8/2/2019 Baclofen and Mephensin

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B r .J . P h a r m a c .( 1 9 8 7 ) ,9 2 ,8 6 3 - 8 7 0

H y p o t h e r m i ai n d u c e db y b a c l o f e n ,a p o s s i b l ei n d e xo fGABABr e c e p t o r f u n c t i o ni nm i c e ,i s e n h a n c e db ya n t i d e p r e s s a n td r u g sa n dECSJ u l i a nA . G r a y ,2 G u yM. G o o d w i n ,3 D a v i dJ . H e a l& ' * A .R i c h a r dG r e e n

MRC C l i n i c a lP h a r m a c o l o g yUn i t , R a d c l i f f eI n f i r m a r y ,Wo o d s t o c kR o ad , O x f o r dOX2 6HE a n d * A s t r aN e u r o s c i e n c eR e s e a r c hU n i t ,I Wa k e f i e l dS t r e e t ,L o n d o nWC1N I P J

1 I n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o nt o m i c e o f t h e - y - am i n o b u t y r i ca c i d B(GABAB) r e c e p t o r a g o n i s t ()-b a cl o fe n i n du c esa d o s e - d e p e n d e n td e c r e a s ei n r e c t a lt e m p e r a t u r e .2 I n j e c t i o no f ( - ) - b a c l o f e n i n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a r l ya t d o s e s t h a t h a d no e f f e c twhen g i v e np e r i p h e r a l l yi n d u c e da m a r k e dh y po th e r m ia . ( + ) - Ba c l o f enw as w i t h o u t e f f e c t .

3 T h e d e c r e a s ei n r e c t a lt e m p e r a t u r ei n d u c e db y ( - ) - b a c l o f e nw h e ni n j e c t e di n t r a p e r i t o n e a l l ywash i g h l yc o r r e l a t e dw i t h an i n c r e a s ei n s e d a t i o n .4 R e p e a t e da dm i n i s t r a t i o no f a m i t r i p t y l i n e( 1 0 m gkg - ' d a i l yf o r14 d a y s )r e s u l t e di nm i c ed i s p l a y i n gan e n h a n c e dt e m p e r a t u r ea n d s e d a t i o nresponse t o i n j e c t i o no f ( ) - b a c l o f e n( 5mg k g - ' )2 4 ha f t e rt h el a s td o s e o f a n t i d e p r e s s a n t .5 An e n h a n c e dh y p o t h e r m i cresponse was a l s oseen f o l l ow i n gr e p e a t e da dm i n i s t r a t i o no f z i m e l d i n e ,m i a n s e r i no r d e s i p r a m i n e( a l l10 mg k g - ' d a i l yf o r 1 4 d a y s )or r e p e a t e de l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k( E C S ;5ECS ove r 10 d a y s ) 2 4 h a f t e rt h e l a s t t r e a t m e n t .6 A s i n g l ea d m i n i s t r a t i o no f an y o f t h e a n t i d e p r e s s a n td r u g so r ECS o r r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no f t h ea n x i o l y t i cd r ug f lu ra z e p a m(20mg k g - ' d a i l yf o r 1 4 d a y s ) d i d n o t a l t e r t h e b a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e r m i cr e s p o n s e .7 A dm in is t r a t i o no f ( ) - b a c l o f e n( 5mg k g - ' )d a i l yf o r 5 or 14 d a y sa t t e n u a t e dt h e b a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e r m i cr e s p o n s e . H o w e v e r ,o n e p r e t r e a t m e n td o s e d i d n o t a l t e rt h e r e s p o n s e .

8 I t h a s p r e v i o u s l yb e e n r e p o r t e d t h a t r e p e a t e d b a c l o f e n a d m i n is t r a t io nd e c r e a s e sGABABr e c e p t o rn u m b e ri n t h e b r a i n w h i l e r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o no f a n t i d e p r e s s a n td r u g s an d ECS i n c r e a s e s t h ed e n s i t yo f t h i sr e c e p t o r .The c u r r e n t d a t a t h e r e f o r e s u g g e s tt h a t b a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e r m i am ayp r o v i d ea s i m p l e i n d e x o f GABABr e c e p t o r f u n c t i o n i n t h e b r a i n a n d s t r e n g t h e n st h e e v i d e n c et h a tGABABr e c e p t o r f u n c t i o n i s e n h a n c e db y a n t i d e p r e s s a n td r u g s an d ECS.

I n t r o d u c t i o n

' y - Am i n o b u t y r i ca c i d(GABA) r e c e p t o r si n t h eb r a i nh a v e b e e n c l a s s i f i e da s GABAAa n d GABAB. T h eGABAA r e c e p t o ri s l i n k e dt o t h e b e n z o d i a z e p i n e -c h l o r i d ei o n o p h o r er e c e p t o r c o m p l e xa n d i s a n t a g o n -i z e db y b i c u c u l l i n e( s e eP a u l e t a l . ,1 9 8 1 )wh i l e t h eGABAB r e c e p t o r i s i n s e n s i t i v et o b i c u c u l l i n ea n db a c l o f e ni sa s e l e c t i v ea g o n i s ta t t h es i t e( B o w e r ye t a l . ,1 9 8 0 ) .

' A u t h o rf o rc o r r e s p o n d e n c e .2 P r e s e n ta d d r e s s :MRC B r a i n M e t a b o l i s mU n i t ,Ro y a lE d i n b u r g h H o s p i t a l ,Mo r n i n g s i d e P a r k , E d i n b u r g hE H 1 O5 H F .' P r e s e n ta d d r e s s :R e s e a r c hD e p a r t m e n t ,T h e B o o t s Com-p a n yP L C , N o t t i n g h amNG2 3 A A .

R e c e n t l yL l o y da n dc o l l e a g u e s( 1 9 8 5 )h a v er e p o r t e dt h a tt h en u m b e ro f GABABr e c e p t o r si n t h ef r o n t a lc o r t e x o f r a t si si n c r e a s e df o l l o w i n g r e p e a t e da dm i n i s -t r a t i o no f a d i v e r s er a n g eo f a n t i d e p r e s s a n td r u g so r

e l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k s( E C S ) .A s i m i l a r i n c r e a s ei nGABABr e c e p t o rd e n s i t yh a s a l s ob e e n o b s e r v e di nm o u s ef r o n t a lc o r t e x f o l l o w i n gr e p e a t e da m i t r i p t y l i n ea d m i n i s t r a t i o n( S u z d a k& G i a n u t s o s ,1 9 8 6 ) .H o w e v e ri t s h o u l da l s ob e n o t e d t h a tC r o s s& H o r t o n ( 1 9 8 6 )h a v e b e e n u n a b l e t o c o n f i rm a c h a n g ei n GABABr e c e p t o rd e n s i t yf o l l o w i n gd e s i p r am i n eo r z i m e l d i n ea d m i n i s t r a t i o nt o r a t s .

S e r r a n oe t a l . ( 1 9 8 5 )o b s e r v e dt h a tl a r g ed o s e so fGABA i n d u c e dh y p o t h e r m i ai n r a t s a n d t h a t t h i s

T h eM a c m i l l a nP r e s sL t d 1 9 8 7

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8 6 4 J . A .GRAY, e t a l .

r e s p o n s e w a s b i c u c u l l i n e - i n s e n s i t i v es u g g e s t i n gt h ep o s s i b l ei n v o l v e m e n to f a GABABr e c e p t o r .

P r e l i m in a r y e x p e r im e n t si n t h i sl a b o r a t o r yd e m o n -s t r a t e dt h a tb a c l o f e np r o d u c e da d e c r e a s ei n r e c t a lt e m p e r a t u r ei nm i c e .T h i s p a p e rd e s c r i b e st h ep a r t i a lp h a r m a c o l o g i c a lc h a r a c t e r i z a t i o no f t h i sr e s p o n s ea n d

t h ee f f e c tu p o ni t o f a d m i n i s t r a t i o no f a n t i d e p r e s s a n td r u g sa n dE C S .D a t as u g g e s tt h a tt h i sc h a n g em i g h tb eu s e f u la s a n i n v i v oi n d e x o f t h ef u n c t i o no f GABABr e c e p t o r sa n d t h a tt h er e s p o n s ei se n ha n c ed b ya d m i n -i s t r a t i o no f a n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t s .

M e t h o d s

M a l eC 5 7 B 1 6m i c e ( O l a c , B i c e s t e r )w e r e h o u s e di ng r o u p so f e i g h ti n c o n d i t i o n so f c o n s t a n t t e m p e r a t u r e( 2 1C ) a n d c o n t r o l l e dl i g h t i n g( l i g h tp e r i o d ,0 7 h0 0m i n - 1 9h 0 0m i n )a n d f e da n a d l i b i t u md i e to f 4 1Bp e l l e t sa n d t a p wa t e r .

