1

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Diabetes melitus (DM) merupakan kondisi komplikasi serius yang

menyerang pada semua usia. DM termasuk gangguan endokrin yang dicirikan

dengan hiperglikemik dan diderita 4,4% populasi. Jumlah penderita diabetes

diperkirakan mengalami peningkatan dari 171 juta pada tahun 2000 menjadi 366

juta pada tahun 2030 (Moon, 2010). Survei WHO membuktikan pada tahun 2004,

Indonesia menempati urutan keempat jumlah penderita diabetes terbesar di dunia

setelah India, Cina dan Amerika Serikat. Diperkirakan dengan prevalensi 8,6%,

pada tahun 2025 di Indonesia jumlah penderita diabetes akan meningkat menjadi

12,4 juta penderita (Zulhipri et al., 2007).

Diabetes melitus didefinisikan dengan peningkatan gula darah karena tidak

adanya atau ketidakmampuan insulin dengan atau tanpa penurunan kemampuan

aksi dari insulin. Insulin diproduksi oleh sel β langerhans yang terletak pada

kelenjar pankreas. Insulin berfungsi sebagai hormon penyimpan dan pengatur

glukosa (Katzung et al., 2009). Secara umum DM dikategorikan menjadi dua,

yakni DM tipe 1 dan DM tipe 2 resisten insulin (Guyton & Hall, 2006).

Diabetes melitus dicirikan dengan intoleransi glukosa yang menghasilkan

terjadinya hiperglikemi dan gangguan dalam metabolisme lipid dan protein.

Abnormalitas metabolisme lipid ini disebut dengan dislipidemia, yang mana juga

dapat membentuk atherosklerosis yang mengakibatkan penyakit jantung koroner

dan arteri koroner, peningkatan serum trigliserida, kolesterol, LDL serta

2

penurunan serum HDL. Hipertrigliseridemia adalah suatu komponen esensial

yang berhubungan dengan gangguan metabolisme, yang mana juga termasuk

rendahnya kadar HDL, resisten insulin, hipertensi dan obesitas abdomen.

Keparahan dari hipertrigliseridemia dapat meningkatkan komplikasi pada

gangguan metabolit atau diabetes melitus tipe 2 (Koda-Kimble et al., 2009).

DM tipe 2 diderita oleh 90% dari total penderita diabetes. Resistensi

jaringan terhadap insulin, obesitas dan gangguan metabolisme serta

dikombinasikan dengan rendahnya sekresi insulin merupakan salah satu penyebab

terjadinya DM tipe 2. Meskipun insulin tetap diproduksi namun pada pasien DM

tipe 2 tidak mampu untuk mengatasi mekanisme kerja insulin sehingga glukosa

darah meningkat (Guyton & Hall, 2006; Katzung, 2009). Resistensi insulin sendiri

didefinisikan sebagai suatu keadaan dimana tingkat insulin normal atau meningkat

namun respon biologisnya menurun. Keadaan ini mengakibatkan terjadinya

intoleransi glukosa, dislipidemia, peningkatan agen inflamasi serta metabolisme

asam urat yang abnormal (Subramanian et al., 2008).

Kelebihan karbohidrat yang dikonsumsi akan di cerna menjadi glukosa

sehingga kadar glukosa darah meningkat. Insulin akan disekresi dan akan

mengubah kelebihan glukosa menjadi glikogen yang dapat disimpan dalam hati

maupun otot. Kelebihan glukosa kemudian disimpan dalam bentuk trigliserida.

Hiperglikemi dan hiperlipidemia akan berpengaruh pada komplikasi

mikrovaskuler dan makrovaskuler, yang mana merupakan penyebab kematian

terbesar dari diabetes (Basciano et al., 2005).

