Baldovino 07 Nov 08
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Health & Medicine
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Le amiloidosi
Simone BaldovinoCentro Universitario di Immunopatologia e
Documentazione su Malattie Rare (CMID) –ASL TO 2
Caso clinico 1� Ex muratore di 66 anni, diabetico ed iperteso
� M di Dupuytren mano sx.
� ETG addome: angiomi cavernosi splenici, steatosi epatica con modesta epatomegalia
� Multipli ricoveri (Marzo e Novembre 2003, febbraio 2004) per melena con riscontro di ulcere gastroduodenali multiple con stenosi bulbare; ipergastrinemia 405.4 (v.n. 25-111) ed HP + eradicato in seguito a terapia.
� Marzo 2003: allungamento PT (PT ratio: 1.76) e PTT (PTT ratio: 1.69) → deficit fX (17%)
Caso clinico 1� Maggio 2004: ricovero c/o Chirurgia d’Urgenza Osp.
G. Bosco per emoperitoneo da rottura spontanea di milza. Il paziente è stato sottoposto ad intervento di splenectomia e a biopsia epatica a cielo aperto.
� Gli esami istologici ed immunoistochimici eseguiti hanno rilevato la presenza di amiloidosi splenica ed epatica massive permanganato resistenti con intensa reazione per le catene k
� Una successiva biopsia osteomidollare ha mostrato 14% di plasmacellule esprimenti catene k.
Syllabus
� Cosa sono le amiloidosi
� Classificazione
� Il sospetto clinico
� Gli algoritmi diagnostici
� La terapia
Amiloide� Depositi extracellulari (o
intracellulari) di fibrille proteiche
� Foglietto β� Tipici aspetti ultrastrutturali e
pattern di rifrangenza Rx� Rosso Congo +,
birifrangenza giallo-verde alla luce polarizzata.
� Codeposita con glicoproteine (componente P) e GAG, ApoE
Syllabus
� Cosa sono le amiloidosi
� Classificazione
� Il sospetto clinico
� Gli algoritmi diagnostici
� La terapia
Classificazione delle amiloidosi
� Proteine di origine diversa possono formare depositi amiloidi
Caratteristiche comuni alle proteine amiloidogeniche
Le patologie conformazionali
Carrel RW, Lancet 1997
Fibrille aggregate Esempi
Emoglobina Anemia falciforme
Proteine prioniche
Serpine Deficit a1 antitripsina, deficit antitrombina, deficit C1 estera
Ripetizione di glutammine Corea di Huntington
B amiloide M di Alzheimer, s. di Down
Amiloidosi sistemiche
Classificazione delle amiloidosi
� Amiloidosi sistemiche
� AL
� AA (secondarie e familiari)
� Familiari
� Amiloidosi localizzate
Classificazione delle amiloidosi
Westermark, Amyloid 2007 179-183
Classificazione delle amiloidosi
Westermark, Amyloid 2007 179-183
Syllabus
� Cosa sono le amiloidosi
� Classificazione
� Il sospetto clinico
� Gli algoritmi diagnostici
� La terapia
Gli organi coinvolti
� Variano a seconda della forma
� Cuore
� SN (SNP, SNA, SNC)
� Rene
� GE
� ilza e fegato
� Tessuti molli
� Polmoni
� Vasi
Dember LM, Kidney International 2005
Forma Classificazione Organi coinvolti
Amiloidosi AL ALRene, cuore, fegato, tratto GE, milza, SN, tessuti molli, tiroid e, surreni
Amiloidosi AA AA Rene, fegato, tratto CE, milza, SNA, tiroide
Amiloidosi famigliariATTR, AApoAI, AApoAIIAFibA, ALys, AGel, ACysVariavile a seconda delle proteine coinvolte e dell e specifiche
Amiloidosi correlata alla dialisi A2 Tessuti periarticolari, osso
Autopsy specimen of a heart with extensive amyloid infiltration
Falk RH, Circulation 2005
Coinvolgimento cardiaco
Coinvolgimento cardiaco
� ECG
� Ecocardio
� Nt-proBNP
� RMN
� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)
Coinvolgimento cardiaco
