Basi Farmacodinamiche e Farmacocinetiche delle risposte ... · Anti-aggreganti piastrinici...

Università

degli Studi di Bari

Prof. Annamaria De Luca Sezione di Farmacologia

Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco

Basi Farmacodinamiche e Farmacocinetiche

delle risposte individuali ai farmaci:

Suscettibilità e Fattori di Rischio

per le Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)

Adverse Drug Reactions (ADR)

Effetti negativi e non-desiderati

che si verificano in seguito alla

somministrazione di farmaci

Riedl & Casillas, Adverse Drug Reactions:

Types and Treatment Options, Am Fam. Phys. 2003

Elevata variabilità individuale

Può essere meglio compresa,

gestita e/o evitata ?

Spesa farmaceutica totale 2006 : 23 miliardi euro, 75 % a carico SSN

Spesa media a cittadino nel 2009 = 420 euro

Prescrizioni aumentate di circa 48 % rispetto al 2000

Donne ed anziani maggiori consumatori di farmaci

Aumentano i farmaci, il loro uso…

Rapporto OsMed 2014


…e le Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)

ADR in progressivo aumento soprattutto nei paesi ad economia industriale

avanzata a causa di:

• Aumento del consumo di farmaci prescritti e over-the-counter;

• Continua introduzione sul mercato di molecole farmacologicamente attive,

di nuova sintesi (o biosintesi) e chimicamente diverse;

• Confusione tra concetto di farmaco e il concetto di benessere: bene di

consumo e di prevenzione piuttosto che rimedio

• Concomitante maggiore uso di terapie alternative considerate innocue

• Inadeguati protocolli di sperimentazione clinica verso categorie a rischio


Nei paesi industrializzati una percentuale crescente di ricoveri ospedalieri è

dovuto a reazioni avverse da farmaci: MALATTIE IATROGENE

• Danno per la salute pubblica

• Aumento dei giorni di degenza e degli interventi sanitari

• Aumento della spesa sanitaria

La situazione relativa alla sicurezza del paziente è sicuramente sottostimata

considerando che le ADR meno gravi sono poco soggette a segnalazioni

spontanee

Reazioni Avverse da Farmaci (ADR)

e salute pubblica


Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia

Attività finalizzate alla valutazione “post-marketing” continuativa e su larga

scala delle informazioni relative alla sicurezza dei farmaci con particolare

attenzione al rapporto rischio/beneficio

I dati relativi alla sicurezza del farmaci vengono ricavati da differenti fonti:

segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse, studi ad-hoc,

letteratura scientifica, rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche, etc.,

e servono per porre in atto strumenti pratici di Gestione del Rischio (Risk

Management) a favore della salute e della spesa sanitaria


Risk Management

Identificazione, valutazione e gestione degli eventi che

incidono sulla capacità del sistema a raggiungere al meglio i

propri obiettivi

Ogni sistema complesso come quello farmaceutico-sanitario

porta in sè una rischiosità intrinseca ed un margine di errore

Riduzione dell’incidenza degli eventi indesiderati

preventivabili sulla base dei dati di farmacovigilanza e

farmacoepidemiologia, proteggere i pazienti

e contenere le spese sanitarie


Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S, Royal S, Pipe G, Lucassen P, Pirmohamed M.

Which drugs cause preventable admission to hospital? A systematic review British Journal Clinical Pharmacology 63:136-147, 2007


Risultati di studi condotti

nell’arco di 18 anni

(1983-2001)

In UK, svezia, USA, Australia,

Canada ed Italia


Howard et al., 2007

Percentuale media 3.7 %

Percentuale più alta in

studi limitati e con

pazienti con età > 65


Howard et al., 2007

Suscettibilità e

fattori di rischio

genetica

ed etnia

genere

Uso off-label

dei farmaci Patologie

concomitanti

età


Interazioni

http://www.piperreport.com/archives/Images/Physician Drug Prescription.jpg

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.novafood.it/images/cibo.jpg&imgrefurl=http://www.novafood.it/2.asp&h=318&w=320&sz=78&hl=it&start=24&um=1&tbnid=ak5Uq8hKc-CGTM:&tbnh=117&tbnw=118&prev=/images%3Fq%3Dcibo%26start%3D18%26ndsp%3D18%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.albablu.it/appunti/naturopatia/grafica/dosaggi.jpg&imgrefurl=http://www.albablu.it/news/naturopatia/20021201dosaggi.html&h=164&w=170&sz=15&hl=it&start=15&tbnid=5X9mxjNsOEOLlM:&tbnh=96&tbnw=99&prev=/images%3Fq%3Derbe%2Bmedicinali%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Dit%26sa%3DG

Farmaci, ADR e genetica


Farmacogenetica: Scienza che si occupa delle basi ereditarie

delle differenze interindividuali nell’azione dei farmaci.

• Polimorfismi (SNP): frequenza > 1%

• Varianti geniche rare (mutazioni): frequenza < 1%

Farmacogenomica: Scienza che usa le nuove conoscenze sul

genoma umano per scoprire e sviluppare nuovi farmaci ed

aiutare nella individualizzazione delle dosi.

ESEMPI DI POLIMORFISMI DI SITI D'AZIONE (RECETTORI) CHE

AUMENTANO IL RISCHIO DI REAZIONI AVVERSE

SITO D'AZIONE/GENE FARMACO REAZIONE

AVVERSA

Recettori della rianodina

(RYR1) Suxametonio Anestetici gassosi

Ipertermia

maligna

Canali ionici cardiaci Alcuni antiaritmici, cisapride,

tioridazina, pimozide, alofantrina Torsione di punta

Fattore V della coagulazione,

protrombina Contraccettivi orali

Disturbi

tromboembolici

Recettori dopaminergici D3

(DRD3) Antipsicotici Discinesia tardiva

Recettori oppioidi delta

(OPRD1) Oppioidi Dipendenza


Farmacodinamica: Polimorfismo e varianti geniche

LQTS Congenite: Mutazioni dei geni che codificano per canali ionici

Mutazioni in tre canali al potassio cardiaci (KCNQ1 [LQT1], HERG [LQT2], KCNJ2 [Kir2.1,

LQT7]),

Mutazioni in due regolatori di canali al potassio (KCNE1 [mink, LQT5], KCNE2 [MIRP1,

LQT6]),

Mutazione del gene del canale al sodio (SCN5A [LQT3])

Mutazioni del gene coinvolto del signaling intracellulare del calcio (ankyrin-B gene [LQT4]). Le

mutazioni nei 7 dei geni LQT sono responsabili di circa il 60% delle forme note di LQTS.