M e a s u r e m e n to f t e m p e r a t u r ea n ds e d a t i o n

Te m p e r a t u r ew a s m e a s u r e dw i t h a r e c t a lp r o b ei n s e r -t e d2 . 5cm a n d a d i g i t a lt h e rm ome t e r ,t h em i c eb e i n gl i g h t l y r e s t r a i n e dd u r i n g m e a s u r e m e n t . A l lm e a s u r e m e n t sw e r em a d ei n a room w i t h a n a m bi en tt e m p e r a t u r eo f 2 0 ' C 0 . 5 ' C .S i n c er e c t a lt e m p e r a t u r et e n d st o r i s ea f t e ri n i t i a lh a n d l i n gt h r e em e a s u r e sw e r em a d ea t 5m i ni n t e r v a l s ,t h et h i r dm e a s u r eb e i n gt a k e na s t h ef i r s tr e c o r d e dm e a s u r ep r i o rt o b a c l o f e ni n j e c -t i o n .B e c a u s et h e t e m p e r a t u r er e s p o n s e t o b a c l o f e nt e n d e d t o v a r y f r o me x p e r im e n tt o e x p e r i m e n t ,e v e r y

i n v e s t i g a t i o no f t h er e s p o n s e i n t r e a t e da n i m a l sw a su n d e r t a k e nw i t h a c o n t r o lg r o u p a n d a t r e a t m e n tg r o u ps t u d i e ds i m u l t a n e o u s l y .

S e d a t i o n w a s s c o r e d b y m e a s u r i n ga g r o u p o fb e h a v i o u r a lc h a n g e s( p a s s i v i t y ,t a c t i l er e s p o n s i v e n e s s ,p o s t u r e ,g a i ta n d b o d ys a g )o n a 0 - 3 s c a l ef o re a c hb e h a v i o u ra t 1 0 m i ni n t e r v a l so v e r a 6 0 m i np e r i o d .R e s u l t sa r e g i v e na s t h e mean o f t h e t o t a l s c o r e( m a x i m u mr e s p o n s e b e i n g1 5 )a t e a c h o b s e r v a t i o nt i m e .T h i s t e c h n i q u eh a s b e e n d e s c r i b e di n d e t a i le l s e w h e r e( H e a le t a l . ,1 9 8 1 ) .

F o r m e a s u r e m e n to f s l e e p i n gt i m e a f t e rp e n t o b a r -b i t o n e ,m i c e w e r e i n j e c t e dw i t h s o d i u mp e n t o b a r -b i t o n e( 4 0 m gk g - ' )a n d t h et im e t a k e n f r o mi n j e c t i o nt o l o s so f r i g h t i n gr e f l e xme a s u r e d .T h e a n i m a l sw e r et h e n l a i do n t h e i rb a c k sa n d t h et i m e t a k e n u n t i lt h e yr o l l e do v e r s p o n t a n e o u s l ya n d r e g a i n e dn o r m a lp o s -t u r ew a sm e a s u r e d( r e f e r r e dt o a s ' s l e e p i n gt i m e ' ) .

I n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a ri n j e c t i o no fb a c l o f e na n dl e s i o n i n go f5 - H T p a t h w a y si n t h eb r a i n

B a c l o f e nw as i n j e c t e di n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a r l y( i . c . v . )b y use o f a s t e r e o t a x i ca p p a r a t u sr e c e n t l yd e s c r i b e di n

d e t a i le l s e w h e r e( H e a l ,1 9 8 4 ) .A n i m a l sw e r e b r i e f l ya n a e s t h e t i z e dw i t h h a l o t h a n e( I C IP h a r m a c e u t i c ad u r i n gt h ep r o c e d u r e .

De p l e t i o no f 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e( 5 - H T ) i n t h eb r a i nw a ss i m i l a r l ya c h i e v e db y i n j e c t i o n( i . c . v . )o f 5 , 7 -d i h y d r o x y t r y p t a m i n e( 5 , 7 - D H T ;5 0 t g i n 2 g d s a l i n ec o n t a i n i n g0 . 1 % a s c o r b i ca c i d ) .T h i s t e c h n i q u eh a sp r e v i o u s l yb e e ns h o w nt od e p l e t e t h ec o n t e n to f 5-HTi n t h e c o r t e xb y a n a v e r a g eo f 70% ( H e a le t a l . ,1 9 8 5 ) .

D r u g sa n de l e c t r o c o n v u l s i v es h o c ka d m i n i s t r a t i o n

D r u g sw e r e o b t a i n e d f r o m t h ef o l l o w i n gs o u r c e s ( i np a r e n t h e s e s ) .Am i t r i p t y l i n e( M e r c k , S h a r p a n dD o h m e ,H o d d e s d o n ) ,d e s i p r a m i n e ,( ) - b a c l o f e n ,( - ) - b a c l o f e na n d ( + ) - b a c l o f e n ( C i b a - G e i g y ,H o r -s h a m ) ,m i a n s e r i n( O r g a n o n ,O s s ,H o l l a n d ) ,z i m e l d i n e( A s t r aA l a b ,S o d e r t a l j e ,Sw e d e n ) ,s o d i u mp e n t o b a r -b i t o n e( M a y a n d B a k e r ,D a g e n h a m ) ,f l u r a z e p a m( R o c h e P r o d u c t s ,We l w y n G a r d e n C i t y ) , 5 , 7 -d i h y d r o x y t r y p t am i n e( 5 , 7 - D H T ;S i g m a ,P oo l e ) . A l ld r u g sw e r ed i s s o l v e di n 0 . 9 %w / vN a C l( s a l i n e )a n di n j e c t e di n t r a p e r i t o n e a l l y ,e x c e p tw h e r es t a t e do t h e r -w i s e .

0 )

L .

E0 )

4 0

Time ( m i n )8 0

F i g u r e1 T h ee f f e c to f ( ) - b a c l o f e n( 2 . 5 - l O m g k g - 'o n r e c t a lt e m p e r a t u r ei nm i c e .T h emean r e s p o n s ei n t h e6 0m i nf o l l o w i n g i n t r ap e r i to n e a li n j e c t i o ni s s h o w na f t e ra d m i n i s t r a t i o no f s a l i n e( 0 ) ; ( ) - ba c l o f en ,2 . 5 m gk g - '( * ) ,5mgk g - '( - ) ,7 . 5m gk g - '( O ) a n d 1 0mgk g - ' ( A ) .R e s u l t ss h o w na s mean w i t h s . d .s h o w nb y v e r t i c a ll i n e se x c e p tt h a tsome s . d .v a l u e sh a v e b e enom i t t e df o rc l a r i t y .

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

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BACLOFENI NDUCED HYPOTHERMIAAND ANTIDEPRESSANTS 8 6 5

E l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k s w e r e a dm i n i s t e r e d t oa n i m a l sa n a e s t h e t i z e dw i th h a l o th a n et h r o u g he a r - c l i pe l e c t r o d e sb y u s e o f a T h e r a t r o n i c s s m a l la n i m a le l e c t r o p l e x yu n i t( 9 0V , 1 s , 5 0Hz s i n u s o i d a l ) .C o n t r o la n i m a l sr e c e i v e dh a l o t h a n ea l o n e .F o r r e p e a t e dt r e a t -m e n t , a n im a l sw e r eg i v e n5 ECS s p r e a do u t o v e r 1 0d a y s ( M o n ,We d ,F r i ,M o n ,Wed ) .

S t a t i s t i c s

D a t aw e r el o gt r a n s f o r m e db e f o r es u b j e c t i o nt o 2 - w a ya n a l y s i so f v a r i a n c e(ANOVA).