3

Hipertrigliseridemia memberikan dampak yang besar pada kesehatan,

terutama pada kejadian DM tipe 2 resisten insulin. Oleh karena itu perlu dilakukan

kontrol lipid dalam tubuh dengan pengaturan gaya hidup serta penggunaan obat

jika diperlukan. Kontrol trigliserida tubuh tidak cukup hanya dengan satu atau dua

kali pengobatan, butuh jangka waktu panjang untuk menurunkan serta

menjaganya dalam batas normal. Melihat banyaknya resiko efek samping yang

mungkin ditimbulkan oleh obat-obat sintetik, maka sebisa mungkin

penggunaannya dibatasi dan digantikan dengan obat-obat dari bahan alam yang

dipercaya lebih aman dengan resiko efek samping yang relatif kecil (Katno,

2002). Senyawa turunan tanaman banyak dijadikan alternatif pilihan, sebab telah

memberikan perhatian besar sebagai agen aktif biokimia pada terapi

antihiperglikemia dan antihiperlipidemia. Sehingga banyak obat herbal yang

dimanfaatkan sebagai sumber antidiabetik alami (Ozsoy-Sacan et al., 2004).

Gynura procumbens (Lour.) Merr. atau yang dikenal dengan sambung

nyawa, merupakan tumbuhan rendah seperti semak yang tumbuh tahunan, dan

banyak tumbuh di daerah Asia Tenggara, terutama Indonesia, Malaysia, dan

Thailand. Secara tradisional, tumbuhan ini digunakan sebagai pengobatan

penyakit ginjal, penurun demam, pengobatan inflamasi, reumatik, dan infeksi

virus (Wiart, 2006), disentri, menghentikan perdarahan, mengatasi tidak datang

haid dan gigitan binatang berbisa (Sudarsono et al., 2002).

Fraksi heksan, etil asetat dan n-butanol dari daun sambung nyawa

menyebabkan hipoglikemik pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotosin

(June et al., 2012). Penelitian Zhang & Tan (2000) membuktikan bahwa ekstrak

4

etanolik Gynura procumbens (Lour.) Merr. secara signifikan mampu memberikan

efek penurunan trigliserida dan kolesterol darah pada tikus diabetes dengan

induksi streptozotosin, maka akan diteliti apakah ekstrak memberikan efek

penurunan trigliserida pada keadaan resisten insulin karena pengaruh pemberian

fruktosa dan diet lemak tinggi. Penelitian ini dapat digunakan untuk

mengembangkan Gynura procumbens (Lour.) Merr. sebagai obat herbal Indonesia

yang mempunyai khasiat menurunkan trigliserida darah pada gangguan

metabolisme diabetes melitus yang dapat dibuktikan secara ilmiah.

B. RUMUSAN MASALAH

Berdasarkan latar belakang yang diuraikan diatas, maka dapat dirumuskan

masalah sebagai berikut:

“Bagaimanakah pengaruh pemberian ekstrak etanolik daun Gynura

procumbens (Lour.) Merr. pada penurunan kadar trigliserida serum darah tikus

jantan galur wistar DM tipe 2 resisten insulin?”

C. TUJUAN PENELITIAN

Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui manfaat dari ekstrak etanolik

daun Gynura procumbens (Lour.) Merr. terhadap penurunan kadar trigliserida

darah dalam keadaan DM tipe 2 resisten insulin yang mampu digunakan sebagai

alternatif menurunkan kadar trigliserida, sehingga ke depannya dapat menurunkan

morbiditas dan mortalitas penderita diabetes melitus dan hipertrigliserida.

5

D. MANFAAT PENELITIAN

Tingginya biodiversitas di Indonesia disebabkan karena terletak diantara

dua benua dan dua samudra serta didukung oleh iklimnya yang tropis. Curah

hujan yang cukup serta intensitas sinar matahari yang memadai mendukung

pertumbuhan aneka ragam flora dan fauna secara optimal. Indonesia merupakan

salah satu negara dengan kekayaan hayati terbesar di dunia yang memiliki lebih

dari 30.000 spesies tanaman tingkat tinggi, dan sekitar 7000 spesies telah

diketahui khasiatnya. Sekitar 1000 jenis tanaman telah diidentifikasi dari aspek

botani sistematik tumbuhan dengan baik. WHO pada tahun 2008 mencatat bahwa

68% penduduk dunia masih menggantungkan sistem pengobatan tradisional yang

mayoritas melibatkan tumbuhan untuk menyembuhkan penyakit dan lebih dari

80% penduduk dunia menggunakan obat herbal untuk mendukung kesehatan

mereka (Saifudin et al., 2011).

