BASÓFILOS Y MASTOCITOS

Silvia Fallas GonzálezII ciclo 2010

Basófilos

• 0.5 – 1.0 % leucocitos circulantes• Tinción con colorantes básicos• Núcleo multilobulado• Pocas mitocondrias• Numerosos gránulos de glicógeno• Gránulos densos que contienen mediadores

activos

Receptores para IgE

FcεRI• Basófilos, mastocitos y eosinófilos activados• Unión IgE resulta en sensibilización de céls• IgE funciona como receptor de alergenos FcεRII• Regulación de la intensidad de respuesta IgE

Mastocitos

• ME revela gránulos dispersos en citoplasma• Virtualmente en todos los tejidos periféricos

vascularizados• Piel, membranas mucosas tracto resp y GI

tienen altas concentraciones

Degranulación en mastocitos

FIGURE 16-2 General mechanism underlying a type I hypersensitivereaction. Exposure to an allergen activates B cells to form IgEsecretingplasma cells. The secreted IgE molecules bind to IgEspecificFc receptors on mast cells and blood basophils. (Many moleculesof IgE with various specificities can bind to the IgE-Fc receptor.)Second exposure to the allergen leads to crosslinking of thebound IgE, triggering the release of pharmacologically active mediators,vasoactive amines, from mast cells and basophils. The mediatorscause smooth-muscle contraction, increased vascular permeability,and vasodilation

Basófilos no sólo en respuesta efectora, también como

iniciadores de la respuesta inmune adaptativa

Activación de basófilos por proteasas

Activación directa con algunos alergenos y parásitos

papaína IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 ausencia IgE

- no se produce degranulación - aumento expresión MHC II y moléculas

coestimulatorias en superficie de basófilos

Phillips et al, 2003 / Sokol et al, 2008

Inducción de respuesta Th2

• DC papel crítico en Th1 y Th17 (activación y diferenciación)

-se asume papel análogo en respuesta Th2 (sin IL-4) -expresión Jagged y OX-40L (IL-4 de céls no T) Voehringer et al, 2006

Cuál es la fuente de IL-4?

Basófilos: producción rápida de IL-41.Inmunización subcut. con papaína 2. Inmunización Trichuris muris 3 d después hay presencia de basófilos en zona T de

nódulos linfáticos. Producción de IL-4 y TSLP 24 h antes de aparición de

Th2.En ambos modelos: depleción de basófilos con anti FcεRI no diferenciación Th2 Perrigoue et al, 2009

Basófilos como células presentadoras

Se han demostrado interacciones entre basófilos y céls T

• Sist. de cultivo celular con basófilos, céls T y DC interacc basófilos-céls T necesarias para diferenciación Th2

• Modelos de inmunización con alergenos, con mediación de IgE, e infección con helmintos: todos MHC II y moléculas co-estimulatorias

CD40, CD80 y CD86 Sokol et al, 2009

Basófilos como células presentadoras

Ratones transgénicos con expresión de MHC II restringida sólo a DC

-migración normal a nódulos linfáticos -se pierde diferenciación Th2

-DC no son suficientes para diferenciación después de inmunización

-Basófilos son más que una fuente de citoquinas Perrigoue et al, 2009

Implicación directa de basófilos como células presentadoras

Transferencia de basófilos cargados de antígeno a

ratones deficientes de MHC II diferenciación de céls Th2

Basófilos son células necesarias y suficientes en la presentación de Ags en la respuesta inmune tipo 2.

Sokol et al, 2009

Papel de basófilos asemeja el rol de DC en la RI tipo I: sin embargo la diferencia parece estar en el tipo de antígenos

DC : antígenos particulados

Basófilos : antígenos solubles pequeños

Regulación de la producción de anticuerpos

• Expresión de CD40L que aumenta con activación• BAFF y APRIL: px de Igs T independiente• Entrecruzamiento de IgD también activa

basófilos y aumenta expresión de estos factores Papel de basófilos en promoción de la

producción de IgE por céls B Cheng et al, 2009

Inducción de la memoria inmune

• En inmunización secundaria basófilos producen IL-4 y IL-6

• Th2 inducen proliferación exagerada de céls B y producción de Acs

• Presencia basófilos es crítica depleción de basófilos: disminución de IgG1 e

IgG2a Denzel et al, 2008

Resumen papel de basófilos

• Iniciación de la RI mediada por Th2• Activación directa de las células B• Generación de la RI de memoria