R e s u l t s

E f f e c to f i n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o no fb a c l o f e no n r e c t a lt e m p e r a t u r e

I n j e c t i o no f ( ) - b a c l o f e np r o d u c e da d o s e - d e p e n d e n td e c r e a s ei n r e c t a lt e m p e r a t u r ew i t h a n a d i r a r o u n d4 0 m i na f t e ri n j e c t i o n( F i g u r e1 ) .I n j e c t i o no f ( + ) -b a c l o f e n( 5mg k g - ' ) w a s w i t h o u t e f f e c to n r e c t a lt e m p e r a t u r e ( d a t an o t s h o w n ) . T h e t e m p e r a t u r e

0 10 2 0

T im e ( m i n )

F i g u r e2 T h e e f f e c to f b a c l o f e n i n j e c t e di n t r a c e r e -b r o v e n t r i c u l a r l yon r e c t a lt e m p e r a t u r ei n m i c e .R e s u l t ss h o wt h emean t e m p e r a t u r ew i t h s . d .s h o w nb y v e r t i c a ll i n e s( s o m e s . d . om i t t e d f o r c l a r i t y )a t v a r i o u st i m e sf o l l o w i n gi n j e c t i o no f s a l i n e( 0 ) ; ( + ) - b a c l o f e n ,5 n g ( * ) ;( - ) - b a c l o f e n ,0 . 5n g ( U ) ; 5 n g ( O ) ; 2 0 n g ( A ) a n d 5 0n g( A ) , a l l g i v e ni n 2 s l 1 .

c h a n g ew a sa l w a y smore v a r i a b l et h a n i no u r s t u d yon8 - O H - D PAT- i n d u c e dh y p o t h e r m i a( G o o d w i ne t a l ;1 9 8 5 a ) ,a n d v a r i e ds o m e w h a tf r o m w e e k t o wee k .C o n t r o la n d t r e a t m e n tg r o u p sw e r e t h e r e f o r ea l w a y ss t u d i e ds i m u l t a n e o u s l yi n s u b s e q u e n te x p e r i m e n t s .

E f f e c to f i n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a ri n j e c t i o no fb a c l o f e no n r e c t a lt e m p e r a t u r e

I n j e c t i o no f s a l i n e( 2g 1 )i n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a r lu n d e ra n a e s t h e s i ai n d u c e da s m a l ld e c r e a s ei n r e c t a lt e m p e r a t u r e i n t h e 1 0m i n i mm e d i a t e l yf o l l o w i n ga d m i n i s t r a t i o n .A s i m i l a rs m a l l e f f e c tw a s o b s e r v e df o l l o w i n gi n j e c t i o no f ( + ) - b a c l o f e n( 5n g ) ( F i g u r e2 ) .I n c o n t a s t ( - ) - b a c l o f e n i n j e c t i o np r o d u c e da s u s -t a i n e da n d d o s e - d e p e n d e n td e c r e a s ei n r e c t a lt e m -p e r a t u r e a t d o s e s f r o m0 . 5n g - 5 0n g ( F i g u r e2 ) .

Th es e d a t i v ee f f e c to f b a c l o f e n

I n j e c t i o n( i . p . )o f b a c l o f e nw a s o b s e r v e dt o i n d u c eas e d a t i o nr e s p o n s es o m e w h a ts i m i l a rt o t h a to b s e r v e da f t e rc l o n i d i n ei n j e c t i o n( s e eH e a le ta l . ,1 9 8 1 ) .I tc o u l db e q u a n t i f i e dr e a d i l yb y a b e h a v i o u r a l a s s e s s m e n ts c o r e o f s e v e r a lp a r a m e t e r s( s e eM e t h o d sa n dH e a le ta l . ,1 9 8 1 ) .

F o l l ow i n gi n j e c t i o no f ( - ) - b a c l o f e n( 5 m gk g - ' ) ,m i c es h o w e da n i n c r e a s i n gd e g r e eo f s e d a t i o nw h i c hc o in c id e d w i t ht h ef a l li n r e c t a lt e m p e r a t u r e( F i g u r e3 a )a n d w a sc o r r e l a t e dc l o s e l yw i t h i t ( F i g u r e3 b ) .Nos e d a t i o nw a so b s e r v e da f t e ri n j e c t i o no f ( + ) - b a c l o f e n( 5m gk g - ' ) .

E f f e c to fa 5 , 7 - DHT l e s i o no n t h eb a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e rm i a

We h a v ep r e v i o u s l ys h o w nt h a th y p o t h e r m i ac a n b ei n d u c e di n m i c eb y t h e5 - HT IAa g o n i s t8 - h y d r o x y - 2 -( d i - n - p r o p y l a m i n o )t e t r a l i n( 8 - O H - D PAT )a n d t h a tt h i s r e s p o n s e i s a t t e n u a t e db y a 5 , 7 - D H Tl e s i o n( G o o d w i ne t a l . ,1 9 8 6 ) .S i n c eb a c l o f e nc a nd e c r e a s e5 -HT r e l e a s ei na t l a s ts o m er e g i o n so f t h eb r a i n( B o w e r ye t a l . ,1 9 8 0 ;S c h l i c k e re t a l . , 1 9 8 4 ;G r a y& G r e e n ,1 9 8 7 a )w e i n v e s t i g a t e dwh e t h e rb a c l o f e nw a sp r o d u c -i n gh y p o t h e r m i at h r o u g ha n a c t i o no n p r e s y n a p t i c5 -HT f u n c t i o n .A c c o r d i n g l yt h ee f f e c to f i n j e c t i o no f( ) - b a c l o f e n( 5m gk g ' ) o n r e c t a lt e m p e r a t u r ew a se x a m i n e di nm i c ew h e r eb r a i n5 - H Tc o n t e n th a d b e e nd e p l e t e db y p r e v i o u si n j e c t i o no f 5 , 7 - D H T( s e eM e t h -o d s ) .

B a c l o f e ni n j e c t i o np r o d u c e da s i m i l a rh y p o t h e r m i cr e s p o n s ei n b o t h s h a ma n d 5 , 7 - D H Tl e s i o n e dm i c e( T a b l e1 ) .I n c o n t r a s t ,a n d i n c o n f i r m a t i o no f e a r l i e rf i n d i n g s( G o o d w i ne t a l . ,1 9 8 6 a )h y p o t h e rm i ai n t h el e s i o n e dm i c e f o l l o w i n g8-OH-DPAT ( 0 . 5 m gk g - 's . c . )w a s ma r k e d l ya t t e n u a t e d( T a b l e1 ) , t h e r e b yc o n f i r m i n gt h ee f f e c t i v e n e s so f t h el e s i o n .

G )

016 .

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

4/8

8 6 6 J . A .GRAY, e t a l .

Ta b l e 1 E f f e c to f a 5 , 7 - d i h y d r o x y t r y p t am i n el e s i o ni n m o u s eb r a i no n t h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s et o e i t h e r( ) -b a c l o f e n( 5mg k g ' ) o r 8 - h y d r o x y - 2 - ( d i - np r o p y l a m i n o )t e t r a l i n( 0 . 5 m gk g - ' )

T r e a t m e n t

S h a ml e s i o n e dL e s i o n e d

Tem p e r a t u r ec h a n g eI n j e c t e d : ( ) - B a c l o f e n 8-OH-DPAT

- 0 . 6 0 . 4( 6 )- 0 . 7 0 . 5( 6 ) - 1 . 2 0 . 2( 6 )- 0 . 2 0 . 3 ( 6 ) *

R e s p o n s es h o w na sm e a nt e m p e r a t u r ec h a n g e s . d .e i t h e r4 0m i na f t e rb a c l o f e n( 5mgk g - 'i . p . )o r 2 0m i na f t e r8 - O H -DPAT ( 0 . 5mgk g - 's . c . )i n t h es a m ea n i m a l s .* D i f f e r e n tf r o ms h a ml e s i o n e d ,P < 0 . 0 1 .T h e r ew a s n od i f f e r e n c ei n t h eb a s a lt e m p e r a t u r eb e t w e e nt h et w o g r o u p sb e f o r e d r u ga d m i n i s t r a t i o n .

3 9

3 8

a ) 3 7

a ) 3 6

EF 3 5

3 4

a

3 8

0 ) 3 7 .

a )C3E~ ( 3 6 -

T i m e( m i n )b

U

'r l I IOD - i t I . I

0 2 4 6S e d a t i o n

F i g u r e3 E f f e c to f ( + ) - b a c l o f e na n d ( -t e m p e r a t u r ea n d s e d a t i o n :( a ) s h o w s tp e r a t u r e f o l l o w i n gi n j e c t i o no f ( + ) - b a c l i( * ) a n d ( - ) - b a c l o f e n , S m g k g - '( 0 ) a rresponse f o l l o w i n g( - ) - b a c l o f e n ,5 m g ]s e d a t i o nscore i s t h e sum o f t h e scores o f e ap a r a m e t e r( s e eMe t h o d s ) ,e a c ho f t h e 5 b er a t e d on a 0 - 3 s c a l e .No s e d a t i o nwas seenb a c l o f e n ,5 mg k g - ' .R e s u l t s shown as ii n d i c a t e db y v e r t i c a ll i n e s( n = 6 ) .( b )S h ct i o nb e t w e e nt h e mean v a l u e f o r t e m p e r at i o n( t a k e nf r o m d a t a i n t o p p a n e l )a t ef o l l o w i n g( - ) - b a c l o f e n .