Pada penelitian ini dilakukan uji terhadap ekstrak etanolik tanaman

sambung nyawa (Gynura procumbens (Lour.) Merr.) dalam penurunan kadar

trigliserida serum darah. Sehingga diharapkan dapat memberikan informasi

kepada masyarakat mengenai aktivitas ekstrak etanolik daun sambung nyawa

dalam menurunkan kadar trigliserida khususnya pada keadaan DM tipe 2

resistensi insulin.

6

E. TINJUAN PUSTAKA

1. Tanaman sambung nyawa

Kedudukan tanaman sambung nyawa dalam sistematika tumbuhan adalah

sebagai berikut:

Kingdom :Plantae

Divisi :Angiospermae

Kelas :Dicotyledonae

Bangsa :Asterales (Campanulatae)

Suku :Asteraceae (Compositae)

Marga :Gynura

Jenis :Gynura procumbens (Lour.) Merr.

(Backer & Van Den Brink, 1965)

Gambar 1. Tanaman Sambung nyawa

Tanaman Gynura procumbens (Lour.) Merr. merupakan tanaman perdu

tegak bila masih muda dan dapat merambat setelah cukup tua. Daun berbentuk

bulat telur memanjang, tunggal dan tersebar, memiliki panjang 3,5-12,5 cm, lebar

1-5,5 cm, ujung tumpul, meruncing, pangkal membulat atau rompang. Tepi daun

bergelombang atau agak bergerigi, tangkai daun 0,5-1,5 cm, permukaan daun

7

berambut halus, permukaan atas berwarna hijau dan permukaan bawah berwarna

hijau muda mengkilat. Tulang daun menyirip serta menonjol pada permukaan

daun bawah. Pada tiap pangkal ruas terdapat tunas kecil berwarna hijau

kekuningan. Batang dapat memanjat, rebah atau merayap, bersegi, berdaging,

warna hijau keunguan. Bunga tersusun secara majemuk, dengan mahkota tipe

tabung panjang dengan panjang 1-1,5 cm, warna jingga-kuning. Daun yang

diremas akan mengeluarkan bau aromatis (Backer & Van Den Brink, 1965;

Sudarsono et al., 2002).

Nama lain dari tanaman ini adalah sambung nyawa, ngokilo atau beluntas

cina (Sudewo, 2004) akar sebiak (Malaysia) serta sabungai (Filipina) (Wiart,

2006). Tumbuhan ini banyak ditemukan di Asia Tenggara seperti Indonesia

terutama pulau Sumatra dan Jawa (Sudarsono et al., 2002), Malaysia, Thailand

(Rosidah et al., 2009) pada ketinggian 1-1200 m dpl, tumbuh dengan baik pada

ketinggian 500 m dpl. Ditemukan tumbuh di selokan, semak belukar, hutan terang

dan padang rumput. Daun sambung nyawa mengandung flavonoid (DepKes,

2011), tanin, saponin, steroid, triterpenoid. Hasil kromatografi lapis tipis

menunjukkan keberadaan senyawa fenolik (antara lain flavonoid), polifenol,

sterol, triterpen dan minyak atsiri. Senyawa yang terkandung dalam ekstrak etanol

daun adalah flavon/flavonol (3-hidroksi flavon) dengan gugus hidroksil pada

posisi 4’, 7 dan 6 atau 8 dengan substitusi gugus 5-hidroksi. Diduga juga terdapat

isoflavon dengan gugus hidroksil pada posisi 6 atau 7,8 (cincin A) tanpa gugus

hidroksil pada cincin B (Sudarsono et al., 2002).