� ECG
� Ecocardio
� Nt-proBNP
� RMN
� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)
Coinvolgimento cardiaco
� ECG
� Ecocardio
� Nt-proBNP
� RMN
� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)
Coinvolgimento cardiaco
� ECG
� Ecocardio
� Nt-proBNP
� RMN
� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)
Coinvolgimento SN
� SNC � angiopatia (ACys)
� SNP � Neuropatia spt nelle forme AL e da TTR
� SNA � spt nelle forme AL e da TTR
Coinvolgimento renale
� AL, AA, forme familiari: coinvolgimento glomerulare �proteinuriche
� Forme tubulari (es. Apo A1) �insufficienza renale
Apparato GE
� Deposito amiloide a livello sottomucoso
� Deposito a livello del SNA
� Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
Apparato GE
� Deposito amiloide a livello sottomucoso
� Deposito a livello del SNA
� Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi
Milza e fegato
� Epatosplenomegalia
� Aspetto ecografico similsteatosico
� Rottura spontante di milza
Coinvolgimento dei tessuti molli
� Macroglossia
� Tessuto periorbitale
� Linfonodi
� Tendini e legamenti > tunnel carpale
� Grasso periombelicale e sottomucosa rettale
Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
Coinvolgimento dei tessuti molli
� Macroglossia
� Tessuto periorbitale
� Linfonodi
� Tendini e legamenti
Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
Deposito periorbitale
Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
Coinvolgimento dei vasi
� Aumento rischio TV e TA
� TV: 11%− Fattori rischio: età,
pregresse DVT
� Aumento rischio emorragico (15-41%)
� PT e PTT prolungati per deficit fX
� Porpora
� Emorragie interne
� Angiopatia amiloide
� Fragilità vasale
� Ridotta vasocostrizione
Porpora periorbitale
Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
Lesione emorragica da trauma di minima entità
Silverstein SR, Dermatol Online J 2005
Merlini G, Blood 2006
Manifestazioni cliniche
Syllabus
� Cosa sono le amiloidosi
� Classificazione
� Il sospetto clinico
� Gli algoritmi diagnostici
� La terapia
Quando sospettare un'amiloidosi
Syllabus
� Cosa sono le amiloidosi
� Classificazione
� Il sospetto clinico
� Gli algoritmi diagnostici
� La terapia
Dember LM, Kidney International 2005
La terapia delle amiloidi sistemicheTarget del trattamento Approccio terapeutico Usi
Produzione della proteina precursoreChemioterapia AL
Antiinfiammatori, Anti TNF AA
Trapianto di fegato TTR
Trapianto di rene Beta 2
Emofiltrazione o adsorbimente Beta 2
Inibizione della formazione di fibrilleGAG mimetici In studio: AA
Stabilizzatori della TTR
Riassorbimento dei depositi amiloidoGAG mimetici In studio: AA
IDOX In studio: AL
Approccio terapeutico alle forme AL
www.amiloidosi.it
Approccio terapeutico alle forme AL� Come valutare il rischio?
� Basso rischio
� età ≤60 anni,
� NT-proBNP ≤332 ng/L
� cTnI <0.1 ng/mL o cTnT <0.035 ng/mL,
� velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min × 1.73 m2,
� fosfatasi alcalina ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento,
� ALT ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento.
Approccio terapeutico alle forme AL� Come valutare la risposta?
� Risposta ematologica
� Remissione completa − Tutti i criteri devono essere soddisfatti.
− assenza di componenti monoclonali all’immunofissazione di siero ed urine,
− normale rapporto κ/λ delle catene leggere libere circolanti,
− infiltrato plasmacellulare midollare <5%