1 2

E f f e c to f r e p e a t e da m i t r i p t y l i n ea d m i n i s t r a t i o no n1 0 b a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e r m i a .

8 M i c ew e r et r e a t e do n c ed a i l yw i t h e i t h e rs a l i n e( c o n -*

t r o l s )o ra m i t r i p t y l i n e( 1 0 m gk g - 'i . p . )f o r

14d a y s .6 Tw e n t yf o u rh o u r sa f t e rt h ef i n a ld o s eb o t h g r o u p s

Cn w e r ei n j e c t e dw i t h ( ) - b a c l o f e n( 5m gk g - ' )a n dr e c t a l4 t e m p e r a t u r em e a s u r e do v e r t h e n e x t 6 0m in . B a s a l

t e m p e r a t u r ew a sn o t s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n ti n a m i t r i p -2 t y l i n e - t r e a t e da n d c o n t r o la n i m a l s( d a t an o t s h o w n ) .

H ow e v e r ,a n i m a l st r e a t e dw i t h a m i t r i p t y l i n es h o w e d a n e n h a n c e dh y p o t h e r m i cr e s p o n s et o b a c l o f e na t a l l

t im ep o i n t s( F i g u r e4 ) .T h es e d a t i o nr e s p o n s ew a sa l s om e a s u r ed a n dw a s f o u n d t o b e i n c r e a s e di n t h ea m i t r i p t y l i n e - t r e a t e da n i m a l s( F i g u r e4 ) .No e n h a n c e m e n to f t h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s ew a s

o b s e r v e dw h e nt h em i c ew e r ee x a m i n e de i t h e r3 o r 5d a y s a f t e rt h e f i n a ld o s e o fa m i t r i p t y l i n e( d a t an o ts h own ) .

E f f e c t so fo t h e ra n t i d e p r e s s a n td r u g so n b a c l o f e n -i n d u c e db y h y p o t h e r m i a .

M i c ew e r e t r e a t e do n c ed a i l yf o r 14 d a y sw i t h m i a n -s e r i n ,z i m e l d i n eo r d e s i p r am i n e( 1 0 m g k g - ' ,i . p .o fe a c h ) .C on t ro l a n im a lsr e c e i v e ds a l i n e .Tw e n t yf o u rh o u r sa f t e r t h el a s td o s e t h eh y p o t h e r -

m i c r e s p o n s et o ( ) - b a c l o f e n( 5m gk g - ' )w a sm a r k -8 1 0 e d l y e n h a n c e d i n t h e a n t i d e p r e s s a n t - t r e a t e d m i c e

( F i g u r e5 ) .B a s a l t e m p e r a t u r ew a s n o t s i g n i f i c a n t l y- ) - b a c l o f e no n d i f f e r e n ti n a n t i d e p r e s s a n td r u g t r e a t e dm i c e c o m -t h er e c t a lt e m - p a r e d w i t h t h e s a l i n ei n j e c t e dc o n t r o l a n i m a l s .o f e n ,S m g k g - 'n dt h es e d a t i o n E f f e c t so f r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no fECS o n b a c l o f e n -k g - ' ( - ) .T h e i n d u c e dh y p o t h e r m i aL c hb e h a v i o u r a lh h a v i o u r sb e i n g M i c ew e r eg i v e nECS d u r i n gh a l o t h a n ea n a e s t h e s i a5f o l l o w i n g( + ) - t i m e sove r 1 0d a y sa n d t h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s et ow st h ec o r r e l a - b a c l o f e nm e a s u r e d 2 4h a f t e rt h e l a s tt r e a tm e n t . C o n -a t u r ea n d s e d a - t r o lm i c e r e c e i v e d h a l o t h a n e a n a e s t h e s i a o n l y .Thea c h t i m ep o i n t ECS t r e a t e dm i c e s h o w e dan i n c r e a s e dh y p o t h e rm i c

r e s p o n s et o b a c l o f e n( F i g u r e5 ) .

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

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BACLOFENINDUCEDHYPOTHERMIAAND ANTIDEPRESSANTS 8 6 7

E f f e c t so f a s i n g l et r e a t m e n tw i t ha n t i d e p r e s s a n td r u g so rECS o n b a c l o f e ni n d u c e dh y p o t h e r m i a

M i c ew e r ei n j e c t e dw i t h s a l i n eo r a n t i d e p r e s s a n td r u g( m i a n s e r i n ,z i m e l d i n e ,d e s i p r am i n eo r a m i t r i p t y l i n e )a n d t h et e m p e r a t u r er e s p o n s et o b a c l o f e nt e s t e d2 4 h

l a t e r .F u r t h e r g r o u p s w e r e e i t h e ra n a e s t h e t i z e dw i t hh a l o t h a n eo r a n a e s t h e t i z e da n dg i v e na s i n g l eECS a n dt h e b a c l o f e nh y p o t h e r m i cr e s p o n s e m e a s u r e d2 4 hl a t e r .None o f t h et r e a tm e n t se x a m i n e da l t e r e dt h et e m -

p e r a t u r e r e s p o n s et o ( ) - b a c l o f e n( 5m g k g - ') f o l l o w -i n ga s i n g l ea d m i n i s t r a t i o n( T a b l e2 ) .

a3 9 -1

o ?3 7

a ) 3 6

E

3 5 ' -

0

b10

8

c

0

c o

a )U n

6

4 '

2 -

0

Time ( m i n )

F i g u r e4 T h e e f f e c to f ( ) - b a c l o f e n( 5mg k g - ' )onr e c t a lt e m p e r a t u r ea n d s e d a t i o nf o l l o w i n g14 d a y s t r e a t -men t w i t h a m i t r i p t y l i n e( 1 0mg k g - ' o n c e d a i l y )2 4 h a f t e rt h e l a s td o s e : ( a )s h o w st e m p e r a t u r ec h a n g ea n d( b )s h o w ss e d a t i o n score i nm i c et r e a t e dw i t h s a l i n e( 0 ) o r a m i t r i p -t y l i n e( * ) i n t h e 6 0m i n f o l l o w i n gb a c l o f e ni n j e c t i o n .R e s u l t ss h o w nas mean s . d .o f g r o u p o f 6 - 8 a n i m a l s .Am i t r i p t y l i n eg r o u p d i f f e r e n tf r o m s a l i n e - i n j e c t e dc o n -t r o l s( P < 0 . 0 1 )f r o m2 0m i n o n w a r d s .

E f f e c t so fr e p e a t e da m i t r i p t y l i n ea d m i n i s t r a t i o no n t h eh y p o t h e r m i ca n ds e d a t i v er e s p o n s et os o d i u mp e n t o b a r b i t o n e

I n v i ew o f t h e i n c r e a s e dh y p o t h e r m i ca n d s e d a t i v er e s p o n s e st o b a c l o f e no b s e r v e da f t e ra n t i d e p r e s s a n t

t r e a t m e n t s ,we f e l ti t i m p o r t a n t t o s e e i f a s i m i l a rc h a n g ei nt h er e s p o n s eo c c u r r e dt o a n o t h e rd r u gw h i c hp r o d u c e sb o t h h y p o t h e r m i aa n d s e d a t i o n .F o r t h i sp u r p o s ewe u s e ds o d i u mp e n t o b a r b i t o n e ,a d r u gw h i c hh a s n o t b e e n r e p o r t e dt o h a v e a n y a f f i n i t yf o r t h eGABABr e c e p t o r .A s i m i l a rd e g r e eo f h y p o t h e r m i at o t h a ti n d u c e db y

t h ec h a l l e n g ed o s eo f ( ) - b a c l o f e n( 5mg k g - ' )u s e di nt h i s s t u d y c o u l d b e p r o d u c e d b y p e n t o b a r b i t o n e( 2 5mgk g - 'i . p . ) .H ow e v e r ,t h e s e d a t i o np r o d u c e db yt h eb a r b i t u r a t ew a s n o t t h es a m ea s t h a ts e e n a f t e rb a c l o f e na n d c o u l d n o t t h e r e f o r eb e q u a n t i f i e db yu s i n gt h eb e h a v i o u r a la s s e s s m e n ts c o r e .We t h e r e f o r em e a s u r e dt h es l e e p i n gt i m e ,a n d t h e t i m e t o l o s so fr i g h t i n gr e f l e xf o l l o w i n ga d o s e o f p e n t o b a r b i t o n eo f4 0 m g k g - ' ,i . p .

