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BASES GENÉTICAS DAS DCNTs DE INTERESSE NUTRICIONAL

José Francisco Diogo da Silva Junior – Mestrando CMANS/UECE

Teste genético de rendimento

Sports Gene™

ACTN3 (alfa actinina-3)

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Direct-to-Consumer genomics landscape

Single/few condition Multiple condition Whole genome

Cost

1Whole genome: $68,500; exome: $24,500

Offering

Breadth

Public studies

(specific diseases or traits) (common diseases)

MatchmakingScientificMatch $1,995GenePartner $10-$99

PaternityGenelex $200-$475Identigene $149-$399

Pregnancy ScreeningCounsyl $349

NutrigenomicsAPO E Gene Diet $389Inherent Health $99

Coriell15 conditions

Scripps (Navigenics)28 conditions

Pers. Genome Proj.Conditions undisclosed

Harvard Med. Sch.

Genetic disorders,

PredispositionDNA Direct $200-$3,500Matrix Genomics $199-$799

Drug sensitivity,

Knome

Illumina

$48,000

$350,000

$99,500

$68,5001

23andme141 conditions

Navigenics28 conditions

Gene Essence84 conditions

$1,000

$429

Genome-wide health offerings

$2,000

$1,195

$299

Genomics71 conditions

Pathway

$

deCODEme49 conditions

$985

$2,500

$999

Obesidade

Mapa da associação gênica da obesidade

Bell, et al. 6, 221-234. 2005

Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas

HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498–505. 2010

Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade

LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012

FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014

Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS

Diabetes

Diabetes tipo 2

▪ Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo

lipídico e na sensibilidade à insulina.

▪ Proteínas produzidas por estes genes possuem funções

relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e

resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao

metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E.

SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Resistência à insulina

Predisposição ao Diabetes tipo 2

Redução da secreção de insulina

CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B

Redução da massa das células β

Disfunção das células β

MTNR1B, TCF7L2,KCNJ11

FTO

Obesidade Resistência à insulina não devida à obesidade

IRS1, PPARG

Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes

Comuns.

Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339–2350, 2010.

Associação estatística de 5 estudos GWAS

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Síndrome metabólica

BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013

Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica

GWAS – hipertensão (p< 5x10-8)

MTHFRNPPACLCN6NPPBAGTRAPCASZ1

1

ULK4

MDS1

3

FGF5PRDM8c4orf22

4 10

CACNB2

c10orf107TMEM26 RTKN2 RHOBTB1 ARID5B

CYP17A1AS3MTCNNM2NT5C2

11

PLEKHA7

12

ATP2B1

SH2B3ATXN2TBX3TBX5

15

CSKULK3CYP1A1CYP1A2CSKLMAN1LARID3B

CDH1316

3

PLCD3ACBD4HEX1M1HEX1M2ZNF652PHB

17

Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17)Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

Gene SNPFígado

gordurosoInflamação

e fibroseResistência à insulina

Adiposidade Lipídios

PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3

rs738409 ↑↑ ∅ (↑ n=1) ∅ ↑

FDFT1, Farnesyl Diphosphate FarnesylTransferase 1

rs2645424 ↑

COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 ↑

PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha Polypeptide

rs343064 ↑

LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 3

rs1227756 ↑

EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 ↑

NCAN, Neurocan rs2228603 ↑ (↑n=2)

LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ↑ (↑ n=4)

GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ↑ (↑ n=6) (↑n=6)

PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 3b

rs4240624 ↑ (↑ n=1) (↑n=2)

Genes relacionados com a DHGNA e traços metabólicos associados

Genes comuns nos três maiores estudos GWAS

ANSTEE & DAY. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013.

Genes de interesse nutricional

FTO – Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade

Localização 16q12.2

Tamanho 505 AA. PM: 58.282 Da

SNPrelacionados

rs16952624rs8050136

Função metabólica

Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa.Contribui para a regulação da taxa de metabolismo global, gasto energético e homeostase energética.Contribui também para a regulação do acúmulo de gordura visceral.

PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3



SNPrelacionados

rs2076212 rs2076213rs738409 rs2294918rs6006460


A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase que media a hidrólise tanto de triglicérides como de acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos. Essa proteína pode ter um papel no metabolismo energético.

SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol

Localização 17p11.2


SNPrelacionados

rs2228314 rs17855793rs17855792 rs1042017


Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos, bem como regula a transcrição de alguns genes envolvidos na via de biossíntese do colesterol. É um ativador transcricional necessário para a homeostase lipídica.

LYPLA1 - Lisofosfolipase I



SNPrelacionados

rs11549448


Esse gene codifica um membro da superfamília α/β hidrolase. A proteína codificada tem atividade de lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de resíduos de cisteína S-acetilados.

PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ

Localização 3p25.1


SNPrelacionados

rs1801282 rs1800571rs28936407


A proteína codificada por esse gene é um regulador chave na diferenciação do adipócito e na homeostase da glicose.Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos.

PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α



SNPrelacionados

rs1800206 rs1800234rs1042311


Regulador chave do metabolismo dos lipídios no fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos. Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, cetogênese e montagem de lipoproteínas.

TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2



SNPrelacionados

rs2757884


O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na estimulação da proliferação das células-β pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a secreção de insulina.

MC4R – Receptor 4 da Melanocortina

Localização 18q22


SNP relacionadosrs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337


A proteína codificada por esse gene tem um papel central no controle do apetite. Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a adenilato ciclase (cAMP). As melanocortinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulaçãoe inflamação.

TFAP2B – Fator de transcrição AP-2 β

Localização 6p12


SNPrelacionados

rs58323213 rs2744476rs373769210


A proteína codificada por esse gene é expressa no tecido adiposo e está envolvida no transporte de glicose e acúmulo de lipídeos. Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos neste gene alteram a resposta celular à insulina, particularmente nos adipócitos.

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https://diogojrnutrigenomica.wordpress.com

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