Argentina. Director Técnico: José Luis Role, Farmacéutico. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado No. 57.114 Venta bajo receta archivada

Eylia - Folding Box – vial

Eylia®

Aflibercept 40 mg/mLSolución para inyección intravítrea

- 40 mg/mL - 1 vial x 100 µL y aguja con filtro- uso intravítreo

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Eylia®

Aflibercept 2 mgSolución para inyección intravítrea

Composición: 1 mL de solución para inyección contiene 40 mg de aflibercept. Excipientes: fosfato monobásico de sodio monohidrato 0,8 mg; fosfato dibásico de sodio heptahidrato 1,126 mg; cloruro de sodio 2,338 mg; sacarosa 50 mg; polisorbato 20 0,3 mg; agua para inyectables, c.s.Cada vial contiene un volumen extraíble de 100 µL de solución para inyección intravítrea, que proporciona una cantidad utilizable de 50 µL como dosis única y que contienen 2 mg de aflibercept.

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Vial de un sólo uso.Mantener fuera del alcance y la vista de los niños.Lea el inserto antes de utilizar el producto.Conservar en refrigeración (de 2 °C a 8 °C). No congelar. Conservar el vial en el empaque exterior para protegerlo de la luz. Antes de utilizar, el vial cerrado puede conservarse a temperatura ambiente (25 °C) hasta 24 horas.

Después de abrir el vial, continuar bajo condiciones asépticas.Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricado por: Regeneron Pharmaceuticals Inc., Nueva York, EE.UU.Envasado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Langenargen, Alemania.Acondicionado por: Bayer Pharma AG, Berlín, Alemania.Bajo licencia de: Bayer Pharma AG, Alemania.

Importado y distribuido:En Argentina por:Bayer S.A., Ricardo Gutiérrez 3652 (B1605EHD)Munro, Prov. de Buenos Aires, Argentina. Dir. Téc.: José Luis Role, Farmacéutico.Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Cert. No. 57.114

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UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA

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