S Z SD SM S A H E

- 0 . 5 -

- 1 . 5

, - 2 . 5 -

E

- 35

- 4 . 5

F i g u r e5 Te m p e r a t u r ed e c r e a s e si ng r o u p so f m i c eg i v e n( ) - b a c l o f e n( 5m gk g - ' )2 4 h a f t e rt h el a s to f t h e1 4d o s e s( o n c ed a i l yo v e r 1 4d a y s )z i m e l d i n e( Z ) ,d e s i p r am i n e( D ) ,m i a n s e r i n( M ) ,o r a m i t r i p t y l i n e( A ) ,a l lg i v e na t a d o s eo f1 0m gk g - 'o r a p p r o p r i a t es a l i n ec o n t r o l s( S ) .A l s os h o w ni st h et e m p e r a t u r er e s p o n s ei ng r o u p so f m i c ee i t h e rg i v e n5 ECS d u r i n gh a l o t h a n ea n a e s t h e s i ao v e r 1 0d a y s( E )o f 5h a l o t h a n ee x p o s u r e s( H ) ,a l s o2 4h a f t e rt h el a s t t r e a t -m e n t .R e s u l t si n g r o u p so f 6- 8 m i c es h o w na smean a n ds . d . ( v e r t i c a ll i n e s )o f t e m p e r a t u r ec h a n g e4 0m i n a f t e ri n j e c t i o no f b a c l o f e n .Tr e a t e d g r o u p sd i f f e r e n tf r o m t h ea p p r o p r i a t ec o n t r o lg r o u p ,* P< 0 . 0 5 ;* * P< 0 . 0 1 .T h e r ew a s n o d i f f e r e n c ei n t h e b a s a lt e m p e r a t u r e b e f o r eb a c l o f e ni n j e c t i o nb e t w e e na n y o f t h et w o g r o u p s( d a t an o t s h o w ne x c e p tf o ra m i t r i p t y l i n ei n F i g u r e4 ) .

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

6/8

8 6 8 J . A .GRAY, e t a l .

Ta b l e 2 E f f e c t o f a c u t e a d m i n i s t r a t i o no fa n t i d e p r e s s a n td r u g s a n d e l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k( E C S )o n t h eh y p o t h e r m i ae l i c i t e db y b a c l o f e n

T r e a t m e n t

S a l i n eAm i t r i p t y l i n eZ im e l d i n eM i a n s e r i nD e s i p r a m i n e

H a l o t h a n eH a l o t h a n e / E C S

D e c r e a s ei n t e m p e r a t u r e( C )

- 1 . 2 0 . 4( 6 )- 1 . 2 0 . 7( 6 )- 0 . 9 0 . 4( 6 )- 1 . 3 0 . 7( 6 )- 1 . 4 0 . 7( 6 )

- 1 . 4 0 . 7( 6 )- 1 . 2 0 . 2( 6 )

M i c e w e r e i n j e c t e dw i t h e i t he r s a l i n eo r t h ea n t i d e p r e s s a n td r u g s ( 1 0 m gkg - ' ) o n d a y 1 o ra n a e s t h e t i z e dw i t h h a l o t h a n eo r g i v e na s i n g l eECSd u r i n gh a l o t h a n ea n a e s t h e s i a .On D a y2 ,2 4 h a f t e rt r e a t m e n t a l l g r o u p s w e r e i n j e c t e dw i t h ( ) -b a c l o f e n( 5mgk g - ' i . p . )a n d t h e t e m p e r a t u r e

m e a s u r e d4 0m i n l a t e r .R e s u l t ss h o w na s meant e m p e r a t u r ec h a n g ea f t e rb a c l o f e n s . d .( n ) .T h e r ew e r e n o s i g n i f i c a n tc h a n g e s s e e n i n e i t h e rt h et e m p e r a t u r e b e f o r eb a c l o f e ni n j e c t i o no r t h ed e c r e a s ei n t e m p e r a t u r ei n d u c e db y b a c l o f e n .

M i c e w e r e i n j e c te d d a i l yw i t h e i t h e rs a l i n eo ra m i t r i p t y l i n e( 1 0 m gk g - ' , i . p . )f o r f o u r t e e nd a y s .Tw e n t yf o u rh o u r sa f t e rt h el a s td o s eb o t hg r o u p sw e r ed i v i d e di n t o2 . G r o u p1 h a d t h e i rt e m p e r a t u r er e s -p o n s em e a s u r e do v e r t h e4 0m i nf o l l o w i n gi n j e c t i o no f

p e n t o b a r b i t o n e( 2 5m g kg - ' )wh i l eg r o u p2 w e r ea s s e s -s e df o r t h eh y p n o t i cr e s p o n s e f o l l o w i n gi n j e c t i o no fp e n t o b a r b i t o n e( 4 0m g kg - ' ) .No d i f f e r e n c ew a so b s e r v e di n e i t h e rt h eh y p o t h e r -

m i c o r t h e h y p n o t i c r e s p o n s e ( Ta b l e 3 ) a f t e ra n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t c o m p a r e dw i t h s a l i n e -t r e a t e dc o n t r o l s .

E f f e c t so f f l u r a z e p a mo n b a c l o f e ni n d u c e dh y p o t h e r m i a .

To s t r e n g t h e nt h e v i ew t h a t c h a n g e s i n GABABr e c e p t o rf u n c t i o nh a d s o m e s e l e c t i v i t yt o w a r d sa n t i d e p r e s s a n tt r e a tm e n t swe t r e a t e dm i c ef o r14 d a y sw i t h t h ea n x i o l y t i cd r u g f l u r a z e p a m( 2 0m g k g - ' ) .Tw e n t yf o u rh o u r sa f t e rt h el a s td o s e t h eh y p o t h e r -m i c r e s p o n s e t o ( ) - b a c l o f e n ( 5 m g k g - ' )w a s t h es a m e i n b o t h g r o u p s ( A t ( t 4- t o )s a l i n eg r o u p :-1 . 3 0 . 2 0 C ,n = 6 ; f l u r a z e p a mg r o u p :- 1 . 3 0 . 4 0 C ,n = 6 ) .

-E f f e c t so f r e p e a t e dt r e a t m e n tw i t hb a c l o f e no nb a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e rm i a

When ( ) - b a c l o f e n( 5m g k g - ' ) w a s g i v e n2 4 h a f t e ra n i n i t i a ld o s eo f ( ) - b a c l o f e n( 5m g k g - ' ) t h e r ew a sn o a l t e r a t i o ni n t h e t e m p e r a t u r ed e c r e a s eo b s e r v e de i t h e r2 0 o r 4 0m i nl a t e r( T a b l e4 ) .H ow e v e r ,f o l l o w i n gt r e a t m e n td a i l yf o r4 d a y st h er e s p o n s eo n t h ef i f t hw a sc o n s i d e r a b l ya t te n u a te d ( Ta bl e4 ) .L i t t l ef u r t h e ra t t e n -u a t i o nw a s o bs e r v e do n t h ef i f t e e n t hd a ya f t e r1 4d a y sa d m i n i s t r a t i o n( T a b l e4 ) .A p p r o p r i a t ec o n t r o l g r o u p sw e r et e s t e di n t h e s es t u d i e sb e i n gg i v e ne i t h e r1 ,4 o r 1 4d a y s o f s a l i n ei n j e c t i o nb e f o r et h eb a c l o f e nc h a l l e n g eb u t n o d i f f e r e n c e sw e r eo b s e r v e db e tw e e na n yo f t h e s eg r o u p sa n d a n i m a l sg i v e na s i n g l ed o s e o f b a c l o f e n( Ta b l e4 ) .