8

Manfaat yang diperoleh dari tanaman ini adalah untuk pengobatan

penyakit ginjal, penurun demam, pengobatan inflamasi, reumatik, dan infeksi

virus (Wiart, 2006), disentri, menghentikan perdarahan, mengatasi tidak datang

haid dan gigitan binatang berbisa (Sudarsono et al., 2002), hipertensi, diabetes

melitus (Kaur et al., 2012).

Penelitian Zhang & Tan (2000) dengan ekstrak etanol dari daun sambung

nyawa, dilaporkan memiliki kemampuan sebagai anti diabetik terhadap tikus yang

diinduksi streptozotosin (STZ), serta menurunkan kadar serum trigliserida dan

kolesterol darah secara signifikan (P<0,05). Pada penelitian yang dilakukan

Hassan et al. (2010), dilaporkan bahwa ekstrak air daun sambung nyawa tidak

hanya menurunkan level glukosa darah tetapi juga mampu meningkatkan uptake

glukosa pada jaringan otot pada tikus yang diinduksi STZ. Namun belum terdapat

penelitian yang menunjukkan jalur biosignaling yang tepat untuk menjelaskan

efek hipoglikemik dari Gynura procumbens (Lour.) Merr.

2. Penyiapan simplisia dan ekstraksi

Simplisia secara umum merupakan suatu produk hasil pertanian tanaman

obat setelah proses pasca panen dan preparasi sederhana menjadi produk

kefarmasian untuk langsung digunakan atau sebagai bahan awal proses

selanjutnya, kecuali dinyatakan lain simplisia berupa bahan yang telah

dikeringkan. Pengeringan dilakukan dengan kontak langsung dengan sinar

matahari atau menggunakan oven, yang dimaksudkan untuk mengurangi

katabolisme sehingga kandungan zat aktifnya stabil. Pengeringan menggunakan

oven merupakan cara paling baik karena dapat mengontrol suhu serta mencegah

9

kontaminasi. Pembuatan simplisia menjadi serbuk dimaksudkan agar penyarian

akan bertambah baik bila permukaan serbuk simplisia yang bersentuhan dengan

cairan semakin luas (DepKes, 1986).

Ekstraksi atau penyarian adalah kegiatan penarikan zat yang dapat larut

dari bahan yang tidak larut dengan pelarut cair. Simplisia yang disari mengandung

zat aktif yang dapat larut dan zat yang tidak dapat larut seperti serat, karbohidrat,

protein dan lain-lain. Zat aktif didalam sel akan terlarut dengan pelarut kemudian

ditarik keluar melewati dinding sel melalui peristiwa difusi. Kecepatan melewati

batas serbuk simplisia dengan cairan penyari dipengaruhi oleh derajat perbedaan

konsentrasi, tebal lapisan batas serta koefisien difusi (DepKes, 1986). Ekstraksi

mengikuti prinsip like dissolve like yang berarti senyawa polar akan mudah larut

dalam pelarut polar dan sebaliknya (Sudjadi, 1988). Cara penyarian dibedakan

menjadi infundasi, maserasi, perklorasi dan penyarian berkesinambungan serta

dapat pula dilakukan modifikasi untuk memperoleh hasil yang lebih baik

(DepKes, 1986). Pelarut yang diperbolehkan, kecuali dinyatakan lain, adalah

etanol (DepKes, 1995). Pelarut organik selain etanol memiliki potensi toksisitas

yang lebih tinggi. Etanol memiliki kemampuan menyari dengan polaritas yang

lebar mulai dari senyawa non polar hingga polar. Penyari air lebih sulit diuapkan

pada suhu rendah sehingga berpotensi terdegradasinya komponen aktif atau

terbentuknya senyawa lain karena pemanasan (Saifudin et al., 2011), penyari air

juga dapat menyebabkan tumbuhnya kapang (DepKes, 1986).