Sindrome del tratto QT lungo

normale LQT


Può essere causata da farmaci/condizioni metaboliche/mutazioni che

riducono le correnti al potassio

Roden JCI 2005


b1AR-389


….influenzano anche la risposta terapeutica

JACC Heart Fail. 2013 Aug;1(4):338-44.

Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the beta₁389 Arg/Gly

adrenergic receptor polymorphism. Aleong RG, Sauer WH, Sauer WH, Murphy GA, Port JD, Anand IS, Fiuzat M, O'Connor CM, Abraham WT, Liggett SB, Bristow MR.


….influenzano anche la risposta terapeutica

OBJECTIVES: This study assessed the impact of bucindolol, a beta-blocker/sympatholytic agent, on the development

of atrial fibrillation (AF) in advanced chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFREF)

patients enrolled in the BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial). BACKGROUND: β-blockers have modest

efficacy for AF prevention in HFREF patients. Bucindolol's effects on HF and ventricular arrhythmic endpoints are

genetically modulated by β₁- and α(2c)-adrenergic receptor (AR) polymorphisms that can be used to subdivide HFREF

populations into those with bucindolol effectiveness levels that are enhanced, unchanged, or lost. METHODS: BEST

enrolled 2,708 New York Heart Association (NYHA) class III to IV HFREF patients. A substudy in which 1,040

patients' DNA was genotyped for the β₁-AR position 389 Arg/Gly and the α(2c)322-325 wild type (Wt)/deletion (Del)

polymorphisms, and new-onset AF was assessed from adverse event case report forms or electrocardiograms at baseline

and at 3 and 12 months. RESULTS: In the entire cohort, bucindolol reduced the rate of new-onset AF compared to

placebo by 41% (hazard ratio [HR]: 0.59 [95% confidence interval (CI): 0.44 to 0.79], p = 0.0004). In the 493 β₁389

arginine homozygotes (Arg/Arg) in the DNA substudy, bucindolol reduced new-onset AF by 74% (HR: 0.26 [95% CI:

0.12 to 0.57]), with no effect in β₁389 Gly carriers (HR: 1.01 [95% CI: 0.56 to 1.84], interaction test = 0.008). When

β₁389 Gly carriers were subdivided by α(2c) Wt homozygotes (n = 413, HR: 0.94 [95% CI: 0.48 to 1.82], p = 0.84) or

Del variant carriers (n = 134, HR: 1.33 [95% CI: 0.32 to 5.64], p = 0.70), there was a positive interaction test (p =

0.016) when analyzed with β₁389 Arg homozygotes. CONCLUSIONS: Bucindolol prevented new-onset AF; β₁ and

α(2c) polymorphisms predicted therapeutic response; and the 47% of patients who were β₁389 Arg homozygotes had an

enhanced effect size of 74%. (Beta-Blocker Evaluation in Survival Trial [BEST]; NCT00000560)


Farmaco Reazioni

metaboliche

fase 1 e/o

fase 2

Eliminazione

tessuto

bersaglio

Effetto

Polimorfismi enzimi del metabolismo che causano fenotipi “poor metabolizers”

Altri

tessuti

ADR

Farmacocinetica: Polimorfismo e varianti geniche

Le sostanze liposolubili (in grado di permeare più facilmente

all’interno della cellula) sono più soggette a biotrasformazione

Siti di biotrasformazione

La biotrasformazione avviene per VIA ENZIMATICA

I sistemi enzimatici sono localizzati principalmente nel fegato

Anche rene, tratto gastrointestinale, cute e polmoni possiedono

una significativa capacità metabolica

Reazioni di fase I

Reazioni di fase II

Le reazioni di biotrasformazione possono avvenire

anche nei mitocondri o a livello della membrana

nucleare o plasmatica

Reticolo endoplasmatico

microsomi

citoplasma

All’interno della cellula la maggiore attività metabolica è localizzata

METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Le biotrasformazioni dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico classificate in:

Dette anche reazioni di funzionalizzazione perché hanno la finalità di inserire o

di mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legame (gruppo –OH,

-SH, -NH2, -COOH) per le successive reazioni di coniugazione.

Reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione, isomerizzazione

Dette anche reazioni di coniugazione o di sintesi perché utilizzano i gruppi

funzionali per coniugare il substrato con varie molecole endogene.

Reazioni di glicuronoconiugazione, di solfatazione, di metilazione, di acetilazione, di

coniugazione con aminoacidi, di coniugazione con glutatione, di coniugazione con acidi grassi.

Attraverso le reazioni di fase II, la molecola assume le caratteristiche di idrosolubilità e di

possibile ionizzazione al pH fisiologico dell’organismo utili per accelerarne l’eliminazione.

Attraverso le reazioni di fase I, l’attività del farmaco può essere aumentata, ridotta o annullata

Reazioni di fase I

Reazioni di fase II

ESEMPI DI POLIMORFISMI DI ENZIMI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI REAZIONI

AVVERSE A CAUSA DEL RIDOTTO METABOLISMO DEI FARMACI

ENZIMA/GENE FARMACO REAZIONE

AVVERSA

Pseudocolinesterasi (butirrilcolinesterasi) Suxametonio (succinilcolina) Apnea prolungata

N-acetiltransferasi 2 (NAT2)

Sulfonamidi

Idralazina

Isoniazide

Ipersensibilità

Lupus eritematoso

Neuropatia

Diidropirimidina deidrogenasi (DPD) 5-fluorouracile

Tiopurina metiltransferasi (TPMT) Azatioprina

Mercaptopurina Mielotossicità

Uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A1

(UGT1A1) Irinotecano

Diarrea,

mielotossicità

Citocromo P450 2C9

Warfarin

Glipizide

Fenitoina

Emorragie

Ipoglicemia

Neurotossicità

CYP2C19 Diazepam Sedazione

prolungata

CYP2D6

Alcuni antiaritmici

Alcuni antipsicotici

Metoprololo

Aritmie

Sintomi

extrapiramidali

Bradicardia




Polimorfismi che riducono metabolismo enzimatico di farmaci coinvolti

nelle ADR

Phillips et al., JAMA, 286: 2270, 2001

Farmaci, ADR ed etnia

McDowell et al., Systematic review and meta-analysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs

used in cardiovascular medicine, BMJ May 2006

Maggiore rischio di angioedema da ACE-inibitori nella popolazione nera vs. bianca

Maggiore rischio di tosse da ACE-inibitori nella popolazione asiatica vs. bianca

Farmaci, ADR ed etnia

Suarez-Kurtz G.