D i s c u s s i o n

S e v e r a lo f o u r f i n d i n g sp o i n tt o t h ep o s s i b i l i t yt h a tt h eh y p o t h e r m i ai n d u c e db y b a c l o f e nmay b e u s e d a s a ni n d e xo f t h ef u n c t i o no fGABABr e c e p t o r si n t h eb r a i n .T h u s t h e r e s p o n s e i s d o s e - d e p e n d e n ta n d w h e ni n d u c e db y c e n t r a l i n j ec t i ono f t h ed r u gi ss e e na td o s e sf a rb e l o wt h o s en e c e s s a r yt o i n d u c ea r e s p o n s ew h e ng i v e np e r i p h e r a l l y( 5n g = 2 p gk g - ' ) .F u r t h e r m o r e ,

Ta b l e 3 E f f e c to f c h r o n i ca m i t r y p t y l i n eon t h eh y p n o t i ca n d h y p o t h e r m i cr e s p o n s e so fm i c e t o p e n t o b a r b i t o n ea d m i n i s t r a t i o n

T r e a t m e n t

S a l i n eAm i t r i p t y l i n e

Hy p n o t i cr e s p o n s eL o s s o f S l e e p i n g

r i g h t i n g ( s ) t i m e ( m i n )

H y p o t h e r m i cr e s p o n s e

A t ( T 3 0 -TO )

6 1 2 3 0 ( 6 ) 2 6 . 0 1 . 5( 6 ) 1 . 3 0 . 3( 6 )6 2 4 4 8 ( 6 ) 2 6 . 0 1 . 5( 6 ) 1 . 3 0 . 2( 6 )

M i c ew e r ei n j e c t e dw i t hs a l i n eo r am i t r i p t y l i n e( 1 0mgk g -' )f o r 1 4d a y s .Tw e n t y - f o u rh o u r sa f t e rt h el a s tt r e a t m e n tt h e yw e r e i n j e c t e dw i t h p e n t o b a r b i t o n ea t e i t h e r2 5mgk g ' ( f o rh y p o t h e r m i cr e s p o n s e )o r 40m gk g ' ( f o rh y p n o t i cr e s p o n s e ) .T h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s ewas m e a s u r e da t 1 0m i ni n t e r v a l so v e r 4 0m i nb u tt a b l es h o w so n l yt h ec h a n g ei nt e m p e r a t u r e( A t )3 0m i n( T 3 0 )a f t e ri n j e c t i o na t T o ,t h en a d i ro f t h er e s p o n s e .No s i g n i f i c a n tc h a n g e sw e r es e e n a t a n yt i m e .R e s u l t ss h o wmean r e s p o n s e s . d .w i t h n u m b e ro fo b s e r v a t i o n si n p a r e n t h e s e s .

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

7/8

BACLOFENINDUCEDHYPOTHERMIAAND ANTIDEPRESSANTS 8 6 9

Ta b l e4 E f f e c to f r e p e a t e db a c l o f e na dm i n i s t r a t i o no n t h eh y p o t h e r m i cresponse t o a f u r t h e rd o s e o fb a c l o f e n

T i m e P r e t r e a t m e n t

DayDay 2

Day 5

D a y1 4

S a l i n eB a c l o f e nS a l i n eB a c l o f e nS a l i n eB a c l o f e n

Te m p e r a t u r ed e c r e a s e( C )t 2 0 t 4 o

-0 .70 .1- 0 . 6 0 . 2- 0 . 7 0 . 4- 0 . 8 0 . 2- 0 . 5 0 . 3- 0 . 7 0 . 1- 0 . 4 0 . 1

- 1 . 3 0 . 3- 1 . 3 0 . 3- 1 . 0 0 . 2- 1 . 6 0 . 5- 0 . 8 0 . 3 *- 1 . 2 0 . 3- 0 . 7 0 . 3 *

M i c e we r e i n j e c t e dw i t h e i t h e rs a l i n eo f ( ) -b a c l o f e n ( 5 m g k g - ' i . p . )f o r v a r i o u s n u m b e r so fd a y s as s h o w n .T h e t e m p e r a t u r ed e c r e a s ei s s h o w n2 0m i n ( t m )a n d 4 0m i n ( t 4 o )a f t e ri n j e c t i o na n d i ss h o w nas mean response s . d .( n = 8 ) .*D i f f e r e n tf r o mc o n t r o lgroup p r e t r e a t e dw i t h s a l i n e ;P < 0 . 0 5 .

t h e h y p o t h e r m i cresponse i s h i g h l ys t e r e o s e l e c t i v e ,( + ) - b a c l o f e n b e i n g d e v o i d o fe f f e c ta t a d o s e o f5 m g k g - ' .H ow e v e r ,i n t h e a b s e n c e o f an e f f e c t i v eGABAB a n t a g o n i s t i t i s n o t p o s s i b l et o s t a t eu n e q u i v o c a l l yt h a t t h e e f f e c ti s t h r o u g h a GABABr e c e p t o r .De s p i t et h e o b s e r v a t i o n st h a t GABABr e c e p t o r sc an

b e l o c a t e d p r e s y n a p t i c a l l yas h e t e r o c e p t o r so n 5 -HTn e u r o n e s i nb o t h r a t s ( B o w e r ye t a l . ,1 9 8 0 ;S c h l i c k e re ta l . ,1 9 8 4 )a n dm i c e( G r a y& G r e e n ,1 9 8 7 a )a n d t h a t t h e5 - H T l Aa g o n i s t8-OH-DPAT i s h y p o t h e r m i ci n m i c e( G o o d w i ne t a l . ,1 9 8 5 a )t h e b a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h -e r m i a d oe sn o t appear t o b e v i a a s e r o t o n i n e r g i cm e c h a n i s ms i n c ea 5 , 7 - D H Tl e s i o n ,w h i l e a b o l i s h i n gt h e8-OH-DPAT m e d i a t e dh y p o t h e r m i ahad n o e f f e c ton b a c l o f e n - i n d u c e d h y p o t h e r m i a . F u r t h e r m o r e ,r e p e a t e da n t i d e p r e s s a n ta dm i n i s t r a t i o nh a s p r e v i o u s l yb e e n f o u n d t o a t t e n u a t e 8-OH-DPAT- inducedh y p o t h e r m i a( G o o d w i ne t a l . ,1 9 8 5 b )b u t ,as shown i nt h i ss t u d y ,t h i st r e a t m e n te n h a n c e sb a c l o f e n - i n d u c e dh y p o t h e r m i a .F u n g e t a l . ( 1 9 8 5 )h a v e d e m o n s t r a t e da weak

i n t e r a c t i o no f b a c l o f e nw i t h a 2 - a d r e n o c e p t o r s .I n t h i sr e g a r di t i si n t e r e s t i n gt ha t t heM2 - a d r e n o c e p t o ra g o n i s tc l o n i d i n ei n d u c e sb o t h h y p o t h e r m i aan d a v e r y s i m i l a rs e d a t i v eresponse t o t h a t seen a f t e rb a c lo f en . S t ud i e s

h a v ep r e v i o u s l yo b s e r v e dt h a t b o t h t h e s e d a t i on( H e a le t a l . ,1 9 8 1 ;1 9 8 3 )a n d h y p o t h e r m i cr e s p o n s e s( Vo nVo i g t l a n d e re t a l . , 1 9 7 8 ;P i l c& Ve t u l a n i ,1 9 8 2 )t oc l o n i d i n ear e a t t e n u a t e db y r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no fECS o r a n t i d e p r e s s a n td r u g s .I n c o n t r a s t h o w e v e r ,when i n d u c e db y b a c l o f e n ,b o t h t h e s e r e s p o n s e sar ee n h a n c e da f t e ra n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t s . Fo r t h i sr eason i t s e em s u n l i k e l yt h a t b a c l o f e ni s a c t i n gt h r o u g ht h e s ame m e c h a n i s mas c l o n i d i n e t o p r o d u c eh y p o -t h e r m i aa n d s e d a t i o n .

R e p e a t e da dm i n i s t r a t i o no f b a c l o f e na t t e n u a t e d i t sown h y p o t h e r m i cr es po ns e . S im i la rt o l e r a n c et o t h eh y p o l o c o m o t o r( o rs e d a t i v e )e f f e c t so f b a c l o f e ni n r a t sh a s b ee nr e p o r t e db y G i a n u t s o s& Moore ( 1 9 7 9 ) .I t i sp o s s i b l et h a t t h et o l e r a n c et o b a c l o f e n s e e na f t e rr e p e a t e d a dm i n i s t r a t i o nm i g h t b e d u e t o d e c r e a s e d

d e n s i t yo f

GABABr e c e p t o r

a sh a s b e e nd e m o n s t r a t e d

b y S u z d a k& G i a n u t s o s( 1 9 8 6 ) .B a c l o f e ni s l a r g e l ye x c r e t e du n c h a n g e dv i at h ek i d n e y s( F a i g l e& K e b e r l e ,1 9 7 2 ) .A f t e r r e p e a t e da dm i n i s t r a t i o no f b a c l o f e nt h e r ei s n o c h a n g ei n i t sp l a s m ah a l f - l i f e( F a i g l e& K e b e r l e ,1 9 7 2 )o r a n y e v i d e n c eo f h ep a t i c e n z y m ei n d u c t i o n( G i a n u t s o s& M o o r e , 1 9 7 9 ) .T h e s e f i n d i n g smake ak i n e t i ce x p l a n a t i o n f o r t h e t o l e r a n c et o r e p e a t e db a c l o f e n s e e mu n l i k e l y .