Maserasi merupakan penyarian yang baik digunakan untuk bahan yang

berupa serbuk halus, selain itu cara ini cukup sederhana untuk dilakukan.

10

Maserasi dilakukan dengan merendam serbuk simplisia dalam cairan penyari.

Cairan penyari akan menembus dinding sel dan masuk ke dalam rongga sel yang

mengandung zat aktif. Zat aktif akan larut dan karena adanya perbedaan

konsentrasi antara larutan zat aktif di dalam dan di luar sel maka larutan yang

terlarut didesak ke luar. Peristiwa ini akan terus berlangsung hingga

keseimbangan konsentrasi antara larutan di luar dan di dalam sel. Maserasi

digunakan untuk menyari simplisia yang mengandung zat aktif yang mudah larut

dalam cairan penyari, tidak mengandung zat yang mudah mengembang dalam

cairan penyari, tidak mengandung benzoin, stirak dan lain-lain. Hasil ekstraksi

yang diperoleh disaring dan selanjutnya pelarutnya diuapkan sehingga diperoleh

ekstrak kental atau kering (DepKes, 1986; Saifudin et al., 2011).

Jenis ekstrak dibedakan dari kandungan air atau pelarut didalamnya,

ekstrak cair memiliki kadar air/pelarut lebih dari 30%, ekstrak kental antara 5-

30%, dan ekstrak kering kurang dari 5%. Penyimpanan ekstrak sebaiknya

dilakukan di dalam ruang berpengatur udara, dan tidak disarankan di dalam

freezer bersuhu 0oC (Saifudin et al., 2010).

3. Diabetes melitus

Diabetes melitus diartikan sebagai peningkatan glukosa darah yang diikuti

ketiadaan atau ketidakmampuan pankreas mensekresi insulin dengan atau tanpa

adanya gangguan aksi insulin. Diabetes melitus merupakan kejadian dimana

terjadi gangguan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan

karena kekurangan sekresi insulin. Diabetes diklasifikasikan menjadi empat

kategori yaitu: tipe 1, diabetes tergantung insulin (insulin-dependent diabetes

11

mellitus, IDDM); tipe 2, diabetes tidak tergantung insulin (non-insulin-dependent

diabetes mellitus, NIDDM); tipe 3, lainnya; dan tipe 4, diabetes melitus

gestasional (Katzung, 2009). Namun secara umum terdapat dua jenis diabetes

melitus yaitu DM tipe 1 yang disebabkan karena kurangnya sekresi insulin dan

DM tipe 2 resisten insulin (Guyton & Hall, 2006).

Insulin yang telah disekresikan akan mengikat ligan, sehingga reseptor

akan mengalami fosforilasi pada residu tirosin. Reseptor yang telah terfosforilasi

akan memicu fosforilasi pada substrat reseptor insulin (Insulin Reseptor Substrate,

IRS) di residu tirosin. IRS yang terfosforilasi akan berikatan dengan domain

homologi Src 2 (SH 2) yang spesifik, yang meliputi enzim penting seperti

fosfatidilinositol-3-kinase (PI-3 kinase). PI-3 kinase ini akan mengakibatkan

translokasi dari GLUT-4 ke membran plasma yang selanjutnya akan melakukan

uptake terhadap glukosa darah (Murray et al., 2006; Wilcox, 2005).

Diabetes melitus tipe 1 terjadi karena kerusakan sel β pankreas dan

kekurangan insulin secara absolut atau parah. Penyebabnya karena infeksi virus,

proses autoimun, atau faktor genetik. Pada pasien DM tipe 1, terapi penggantian

insulin dibutuhkan selama hidupnya, dengan cara menginjeksikan insulin

menggunakan injektor manual melewati jaringan subkutan. Jika terjadi gangguan

terapi insulin tersebut maka dapat menyebabkan diabetes ketoasidosis atau

kematian, yang disebabkan karena kekurangan atau ketiadaan insulin dan hasil

dari kelebihan penggunaan asam lemak yang secara berangsur-angsur membentuk

formasi badan keton yang toksik (Katzung et al., 2009).