Pharmacogenomics in admixed populations

Trends Pharmacol Sci. 2005 Apr;26(4):196-201.

Alleli difettosi CYP2C9*2 e CYP2C9*3

(eterozigoti) su AUC normalizzata

POLIMORFISMI-MODULAZIONE

ENZIMI METABOLISMO

Enzimi di fase I CYP2D6 (5-10% popolazione caucasica e afro-americana omozigoti per perdita

funzione

metabolismo beta-bloccanti regola azione terapeutica / tossicità

Utilizzato da altri farmaci interazioni con beta-bloccanti

Inibito da propafenone e chinidina

CYP2C9

Amiodarone inibisce l’enzima e potenzia la tossicità warfarina

CYP3A4/5

Coinvolti nel metabolismo di quasi tutti gli antiaritmici

Inibiti da molti farmaci (antifungini, macrolidi, HIV inibitori proteasi,

amiodarone, diltiazem, succo di pompelmo)

Indotti da rifampicina, fenitoina, Erba di San Giovanni

Enzimi fase II N-acetiltransferasi trasforma procainamide (classe I) in N-acetil-procainide (classe III)


Farmaco Reazioni

metaboliche

fase 1 e/o

fase 2

Eliminazione

tessuto

bersaglio

Effetto

Altri

tessuti

ADR


distribuzione

assorbimento


Alterazione livelli plasmatici

di diversi farmaci quali:

ciclosporina

digossina

tacrolimo

fexofenadina


http://www.pharmgkb.org/

“Our Mission: To collect, encode, and disseminate knowledge about the impact of human genetic variations on drug response. We curate

primary genotype and phenotype data, annotate gene variants and gene-drug-disease relationships via literature review, and summarize

important PGx genes and drug pathways”

http://www.pharmgkb.org/index.jsp


Farmacogenomica patologie Cardiovascolari

Anti-ipertensivi (variabilità e tossicità b-bloccanti e tiazidici)

Statine (polimorfismi HMGCoA reduttasi)

Anti-aritmici (alterazione e polimorfismi canali per effetto proaritmico)

Anti-aggreganti piastrinici (variabilità risposta aspirina e clopidogrel)

Polmonari

Antiasmatici (variabilità e ADR di b-agonisti, cortisonici, ant. leucotrieni)

Tumori

Alterazioni PK in CYP ed in P-glicoproteine (ABCB1, MDR1) come causa

di resistenza, interazioni e tossicità

Aromatasi e/o recettore estrogeni per attività/tossicità

Addiction

SNP of CYP responsabili di dipendenza da nicotina

Farmacogenetica Trasporti (ABCB; trasportatore serotonina)

Metabolismo

Suscettibilità e

fattori di rischio

genere

età


Le donne:

• Fanno maggiormente ricorso ai SSN ed al medico

• Si sottopongono a più interventi

• Ricevono più prescrizioni di farmaci

Storicamente, tuttavia, le donne sono state sottorappresentate

nei trial clinici e i dati derivati da una popolazione prevelentemente maschile

sono comunemente e, forse inappropriatamente, estrapolati per uso clinico

nelle donne

Dal 1960 al 2000, sono stati condotti 593 RTC relativi a disordini

cardiovascolari per un totale di 719.922 pazienti arruolati

In media le donne arruolate sono state il 23,8 %

Farmaci, ADR e genere

Donne

Lee et al., Representation of Elderly Persons and Women in Published Randomized

Trials of Acute Coronary Syndromes, JAMA, 286: 708-13; 2001

Ramasubbu K et al. J Women’s Health Gend Based Med. 2001;10:757-64

Ann. Rev Pharmacol. Toxicol, 44: 499-523, 2004

SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS

Monica Gandhi, Francesca Aweeka, Ruth M. Greenblatt and Terrence F. Blaschke

Differenze Farmacocinetiche Differenze Farmacodinamiche

• Peso corporeo e composizione

• Volume distribuzione

• Tempo di svuotamento gastrico

• Livelli di proteine plasmatiche

• Attività CYP P450

• Funzione di trasportatori di farmaci

• Escrezione

• Numero e funzione bersagli (ormone

dipendenti e non)

• Fisiologia organi bersaglio (cuore,

ossa, etc)

• Ciclo mestruale e fisiologia (fertile e

non, gravidanza)

Pharmacological Research 55 (2007) 81–95

Gender differences in drug responses Flavia Franconi, Sandra Brunelleschi, Luca Steardo, Vincenzo Cuomo

Farmaci, ADR e donne



SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS

Monica Gandhi, Francesca Aweeka, Ruth M. Greenblatt and Terrence F. Blaschke


Pharmacological Research 55 (2007) 81–95

Gender differences in drug responses Flavia Franconi, Sandra Brunelleschi, Luca Steardo, Vincenzo Cuomo


Alterazione livelli plasmatici

di diversi farmaci quali:

ciclosporina

digossina

tacrolimo

fexofenadina

Cummins CL et al.

Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4

substrates may be caused by P-glycoprotein

Clin Pharm Ther 72: 474-89; 2002.



Quante donne sono state reclutate nella sperimentazione dei farmaci

(Trials Clinici Randomizzati) prima della commercializzazione ?

Dal 1994 al 1999, sono stati pubblicati sul NEJM 1322 articoli

originali, fra cui 442 RCT

In media le donne arruolate sono state il 24,6%

In solo il 14% dei RCT i dati sono stati analizzati separatamente per

uomini e donne.

Anno N. RCT N. pazienti Donne (%)

1966-70 28 7.400 19,1

1971-80 63 40.846 15,0

1981-90 202 175.699 21,6

1991-95 159 294.620 24,0

1996-2000 141 201.357 26,7

Totale 593 719.922 23,8

Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001


RTC relativi a disordici cardiovascolari

pubblicati per anno (% donne coinvolte)

Classe

terapeutica

N. RCT N. pazienti Donne (%)

Trombolitici 176 259.179 24.1

Antitrombotici 103 167.878 27,0

Antiartimici 80 45.430 22,6

Beta-bloccanti 70 56.517 20,6

Antiaggreganti 69 91.712 24,0

RTC per classe terapeutica (1)

(% donne coinvolte)


Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001

Classe

terapeutica

N. RCT N. pazienti Donne (%)

ACE-I 49 135.412 23,6

Vasodilatatori 35 81.986 23,3

Ca-antagonisti 29 20.692 19,5

Magnesio 19 64.411 25,6

Statine 8 25.294 14,8

RTC per classe terapeutica (2)

(% donne coinvolte)


Lee et al., JAMA, 286: 708-13; 2001


Il puzzle dell’aspirina


The Physicians' Health Study NEJM 1989; 321: 129-35

• Trial randomizzato, a doppio cieco, placebo-controllato

• Determinare se basse dosi di aspirina (325 mg a giorni alterni)

riducono la mortalità cardiovascolare

• 22,071 partecipanti (maschi), per un tempo medio di follow-up di 60.2

mesi

• 44% riduzione del rischio di infarto del miocardio

Questo trial con l’aspirina relativo alla prevenzione primaria delle

patologie cardiovascolari dimostra una chiara riduzione del rischio

di infarto, ma l’evidenza che riguarda l’ictus cerebrovascoalre e il

numero totale di morti cardiovascolari rimangono inconclusivi a

causa di un inadeguato numero di evidenze mediche di questi end-

point.