T h e l i g a n dr e c e p t o r b i n d i n gd a t a o f L l o y d e t a l .( 1 9 8 5 )s h o w i n gt h a t GABAB r e c e p t o rn u m b e ri si n c r e a s e di n s o m ea r e a so f t h eb r a i nb y a d i v e r s er a n g eo f a n t i d e p r e s s a n td r u g sa n d ECS h a s b e e n s u p p o r t e db y o u r i nv i t r oo b s e r v a t i o n so n t h ee f f e c to f b a c l o f e no n5 - H Tr e l e a s ef r o mf r o n t a lc o r t e xs l i c e s( G r a y& G r e e n ,1 9 8 7 b )a n dnow g a i n sf u r t h e rs u p p o r tf r o mt h ec u r r e n ti n v i v of u n c t i o n a lt e s t . A dm i n i s t r a t i o no f d i v e r s ea n t i d e p r e s s a n td r u g so r ECS r e s u l t e di n a n e n h a n c e dh y p o t h e r m i ce f f e c to f b a c l o f e n .T h i s r e s p o n s ea p p e a r st o r e q u i r er e p e a t e da n t i d e p r e s s a n ta dm i n i s t r a t i o ns i n c ei tw a sn o t s e e na f t e ro n ed a yo f t r e a t m e n tb u tw a se v i d e n ta f t e r2 we e k s .T h i s i sa g a i nc o n s i s t e n tw i t h t h eb i n d i n g d a t a o f L l o y d e t a l . ( 1 9 8 5 )a n d S u z d a k&G i a n u t s o s( 1 9 8 6 ) .

I t s e e m su n l i k e l y t h a tt h e e n h a n c e dt e m p e r a t u r er e s p o n s et o b a c l o f e nf o l l o w i n ga n t i d e p r e s s a n t si s d u et o s o m ed i r e c ti n t e r a c t i o no f b a c l o f e nw i t h a n t i d e p r e s -s a n td r u g ss i n c et h ee n h a n c e dr e s p o n s ew a sa l s os e e na f t e rr e p e a t e dE C S ,a t r e a t m e n t i n v o l v i n gn o d r u ga d m i n i s t r a t i o n .I t i sa l s oa c h a n g et h a th a s b e e ns h o w nt o h a v es o m es e l e c t i v i t yt o a n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t s ;r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o no f t h e a n x i o l y t i cd r u gf l u r a z e p amd i dn o t a l t e rt h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s et ob a c l o f e n .

A f i n a lc o n s i d e r a t i o ni s t h e p o s s i b i l i t yt h a t t h er e s u l t sr e f l e c ta g e n e r a l i s e d i n c r e a s ei n t h er e s p o n s i v e -n e s so f m i c e t o s e d a t i v ea n d h y p o t h e r m i ca g e n t sf o l l o w i n ga n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t s r a t h e rt h a n as e l e c t i v ec h a n g ei n GABABf u n c t i o n .We w o u l ds u g -g e s tt h a t t h e r ea r e s e ve r a l i n d i c a t i o n sw h i c hr e n d e rs u c h a p r o p o s a l u n l i k e l y .F i r s ti s o u r f i n d i n gt h a t

c h r o n i ca m i t r i p t y l i n ea dm i n i s t r a t i o nh a d n o e f f e c to nt h eh y p o t h e r m i co r h y p n o t i cr e s p o n s e st o p e n t o b a r -b i t o n e ,a d r u g w h i c h e n h a n c e sGABAA f u n c t i o nt h r o u g h a n a c t i o na t t h e GA BAA - b e n z o d i a z e p i n e -c h l o r i d ei o n o p h o r e( H a e f e l y ,1 9 7 1 ;L e e b - L u n d b e r ge ta l . ,1 9 8 0 ;P a u le t a l . ,1 9 8 1 ) .T h i s i sc o n s i s t e n tw i t h t h ee a r l i e ro b s e r v a t i o nt h a t t h eh y p n o t i ce f f e c to f p e n -t o b a r b i t o n ei su n a l t e r e db y ECS i n r a t s( G r e e ne t a l . ,1 9 7 7 ) .O t h e r e v i d e n c ea g a i n s ta n o n - s p e c i f i c i n c r e a s ei n h y p o t h e r m i ca n d s e d a t i v er e s p o n s i v e n e s sa f t e r

8/2/2019 Baclofen and Mephensin

8/8

8 7 0 J . A .GRAY, e t a l .

a n t i d e p r e s s a n tt r e a t m e n t sc o m e sf r o mt h ep r e v i o u s l yq u o t e do b s e r v a t i o n st h a tb o t h t h eh y p o t h e r m i ca n ds e d a t i v er e s p o n s e s t o c l o n i d i n ea r e a t t e n u a t e db ya n t i d e p r e s s a n td r u g sa n d ECS a s i s t h eh y p o t h e r m i cr e s p o n s et o 8 - O H - D PAT .I nc o n c l u s i o nt h e r e f o r ewe p r o p o s et h a tt h eh y p o t h -

e rm i cr e s p o n s ef o l l o w i n ga d m i n i s t r a t i o no f b a c l o f e nt om i c emay p r o v i d ea s i m p l ei n v i v oi n d e xo f GABAB

r e c e p t o rf u n c t i o n .T h e e n h a n c e m e n to f t h i sr e s p o n s e

f o l l o w i n ga n t i d e p r e s s a n td r u g s a n d ECS s t r e n g t h e n st h e e v i d e n c et h a t t h e s et r e a t m e n t smay i n c r e a s eGABABr e c e p t o r f u n c t i o n .

We g r a t e f u l l ya c k n ow l e d g et h ei n t e r e s ta n d e n c o u r a g em e n to f P r o f e s s o rD . G .G r a h a m e - Sm i t hi n t h i swo r k .We t h a n k

C i b a - G e i g y ,O r g a n o n ,Me r c k ,S h a r pa n dDohme a n dR o c h ef o rt h eg i f t so f d r u g sl i s t e di nt h eMe t h o d s .J . A . G .i saM . R . C .t r a i n i n gf e l l o w.

R e f e r e n c e s

BOWERY, N . G . , H I L L , D . R . , HUDSON, A . L . ,DOBLE, A . ,MIDDLEMISS, D . N . ,SHAW, J . & TURNBULL,M. ( 1 9 8 0 ) .( - ) - B a c l o f e nd e c r e a s e sn e u r o t r a n s m i t t e rr e l e a s ei n t h em a m m a l i a nCNS b y a n a c t i o na t a n o v e lGABAr e c e p t o r .N a t u r e ,2 8 3 ,9 2 - 9 4 .

C R O S S ,J . A .& HORTON, R .W. ( 1 9 8 6 ) .C o r t i c a lGABABb i n d i n gi s u n a l t e r e df o l l o w i n gc h r o n i co r a la d m i n i s t r a -t i o no f d e s me t hy l i m i pr a m i nea n d z i m e l i d i n ei n t h er a t .B r .J . P h a r m a c o l . ,8 9 ,2 1 5P.

FA I G L E ,J . W .& K E B E R L E ,H . ( 1 9 7 2 ) .T h e c h e m i s t r ya n dk i n e t i c so f L i o r e s a l .P o s t g r a d .M e d .J . ,4 8 ,S u p p l .5 ,9 - 1 3 .F U N G ,S - C . ,S WA R B R I C K ,M . J .& F I L L E N Z ,M . ( 1 9 8 5 ) . E f f ec t

o f b a c l o f e no n i n v i t r on o r a d r e n a l i n er e l e a s ef r o m r a th i p p o c a m p u sa n d c e r e b e l l u m :a n a c t i o na t a n a 2 - a d r e n -o c e p t o r .N e u r o c h e m .I n t . ,7 , 1 5 5 - 1 6 3 .

G I A N U T S O S ,G .& MOORE,K . E .( 1 9 7 9 ) .To l e r a n c e t o t h ee f f e c t o f b a c l o f e na n d g amm a - b u t y r o l a c t o n eo nl o c om o t o ra c t i v i t ya n d d o p am i n e r g i cn e u r o n e s i n t h em o u s e .J . P h a r m a c o l .E x p . T h e r . ,2 0 7 ,8 5 9 - 8 6 9 .