Mastocitos como mediadores en la tolerancia

• Plasticidad• Gran cantidad de factores solubles (preformados o de novo)

• Expresión de MHC II y otras molécs coestimulatorias• Pueden regular RI por mecanismo de contacto

dependiente e independiente

Mastocitos como mediadores en la tolerancia

Citoquinas-Asociadas a Th1 INF-γ IL-2 IL-3 TNFα-Asociadas a Th2IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13-Almacenadas en gránulos (preformadas)IL-4 TNFα GM-CSF-IL-10 / TGFβ papel mediadores inmunosupresión

Evidencias• IL-10 suprime la patología en un modelo de daño crónico por

luz UV bloqueo de migración de MC a nódulos linfáticos, elimina la

inmunosupresión Grimbaldeston et al, 2007

• Picadura mosquito: activación de MC y un incremento de IL-10 en el nódulo linfático

Depinay et al, 2006

• FcεRI: MC menos propensos a degranulación Kennedy et al, 2008

FIGURE 2 | Potential functions of mast-cell-derived IL-10.

TNFα• Unido a membrana es necesario para migración

de DC a nódulos linfáticos (en tolerancia a injertos)

• Soluble tiene papel de reclutar DC a sitios de inflamación

Posible R/: unión al receptor TNFR1 TNFR2: alta afinidad , expresado en céls

hematopoyéticas

• Modelo A. Reumatoide (in vivo) señalización TNFR1: inflamación señalización TNFR2: inmunosupresión

Es posible que MC, tengan papel modulador + y -, ya que puede tiene capacidad de unión a membrana y también puede secretar TNFα

Ernandez and Mayadas, 2009

GM-CSF

• También efectos anti ó pro inflamatorios• Incrementa la sobrevivencia a transplantes , pero

se ha visto que mejora la inmunidad anti-tumor.• Su efecto principal es sobre DC CD8α- -aumenta N° absoluto de DC -les confiere resistencia a maduración Éstas DC son potentes inductores de Treg FoxP3+, IL-10+ : que

pueden suprimir autoinmunidad. Ganesh et al, 2009

GM-CSF

La mayoría de estudios demuestran:

Niveles bajos: capacidad inmunosupresiva

Niveles altos: propiedades pro- inflamatorias

Proteasas MC específicas

3 grupos: triptasas, triptoquimasas y carboxipeptidasa A (CPA) (función exacta desconocida)

Hallazgos triptasas en musculo liso de vías respiratorias de asmáticos (β-triptasa): actúa

sobre eotaxina y RANTES: reclutamiento Eo, Ba y Th2 α- triptoquimasa actúa sobre profilina (mayor alergeno en polen) y promueve

degranulación de MC Por otro lado, se ha visto que las dos primeras, pueden reducir la R/ alérgica

inflamatoria: antigenicidad y reclutamiento

Rauter et al, 2006

CPA

Papel protector-Ciertos venenos de serpiente-Péptido vasoconstrictor endotelina 1

• Siempre hay aumento de expresión en tolerancia a injertos (observación no publicada)

Histamina

• Inductor de efectos inflamatorios• 4 receptores expresados ampliamente• Importante H2R: papel amortiguación unión con histamina: supresión de producción de

citoquinas y proliferación• Pérdida progresiva de H2R: desarrollo de

autoinmunidad Unión con H2R: inmunosupresión Takagaki et al, 2009

Metabolitos del ácido araquidónico

• PGD2, LTC4 y LTB4 inmunosupresión• PGD2 producida en mayor cantidad en MC

induce IL-10 y 2,3-dioxigenasa (inhiben maduración de DC)

efectos importantes en inmunidad anti-tumor podría establecer un nicho inicial inmunosupresivo Sa-Nunes et al, 2007