NEJM 2005; 352:1366-8


…e le donne?


Ridker PM et al

A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of

cardiovascular disease in women. NEJM 2005; 352: 1293-1304

Background

Trial randomizzati hanno dimostrato che basse dosi di aspirina

riducono il rischio di primo infarto miocardico negli uomini, con pochi

effetti sul rischio di ictus. Pochi dati sono disponibili sulle donne

Metodi

39,876 donne sane dai 45 anni di età in sù, sono state distribuite a

random per ricevere 100 mg di aspirina a giorni alterni o placebo e

quindi seguite per 10 anni in relazione alla comparsa di eventi

cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non

fatale, o morte per cause cardiovascolari).

Levin, R. I. N Engl J Med 2005;352:1366-1368

Tabella comparativa tra Women's Health Study e Physicians' Health Study


Ridker, P. M et al. N Engl J Med 2005;352:1293-1304

Incidenza e rischio relativo di eventi cardiovascolari confermati



Aspirina e prevenzione primaria di infarto del miocardio e ictus tra uomini e donne


… … … Il beneficio più importante dell’aspirina è stato

osservato nel sottogruppo di donne dai 65 anni di età in sù

all’inizio dello studio; in questo sottogruppo, si è osservata

una consistente riduzione del rischio di eventi

cardiovascolari maggiori (26%) e di ictus (30%) rispetto a

quello del gruppo placebo… … …

… … … Sulla base del Women’s Health Study, sembra

ragionevole al momento evitare di prescrivere basse dosi di

aspirina (dosi giornaliere di 75-100 mg), come misura

preventiva per malattie coronariche nelle donne al di sotto

dei 65 anni di età, a meno che non esista un rischio globale

molto alto.




Farmaci per l’AIDS

… … … una recente meta-analisi che ha esaminato 49 RCTs pubblicati

tra il 1990-2000, relativi all’efficacia di anti-retrovirali in adulti ha

mostrato che la proporzione di donne nei trials era solo del 12.25%, con

analisi effettuate tenendo conto della variabile di genere in solo due

trials.

In considerazione delle evidenze accumulate delle differenze legate al

sesso in risposta agli antiretrovirali, sono richieste analisi più dettagliate

per valutare le variabili farmacocinetiche e farmacodinamiche di genere

durante l’uso di terapie anti HIV… … …


Anti-retrovirali

Gandhi et al., SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS.


Le donne sembrano avere

… … … effetti collaterali più frequenti e severi con l’uso di vari inibitori di

proteasi e con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (neuropatia,

pancreatite e cambiamenti di regime dovuti a tossicità)

Gli antiretrovirali sembrano avere

… … … maggiore efficacia nelle donne ? (pochi studi effettuati !! ).

Infezione HIV e terapie con anti-retrovirali

Gandhi et al., SEX DIFFERENCES IN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS.



Pharmacol Res. 2008 Sep-Oct;58(3-4):173-82.

Gender differences in the treatment of HIV infection.

Floridia M, Giuliano M, Palmisano L, Vella S. Department of Therapeutic Research and Medicines Evaluation, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy.

Potenza simile ma ADR più elevate nelle donne

• problemi di aderenza e compliance

• differenza farmacocinetiche

maggiori livelli plasmatici dovuti a:

differenze di peso e composizione corporea

differenze in glicoproteina P

differenze in clearence renale

interazioni a livello cyp450

The results of the studies exploring gender differences in pharmacokinetics of anti-HIV drugs are often not

consistent, but several mechanisms may be involved in determining a final difference, and it might be difficult to

adjust for all potential confounders. Specific considerations are needed in the selection of anti-HIV regimens in

pregnancy, which must ensure protection from both HIV transmission and adverse neonatal outcomes. In order to

optimize treatment in all infected people with HIV, there is the need to conduct further research on gender

differences in HIV therapeutics. To obtain this goal, specific studies should be designed and females' participation

in both cohort studies and clinical trials should be promoted.



Farmaci cardiovascolari

Nelle donne:

Terapia con ACE-inibitori (meta-analisi nella insufficienza cardiaca):

• Minore efficacia nel ridurre mortalità e morbilità

• Reazioni avverse (tosse) due volte più frequenti

Terapia con beta bloccanti

• Livelli plasmatici più elevati

• Riduzione della pressione sanguigna più pronunciata, con minori aumenti della

frequenza cardiaca sotto esercizio

• Simili benefici nella riduzione della mortalità dopo infarto acuto miocardio o

insufficienza cardiaca


Nelle donne:

Terapia con calcio antagonisti

• Riduzione pressione arteriosa più marcata

• Differenze non rilevanti in mortalità e morbidità per malattie coronariche

Terapia antiaritmica

• Tachiaritmie ventricolari quali Torsades de pointes, espressione di una sindrome

da QT lungo acquisita, più frequente (effetto della pro-aritmia sulla prognosi poco

chiaro).

Terapia con statine

• Concentrazioni plasmatiche più alte.

• Simili effetti benefici in studi di prevenzione primaria e secondaria.


Regitz-Zagrosek V

Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006


Classe Farmaci Drug exposure Efficacia ADR

ACE-inibitori ↓= ↑(tosse)

Beta-bloccanti ↑ ↓↑ =

Calcio antagonisti ↑ =

Statine ↑ = ↑

Anti-trombotici = ↑

Digitalici ↑ (non superare

0.8ng/ml)

= ↑

Anti-aritmici =

↑ (L-QT) (modulazione ormonale

canali ionici)

Diuretici = ↑ (cuore)

Effetto di varie classi di farmaci cardiovascolari nelle donne


Regitz-Zagrosek V

Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006



Regitz-Zagrosek V Nature Review Drug Discovery 5:423-38, 2006

Strategie di studio


Antipsicotici/antidepressivi


Seeman MV,

Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs.