GOODWIN, G . M . ,DE SOUZA, R . J .& GREEN, A . R . ( 1 9 8 5 a ) .T h ep h a r m o a c o l o g yo f t h eh y p o t h e rm i cr e s p o n s ei nm i c et o 8 - h y d r o x y - 2 - ( D in - p r o p y l a m i n o )t e t r a l i n( 8 - OH -DPAT) a m o d e lo f p r e s y n a p t i c5 - H T,f u n c t i o n .N e u r o -p h a rm a c o l o g y,2 4 ,11 8 7 - 11 9 4 .

GOODWIN,G .M . ,DE SOUZA, R . J . ,& GREEN, A . R . ( 1 9 8 5 b ) .P r e s y n a p t i cs e r o t o n i nr e c e p t o r - m e d i a t e dr e s p o n s e i nm i c ea t t e n u a t e db y a n t i d e p r e s s a n td r u g sa n d e l e c t r o c o n -v u l s i v es h o c k .N a t u r e ,3 1 7 ,5 3 1 - 5 3 3 .

G R AY,J . A .& G R E E N ,A . R . ( 1 9 8 7 a ) .GABAB - r e c e p t o rm e d i a t e d i n h i b i t i o no f p o t a s s i u me v o k e d r e l e a s eo fe n d o g e n o u s5 - h y d r o x y t r y p t a m i n ef r o m mouse f r o n t a lc o r t e x .B r .J . P h a r m a c o l . ,9 1 ,5 1 7 - 5 2 2 .

G R AY,J . A .& G R E E N ,A . R . ( 1 9 8 7 b ) .I n c r e a s e dGABABr e c e p t o rf u n c t i o ni nm o u s ef r o n t a lc o r t e x a f t e rr e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no f a n t i d e p r e s s a n td r u g so r e l e c t r o c o n v u l -s i v es h o c k .B r .J . P h a r m a c o l . ,9 2 ,3 5 7 - 3 6 2 .

GREEN, A . R . ,HEAL, D . J .& GRAHAME-SMITH,D . G .( 1 9 7 7 ) .F u r t h e r o b s e r v a t i o n so n t h ee f f e c to f e l e c t r o c o n v u l s i v es h o c ko n t h eb e h a v i o u r a lr e s p o n s e so f r a t sp r o d u c e db y

i n c r e a s e si n t h e f u n c t i o n a la c t i v i t yo f b r a i n5 - h y d r o x y -t r y p t am i n ea n d d o p a m i n eP s y c h o p h a rm a c o l o g y,5 2 ,1 9 5 - 2 0 0 .

H A E F E LY,W.E . ( 1 9 7 7 ) .Sy n a p t i c p h a r m a c o l o g yo f b a r -b i t u r a t e sa n db e n z o d i a z e p i n e s .A g e n t s&A c t i o n s ,7 ,3 5 3 -3 5 9 .

H E A L ,D . J . ( 1 9 8 4 ) .P h e n y l e p h r i n e - i n d u c e db e h a v i o u r a la c t i v i t yi nm i c ea s a m o d e lo f a , - a d r e n o c e p t o rf u n c t i o n .E f f e c t so f a c u t e a n d r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no fa n t i d e p r e s s a n td r u g sa n de l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k .N e u o r -p h a r m a c o l o g y ,2 3 ,1241 - 1251 .

HEAL, D . J . ,AKAGI, H . , BOWDLER, J . M . & GREEN, A . R .( 1 9 8 1 ) .R e p e a t e d e l e c t r o c o n v u l s i v es h o c k a t t e n u a t e sc l o n i d i n e - i n d u c e dh y p e r a c t i v i t yi n r o d e n t s .E u r .J . P h a r -m a c o l . ,7 5 ,2 3 1 - 2 3 7 .

HEAL, D . J . ,L I S T E R ,S . ,S M I T H ,S . L . ,D AV I E S ,C . L . ,MOLYN-E U X ,S . G .&G R E E N ,A . R .( 1 9 8 3 ) .T h ee f f e c t so f a c u t ea n dr e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no f v a r i o u sa n t i d e p r e s s a n td r u g so n c l o n i d i n e - i n d u c e dh y p o a c t i v i t yi n m i c e a n d r a t s .N e u r o p h a r m a c o l o g y ,2 2 ,9 8 3 - 9 9 2 .

HEAL, D . J . ,P H I L P O T ,J . , MOLYNEUX,S . G . & METZ , A .( 1 9 8 5 ) .I n t r a c e r e b r o v e n t r i c u l a ra d m i n i s t r a t i o no f 5 , 7 - d i -h y d r o x y t r y p t am i n et o m i c e i n c r e a s e sb o t h h e a d - t w i t c hr e s p o n s ea n d t h e n u m b e ro f c o r t i c a l5 - H T 2r e c e p t o r s .N e u r o p h a r m a c o l o g y ,2 4 ,1201 - 1205 .

LEEB-LUNDBERG,F . ,SNOWMAN,A .&OLSEN, R . W .( 1 9 8 0 ) .B a r b i t u r a t es i t e sa r ec o u p l e dt o b e n z o d i a z e p i n er e c e p -t o r s .P r o c .N a t l .A c a d .S c i .U . S . A . ,7 7 ,7 4 6 9 - 7 4 7 2 .

L L O YD ,K . G . ,T H U R E T ,F .&P I LC ,A .( 1 9 8 5 ) .Up r e g u l a t i o no f7 - am i n o b u t y r i ca c i d( G A B A B )b i n d i n gs i t e si n r a tf r o n t a lc o r t e x :a common a c t i o no f r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o no fd i f f e r e n tc l a s s e so f a n t i d e p r e s s a n t sa n d e l e c t r o s h o c k .J .P h a r m a c o l .E x p . T h e r . ,2 3 5 ,1 9 1 - 1 9 9 .

PA U L ,S . M . ,MARANGOS,P. J .& S K O L N I C K ,P . ( 1 9 8 1 ) .T h eb e n z o d i a z e p i n e - G A B A - c h l o r i d ei o n o p h o r e r e c e p t o rc om p l e x :commons i t eo f m i n o rt r a n q u i l l i z e ra c t i o n .B i o l .P s y c h i a t . ,1 6 ,2 1 3 - 2 9 9 .

P I L C ,A .& V E T U L A N I ,J . ( 1 9 8 2 ) .A t t e n u a t i o nb y c h r o n i ci m i p r a m i n et r e a t m e n to f [ 3 H ] - c l o n i d i n eb i n d i n gt o c o r -t i c a lm em b r a n e sa n d o f c l o n i d i n e - i n d u c e dh y p o t h e r m i a :t h e i n f l u e n c eo f c e n t r a lc h em o s ym p a t h e c t om y.B r a i nR e s . ,2 3 8 ,4 9 9 - 5 0 4 .

SCHLICKER, E . , C L A S S E N ,K . & GOTHERT, M. ( 1 9 8 4 ) .GABA r e c e p t o r - m e d i a t e di n h i b i t i o no f s e r o t o n i nr e l e a s ei n t h e r a t b r a i n .Na u n y n - S c hm i e d e b e r g s .A r c h .P h a r m a c o l . ,3 2 6 ,9 9 - 1 0 5 .

SERRANO,J . S . ,MINANO, F. J . ,S A N C I B R I A N ,M. & DURAN,J . A .( 1 9 8 5 ) .I n v o l v e m e n to f b i c u c u l l i n e - i n s e n s i t i v er e c e p -t o r si n t h eh y p o t h e rm i ce f f e c to f GABA a n d i t sa g o n i s t s .G e n . P h a r m a c o l . ,1 1 ,5 0 5 - 5 0 8 .

S U Z D A K ,P. D .& G I A N U T S O S ,G . ( 1 9 8 6 ) .E f f e c to f c h r o n i ci m i p r a m i n eo r b a c l o f e no n GABABb i n d i n ga n d c y c l i cAMP p r o d u c t i o ni n c e r e b r a lc o r t e x .E u r .J . P h a r m a c o l . ,1 3 1 ,1 2 9 - 1 3 3 .

VON V O I G T L A N D E R ,P. F. ,TRIEZENBERG, H . T. & L O S E Y,E . G . ( 1 9 7 8 ) .I n t e r a c t i o n sb e t w e e n c l o n i d i n ea n da n t i d e p r e s s a n td r u g s : a m e t h o d f o r i d e n t i f y i n ga n t i d e p r e s s a n t - l i k ea g e n t s .N e u r o p h a r m a c o l o g y ,1 7 ,3 7 5 -3 8 1 .

( R e c e i v e dMay 1 5 ,1 9 8 7 .R e v i s e dJ u l y2 4 ,1 9 8 7 .

A c c e p t e dJ u l y 2 7 ,1 9 8 7 . )