Am J Psichiatry 161: 1324-33, 2004

Sara Haack, Angela Seeringer, Petra A Thürmann, Thomas Becker, Julia Kirchheiner

Sex-specific differences in side effects of psychotropic drugs: genes or gender? Pharmacogenomics 10: 1511-1526, 2009

Effetti dipendenti da età

e genere

Br. J. Clin. Pharmacol 35, 297-304, 2003

AUC > anziani

♀ ♂

Clearence correlata con testosterone

Testosterone in vitro

aumenta attività CYP3A4



Alcool e nicotina

Nelle donne

• Minore metabolismo di primo passaggio (maggiore biodisponibilità);

• Ridotto volume di distribuzione (maggiori livelli plasmatici);

• Aumentata frequenza di ossidazione etanolo fegato;

• Svuotamento gastrico più lento (attenua le differenze tra i sessi nei livelli

ematici di alcool)

La combinazione dei primi tre fattori può risultare in una maggiore formazione

di prodotti epatotossici (quali acetaldeide e specie ossigeno reattive), che

contribuiscono alla maggiore vulnerabilità delle donne agli effetti farmacologici

dell’etanolo ed alle complicanze mediche dell’alcolismo.


… … … Un maggiore metabolismo della nicotina e della cotinina si

osserva

1) Nelle donne rispetto agli uomini

2) Nelle donne che usano contraccettivi orali rispetto a quelle non

in terapia

3) Nelle donne gravide rispetto agli stessi soggetti nel periodo post-

partum



Da ricordare che alcool e fumo di sigaretta inducono il metabolismo

dei farmaci, e possono contribuire alla diversa ADR tra i sessi

Suscettibilità e

fattori di rischio

genere

età


Farmaci, ADR e bambini

Solo 1/3 dei farmaci presenti sul mercato è stato sottoposto ad una

appropriata sperimentazione pediatrica :

• Eticamente difficile

• Dispendiosa per le industrie ad eccezione di antibiotici, farmaci

antifebbrili, vaccini e poche altre

categorie terapeutiche, l'uso pediatrico

rappresenta un segmento minoritario del

mercato totale del farmaco.

Conroy S, McIntyre J.

The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 10: 115-122; 2005

Strolin Benedetti M, Baltes EL.

Drug metabolism and disposition in children

Fund. Clin. Pharmacol., 17: 281-299; 2003

Errori di

prescrizione,

uso improprio

ed ADR

Molti farmaci vengono

utilizzati fuori licenza

(unlicensed) o off-label

• Posologia

• Indicazione terapeutica

• Età

• Via di somministrazione

• Formulazione

• Contoindicazioni

Considerati “piccoli adulti”

grossolana “correzione” della dose

senza tener conto di possibili

diffenze farmacocinetiche e

farmacodinamiche età-dipendenti








Errori di

prescrizione,

uso improprio

ed ADR

Molti farmaci vengono

utilizzati fuori licenza

(unlicensed) o off-label

• Tra 10-70%

• Incidenza variabile in

diversi ambiti assistenziali

(maggiore in terapia

intensiva)

• Bambini piccoli e neonati

Considerati “piccoli adulti”

grossolana “correzione” della dose

senza tener conto di possibili

diffenze farmacocinetiche e

farmacodinamiche età-dipendenti








Outpatients 1.46 (0.70-3.03)

Hospital admission 2.09 (1.02-3.77)*

Hospitalized children 9.53 (6.81-12.26)°

*Il 39,3% ha messo in pericolo la vita

°Il 12,3% sono gravi


Incidenza di ADR (95% CI) in pazienti pediatrici: media ponderata

della meta-analisi

Impicciatore et al.

Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients:

a systematic review and meta-analysis of prospective studies Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 77-83

Dose: può essere differente da quella prescritta in relazione all’età ed al peso del

bambino

Età: I farmaci spesso non sono approvati per l’uso in bambini al di sotto di una certa

età o in assoluto, anche se il loro uso è comune.

Indicazione: I farmaci o forme farmaceutiche possono essere usati per

trattare malattie pediatriche in modalità non previste dalla licenza (somministrazione

rettale di soluzioni di glicerina per trattare la costipazione in bambini troppo piccoli per le supposte

disponibili)

Vie di somministrazione: I farmaci sono talvolta somministrati mediante vie off-label

perchè non esiste la formulazione adeguata in licenza (soluzione di cloruro di sodio

iniettabile al 30%, data oralmente in neonati che richiedono integrazione di soluzioni concentrate).

Controidicazioni: Possono essere non tenute in considerazione in alcuni bambini (ad

esempio l’effetto antiaggregante dell’aspirina in pazienti con la malattia di Kawasaki).

Conroy S, McIntyre J. The use of unlicensed and off-label medicines in the neonate.



L’uso off-labels di farmaci può avvenire per:

Stimate tra il 10-72% (USA)

Prevalenza più elevata in neonati e bambini e in neonati prematuri e di basso peso.

Preparazioni topiche (colliri, gocce oftalmiche e prodotti dermatologici) sono tra i maggiori usi di farmaci fuori licenza ed off-label

Farmaci per uso sistemico più comunemente prescritti sono: bronco-dilatatori, anti-emicrania, farmaci apparato gastro-intestinale, anti-ipertensivi, ipoglicemizzanti orali, spasmolitici, ossimetazolina, ondansetron, amfotericina B.


Off-label in pediatria

Francia: 33%

Chalumenau M et al Arch Dis Child. 2000; 83:502–5

Inghilterra: 11%

McIntyre J et al.. Arch Dis Child. 2000; 83:498–501

Germania: 16,6% unlicensed, 22.7% off label

Schirm E et al. BMJ. 2002;324:1312–3

Italia: 17%

Pandolfini C et al. Acta Pediatrica 2005; 94:753-7


Prescrizioni di farmaci off-label e/o unlicensed in Europa

L’incidenza dell’uso off-label varia a seconda degli ambiti assistenziali: 11-37%

in ambulatorio, 16-62% nei reparti di pediatria generale, e oltre l’80% nelle terapie

intensive neonatali.


King CK et al

Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration,

maintenance, and nutritional therapy. MMWR Recomm Rep 2003; 52(RR16): 1-16.

Nel 2003, le linee guida dei “Centers for Disease

Control (CDC)” hanno stabilito che gli antiemetici

sono in genere non necessari nel trattamento

della diarrea acuta.

L’uso di agenti farmacologici che allontanano il

focus terapeutico da un appropriata terapia di

integrazione di liquidi, elettroliti e nutrizionale,

può risultare in effetti collaterali e reazioni

avverse che possono a loro volta contribuire ai

costi economici della malattia

Acute gastroenteritis remains a major cause of morbidity and hospitalization (USA), accounting for >1.5 million outpatient

visits, 200,000 hospitalizations, and approximately 300 deaths/year. Direct medical costs for rotavirus diarrhea, (1/3 of all

hospitalizations for diarrhea among U.S. children aged <5 years) : $250 million/year, with an estimated $1 billion/year in

total costs to society. Worldwide, diarrheal diseases are a leading cause of pediatric morbidity and mortality, with 1.5 billion

episodes and 1.5--2.5 million deaths estimated to occur annually among children aged <5 years.


Albano F. et al

Antiemetics for Children With Gastroenteritis:

Off-Label but Still On in Clinical Practice. J Ped Gastroenterol Nutr 43: 402-4, 2006

Il Domperidone non è attualmente raccomandato per il vomito delle

gastroenteriti pediatriche e non dovrebbe essere prescritto nei bambini al di

sotto di 1 anno.

Il problema è ancora più serio con la metoclopramide, il cui uso è vietato nei

bambini al di sotto dei 16 anni

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.conari.it/Documenti/attenzione.jpg&imgrefurl=http://www.conari.it/&h=224&w=250&sz=15&hl=it&start=3&tbnid=62GQuysyL3B8mM:&tbnh=99&tbnw=111&prev=/images%3Fq%3Dattenzione%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Dit%26sa%3DG

• L’impiego di qualunque antidepressivo dopo la 20 settimana di gravidanaza è associato a PPHN (OR 2,9; IC 95%: 1,3-6,5).

• Questa associazione è interamente attribuibile alla esposizione ad SSRI durante gli ultimi mesi di gravidanza (OR 5,1; IC 95%: 1,9-13,3).

• Nessun aumento di rischio di PPHN è stato evidenziato quando l’impiego degli SSRI è limitato alla prima metà della gravidanza (OR 0,3; IC 95%: 0,1-0,11).

Chambers CD et al.

Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary

hypertension of the newborn (PPHN).

NEJM 354: 579-87; 2006



Moore TJ, Weiss SR, Kaplan S, Blaisdell CJ.

Reported adverse drug events in infants and children under 2 years of age. Pediatrics, 110(5):e53, 2002

7111 casi rilevati in 38 mesi di segnalazioni

Una media di 243 bambini < 2 anni muore ogni anno in USA in conseguenza all’uso di

farmaci nel periodo perinatale


Moore TJ, Weiss SR, Kaplan S, Blaisdell CJ.

Reported adverse drug events in infants and children under 2 years of age. Pediatrics, 110(5):e53, 2002

Palivizumab: farmaco usato per la prevenzione delle infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV) nei bambini ad alto rischio a causa di

prematurità e altri problemi medici (patologie cardiache congenite)


Johnson, Br. J. Clin. Pharmacol., 2006


Trevor N. Johnson

Modelling approaches to dose estimation in children British Journal of Clinical Pharmacology 59: 663-669, 2006

Popolazione in crescente aumento

Italia nel 2006 la popolazione > 65 anni ~ 20% di cui 60% donne

Importante bacino utenza sanitaria e consumo di farmaci

Patologie croniche

cardiovascolari

metaboliche

osteoarticolari

neoplastiche

Ad alto rischio di ADR da farmaci per:

Stati di co-morbidità concomitante uso di più farmaci, consultazione di più medici

Alterazioni fisio-patologiche importanti per effetto ed ADR farmaci

Epatico

Renale

Alterazioni psico-fisiche e sociali importanti per “aderenza” alle prescrizioni

Grado di autonomia fisica e mentale

Possibilità di assistenza familiare e non

Farmaci, ADR e anziani

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.cilibertoribera.it/foto_sito/ARTICOLI%2520volto%2520anziano.jpg&imgrefurl=http://www.cilibertoribera.it/indexARTICOLI.htm&h=325&w=236&sz=12&hl=it&start=3&tbnid=e8MlNiPBe3UFQM:&tbnh=118&tbnw=86&prev=/images%3Fq%3Danziano%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Dit%26sa%3DG

Reazioni avverse da farmaci

negli anziani

Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti

anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da

farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)

La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata

stimata intorno al 10%.

(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)

35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più

farmaci presentava almeno una ADR. (Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

Funzionalità degli

organi alterata

Alterata

concentrazione

farmaco

Alterata risposta

organi

Diminuita

regolazione

omeostatica

Reazione avversa

Multi-patologie Terapie

multiple

Alterata

compliance

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI NEGI ANZIANI

Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale

Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento

gastrico

Alterazioni nella distribuzione

Alterazioni nel metabolismo

Alterazioni nell’eliminazione

CAMBIAMENTI NELLA FARMACOCINETICA DELL’ANZIANO

La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18%

della massa corporea nel maschio giovane al 36%

nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48%

nella donna anziana

Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia

intra che extracellulare) diminuisce fino al 15%

L’anziano ha una massa corporea magra diminuita

Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al

25% per diminuita produzione epatica nei malati

cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ANZIANO

Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema

citocromiale epatico P450, produce metaboliti che

possono essere farmacologicamente attivi.

Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel

metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del

sistema del citocromo P450 rallentano in maniera

considerevole con l’età.

Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,

sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente

porta a formazione di metaboliti inattivi non è

generalmente influenzato dall’età.

METABOLISMO DEI FARMACI NELL’ANZIANO

Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il

numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di

filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale

(fino al 40%)

Nell’anziano la clearance della creatinina viene

considerata una misura della funzionalità renale più

attendibile rispetto alla creatinina serica.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI NELL’ANZIANO


Beljer HJM & De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24:46-54

Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su 68 lavori

Ricoveri ospedalieri

Ricoveri per ADR

% sui ricoveri

> 65 7.553 1.251 16,6*

< 65 116.241 4.820 4.1

totale 123.794 6.071 4,9

Danno per la salute del paziente

Aggravio per spesa sanitaria

sottostimata: deve tener conto anche delle ADR

durante trattamenti in ospedale (“in-patients”) che

determinano onerosi prolungamenti della degenza

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.smegiornico.ch/segnale%2520attenzione.gif&imgrefurl=http://www.smegiornico.ch/nuova_pagina_31.htm&h=179&w=223&sz=11&hl=it&start=3&um=1&tbnid=RLMMXJOqgOZYoM:&tbnh=86&tbnw=107&prev=/images%3Fq%3Dattenzione%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN


Yee JL, et al.

Drug-related emergency department visits in an elderly veteran population. Ann Pharmacother, 39: 1990-5; 2005

Fattori che possono aumentare le visite in Pronto Soccorso

• età,

• numero di farmaci assunti,

• mancata compliance,

• inappropriatezza prescrittiva

• reazioni avverse ai farmaci (ADR).

• Periodo di osservazione 2003 (1/1-31/12)

• VA Hospital – Palo Alto California, USA (903 posti letto)

• 2a settimana al mese per 12 mesi,

• Pazienti > 18 anni

• Visite correlate a problemi da farmaci 274/2169 (12,6%).

Anticoagulanti 15%

Antibiotici 9%

Ipoglicemizzanti 7%

Diuretici 6%

FANS (e ASA) 6%

Analgesici morfinici 4%


Yee JL, et al.

Drug-related emergency department visits in an elderly veteran population. Ann Pharmacother, 39: 1990-5; 2005

Farmaci più frequentemente coinvolti nelle ADR

causa di visita al PS

Budnitz DS et al.

National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient

Adverse Drug Events JAMA, 296:1858-66; 2006


Budnitz DS et al.

National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient

Adverse Drug Events JAMA, 296:1858-66; 2006


Fattori importanti contribuiscono agli effetti disproporzionati di ADEs

negli individui > 65 anni (maggiore uso e numero di farmaci assunti,

cambiamenti fisiologici età dipendenti).

Il dato che 3 farmaci (warfarin, insulina, e digossina), con un basso

indice terapeutico ed un alto rischio di tossicità, fossero la causa di

circa 1/3 delle ADE nei pazienti al di sopra dei 65 anni, fornisce

informazioni su come indirizzare gli sforzi della prevenzione

Reazioni avverse da farmaci insorte in ospedale…

…e prolungamento della degenza


Analisi secondaria casistica su 43,380

pazienti ammessi ad ospedali pubblici e

privati del WA per ADR.

Burgess CL, Holman CD, Satti AG.

Adverse drug reactions in older Australians, 1981-2002.

Med J Aust. 2005 Mar 21;182(6):267-70


Aumento di ricoveri in ospedale e dei

giorni di degenza per ADR in WA

nonostante i programmi per promuovere

un uso razionale e più sicuro dei farmaci

Frequenza di giorni di ospedalizzazione dovuta a

reazione avverse da farmaci in popolazione anziana

(+ 60 anni di età) in Western Australia

Burgess CL, Holman CD, Satti AG.

Adverse drug reactions in older Australians, 1981-2002.

Med J Aust. 2005 Mar 21;182(6):267-70


Più comune classe di farmaci

coinvolta: agenti cardiovascolari

(17.5%).

Più specifiche classi di farmaci

coinvolte: anticoagulanti (7.5%),

citotossici (7.4%) e antireumatici

(6.8%), con trend ancora in

salita alla fine dello studio.


Burgess CL, Holman CD, Satti AG; Med J Aust. 2005


Zhang M et al.

Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in older

Australians: a population-based longitudinal study 1980–2003 Br. J. Clinical Pharmacol. 63: 163-170, 2007

Aumento dei ricoveri per primi fenomeni di ADR (grigio) e per ADR ricorrenti (nero)

negli anni su un totale di 37 296 soggetti (44% uomini; 56 % donne) al di sopra dei

60 anni tra il 1980-2003

30%

79-80

>80

69-70


Aumento della frequenza di ricoveri/anno per episodi ricorrenti di ADR,

in base all’età.

Zhang M et al.



*


Zhang M et al.



antineoplastici

corticosteroidi

anticoagulanti

FANS/antireumatici

oppiodi/analgesici

Frequenza annuale dei fenomeni di ADR dovuti alle cinque classi di farmaci più

frequentemente coinvolte in primi episodi ospedalieri di ADR nella popolazione al di sopra

dei 60 anni in WA tra 1980–2003.


Zhang M et al.




Zhang M et al., Br. J. Clinical Pharmacol. 2007

Inappropriato Beers 97 McLeod 97 Beers 03

Amiodarone X

Digossina >0.125 mg/dl* X

Disopiramide X X X

Dipiridamolo X X X

Ticlopidina X X

Clonidina X

Doxazosina X

Metildopa X X

Nifedipina (short-acting) X

Ac. Etacrinico X

Clorpropamide X X

Nilidrina X

Pentossifillina X

* except in atrial fibrillation

Farmaci cardiovascolari inappropriati nell’anziano: uso off-label

Beers MH. Arch Int Med 1997; 157: 1531-36

McLeod et al. CMAJ 1997; 156: 385-91

Fick et al. Arch Int Med 2003; 163: 2716-24


Uso off-label farmaci e ADR

Fialovà et al.

Potentially inappropriate medication use among elderly home care

patients in Europe. JAMA 2005; 293: 1348-58


Lee et al., JAMA 286: 708-713, 2001

L’aumento del numero di pazienti > 75 anni arruolati in RCT per malattie

coronariche acute, come suggerito dalle linee guida del FDA, è ancora insufficiente

Fattori di rischio nella insorgenza di ADR

Farmaci concomitanti

e/o

Patologie concomitanti

1

5

9

13

FANS AC FANS+AC

FANS

AC

FANS+AC

RR: rischio

relativo

RR

da: Shorr RI et al al. Arch Intern Med 1993; 153: 1665-70

Interazioni tra farmaci e ADR

Rischio di emorragia da ulcera peptica durante terapia combinata

FANS e anticoagulanti cumarinici (AC)


Hallas J et al.

Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious

upper gastrointestinal bleeding population based case-control study. BJCP 2006

• Luogo: Funen County, 470,000 abitanti (Denmark)

• Periodo: 2000-2004

• Obiettivo: Valutazione del rischio di severi sanguinamenti

gastrointestinali dovuto all’uso singolo o combinato di

anti-trombotici e descrivere il trend di uso di tali farmaci

nella popolazione

• Soggetti: 1443 casi di sanguinamento GI severo(2000-4);

57720 controlli età e sesso correlati

• Outcome: uso di aspirina a basse dosi, clopidogrel, dipiridamolo,

antagonisti vit K, e trattamenti combinati

• Analisi: corretta considerando eventuali “confonders” (FANS,

patologie pre-esistenti, farmaci antiulcera, NO

vasodilatatori, patologie epatiche e/o GI, etc.


Aumento del 425% di terapie antitrombotiche combinate nei 4 anni in esame

Hallas J et al., BJCP 2006

Hawkey CJ et al.,

Increased risk of myocardial infarction as first manifestation of ischaemic

heart disease and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs BJCP 2006; 61: 730-7


205 casi di IM non fatale

258 controlli dalla comunità

205 controlli ospedalieri

Significativo aumento

del rischio nei soggetti

in terapia combinata

Eritromicina e aritmie cardiache nel database del

FDA

Aritmie cardiache = 346 Drici et al. JAMA 1998; 280: 1774-6

Torsione di punta = 82 Shaffer et al. Clin Infect Dis 2002: 35:197-200


Roden JCI 2005

Il gene HERG (human ether-a-

go-go-related gene) codifica

per un canale al potassio

“delayed rectifier” responsabile

delle

Correnti ripolarizzanti rapide

(IKr) in fase 3

Blocco canale HRG:

prolungamento QT


Stanat SJC et al.

Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and

clarithromycin on the HERG potassium channel. Mol Cell Biochem 2003; 254: 1–7.


Livelli plasmatici di dosi terapeutiche di eritromicina compresi tra

2.7–5.5 (p.o.) e 40 µM (i.v.) Nilsen OG J Antimicrob Chemother 1987; 20: 81–8.

Austin KL et al Br J Clin Med 1980; 10: 273–9.

Concentrazioni plasmatiche dopo somministrazioni orali di dosi standard di

claritromicina (500 mg ogni 8 h) di 4–5 µM in soggetti sani Biaxin. In: Physicians Desk Reference, 54th edn. Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ, p 409, 2000

Sia eritromicina che claritromicina inibiscono significativamente le

Correnti HERG a concentrazioni terapeuticamente rilevanti

Stanat SJ et al.

Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and

clarithromycin on the HERG potassium channel. Mol Cell Biochem 2003; 254: 1–7.


Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 5.35 volte (1.71-

16.64) più elevato fra i pazienti contemporaneamente esposti ad inibitori

del CYP3A4

Ray WA et al.

Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.

NEJM 2004;351: 1089-96.



Owens RC Jr.

QT Prolongation with Antimicrobial Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64 (1): 1091-124

Paziente con insufficiente cardiaca congestizia in terapia da mesi con

digitossina, enalapril e furosemide, a causa di una infezione assume

azitromicina per 3 giorni.

Al 4° giorno ricovero in ospedale per blocco A-V di

I grado, con elevati livelli di digitossina

Thalhammer F et al.

Azithromycin-related toxic effects of digitoxin.

Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 91-92.


Circa il 10% dei pazienti trattati con digitalici converte il farmaco nell’intestino a

metaboliti inattivi, noti come prodotti di riduzione dei glicosidi digitalici (DPRs).

L’Eubacterium lentum, comune Gram positivo anaerobio parassita della flora

enterica, è responsabile della conversione.

•I macrolidi sono attivi verso tali Eubatteri.

•La ricostituzione della flora enterica richiede tempo.


Metabolismo della digossina

L’associazione aumenta i livelli plasmatici di digitossina

Tossicità

Interazioni farmaci-erbe e ADR

Subhuti Dharmananda, Ph.D., Director, Institute for Traditional Medicine, Portland, Oregon

www.itmonline.org/arts/herbdrug2.htm

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.associazioneitalianaobesita.it/images/pic_farmaci03.jpg&imgrefurl=http://www.associazioneitalianaobesita.it/farmaci.htm&h=270&w=222&sz=9&hl=it&start=1&um=1&tbnid=tCTz-wtUlDXbvM:&tbnh=113&tbnw=93&prev=/images%3Fq%3Dfarmaci%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN

Interazioni farmaci-alimenti e ADR

La realtà del succo di pompelmo…

…ed i dubbi sul mirtillo rosso

Bailey et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1998

Stump AL, Am Fam Physisican 2006; 74: 605-11.

Inibizione CYP3A4

intestinale (24-72 h)

↑ livelli plasmatici di

• Calcio antagonisti

• Statine

•Amiodarone

•Ciclosporina

Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of daily ingestion of cranberry juice

on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam-probes of

CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jun;81(6):833-9.

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.webalice.it/paolofranceschetti/immagini/pompelmo.jpg&imgrefurl=http://www.okara.it/semidipompelmo.htm&h=223&w=284&sz=13&hl=it&start=4&um=1&tbnid=WwD4MZofxNr-9M:&tbnh=90&tbnw=114&prev=/images%3Fq%3Dpompelmo%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.effewebdesigner.com/blog/succo-pompelmo-zenzero.jpg&imgrefurl=http://fiordizucca.blogspot.com/2006/08/succo-zenzeroso.html&h=450&w=297&sz=36&hl=it&start=6&um=1&tbnid=wtSU93hqjnajPM:&tbnh=127&tbnw=84&prev=/images%3Fq%3Dpompelmo%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.healthygoodies.ca/Images/FoodAndBeverage_Beverage/Johnston%2520Family/IMG_CranberryJuice_b.jpg&imgrefurl=http://www.healthygoodies.ca/&h=350&w=300&sz=48&hl=it&start=50&um=1&tbnid=75KzbrAymLt3dM:&tbnh=120&tbnw=103&prev=/images%3Fq%3Dcranberry%26start%3D36%26ndsp%3D18%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit%26sa%3DN

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.creapharma.ch/canneberge-cranberry.gif&imgrefurl=http://www.creapharma.ch/cranberry.htm&h=465&w=400&sz=71&hl=it&start=13&um=1&tbnid=VOHoZKPXj3eTJM:&tbnh=128&tbnw=110&prev=/images%3Fq%3Dcranberry%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dit



CONCLUSIONI

Le ADR sono fortemente influenzate da diverse variabili e cofattori spesso sottostimati

in fase di sperimentazione clinica.

Una scarsa attenzione a queste variabili determina un aumento di ADR, con danni

alla salute, e un aggravio sulla spesa sanitaria per interventi e degenza

Alcune categorie di pazienti risultano particularmente vulnerabili:

donne

anziani

bambini

Per ridurre il rischio in queste categorie

Attenta valutazione da parte dei comitati etici circa la composizione della popolazione

in esame in trials clinici in funzione di importanti variabili

Intensificare i programmi di farmacovigilanza a livello di presidi ospedalieri sul territorio:

• farmacie pubbliche e private

• medici di base

• pronto soccorso e reparti terapia intensiva

Informare i pazienti all’uso guidato e critico di farmaci over-the-counter e prescrizioni

Intensificare programmi di educazione per rafforzare il concetto che il farmaco non è un bene

di consumo, ma una strategia terapeutica da seguire con rigore e attenzione

Basi Farmacodinamiche e Farmacocinetiche delle risposte ... · Anti-aggreganti piastrinici...

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