12

DM tipe 2 erat kaitannya dengan resistensi insulin, obesitas dan gangguan

metabolisme. Konsumsi karbohidrat dan gula secara berlebih dan dalam jangka

waktu lama akan meningkatkan jumlah lemak yang disimpan di dalam otot.

Kelebihan inilah yang mengakibatkan seseorang menjadi over weight. Pada

penelitian sebelumnya diperoleh hasil bahwa pada pasien obesitas memiliki lebih

sedikit reseptor insulin terutama pada otot skelet, liver dan jaringan adiposa, akan

tetapi resistensi insulin lebih banyak diakibatkan karena abnormalitas pada jalur

signaling yang berhubungan dengan aktivasi reseptor pada sel (Guyton & Hall,

2006).

Tingginya asam lemak di otot atau penurunan metabolisme intraseluler

asam lemak mengakibatkan peningkatan metabolit asam lemak seperti

diasilgliserol, asil-KoA dan seramid. Metabolit ini akan mengaktifkan

serin/treonin kinase cascade sehingga mengakibatkan fosforilasi serin/treonin

pada substrat reseptor insulin (IRS-1 dan IRS-2), sehingga mengurangi substrat

insulin reseptor untuk mengaktifkan PI-3 kinase. Akibatnya proses transportasi

glukosa ke dalam sel berkurang (Murray, et al., 2006; Wilcox, 2005).

Sel β pankreas akan meningkatkan sekresi insulin untuk mengatasi

permasalahan tersebut, sehingga terjadi peningkatan jumlah insulin di sirkulasi.

Gangguan signaling tersebut merupakan awal terjadinya penurunan sensitivitas

reseptor jaringan di otot terhadap insulin. Resistensi insulin, meskipun dibantu

dengan meningkatkan produksi insulin akan tetap kesulitan dalam mengatur

regulasi glukosa darah, sehingga mengakibatkan hiperglikemia utamanya setelah

diet tinggi karbohidrat. Pada akhirnya obesitas dan resistensi insulin akan

13

mengakibatkan DM tipe 2 dan gangguan metabolisme lainnya, termasuk

gangguan kardiovaskuler (Guyton & Hall, 2006).

Gangguan kerja insulin juga berpengaruh pada metabolisme lemak,

menghasilkan peningkatan asam lemak bebas dan level trigliserida dan

menurunkan HDL (Katzung et al., 2009). Efek insulin pada metabolisme lemak,

dalam jangka panjang sangat penting. Kekurangan insulin dalam jangka panjang

dapat menyebabkan atherosklerosis, yang mana akan menyebabkan serangan

jantung, stroke, dan gangguan pada pembuluh darah lainnya (Guyton & Hall,

2006). Pasien DM tipe 2 kebanyakan tidak membutuhkan injeksi insulin untuk

terapi, tetapi lebih dari 30% mendapat manfaat lebih dari penggunaan insulin

sebagai terapi untuk mengatur glukosa darah (Katzung et al., 2009).

4. Fruktosa

Gambar 2. Struktur kimiawi glukosa dan fruktosa

Fruktosa merupakan monosakarida yang banyak terkandung dalam buah

dan sayur. Secara kimiawi mirip dengan glukosa (C6H12O6) namun berbeda pada

struktur kimiawinya. Fruktosa memiliki cincin dengan 5 atom karbon dengan

keton sebagai gugus fungsi dan terikat pada karbon kedua, sedangkan glukosa

Glukosa Fruktosa

14

memiliki cincin dengan 6 atom karbon dengan gugus aldehid pada karbon

pertama. Fruktosa terdapat dalam makanan dalam bentuk disakarida sukrosa, yang

berikatan dengan glukosa pada salah satu molekul fruktosa melalui ikatan 1-4

glikosida (Tran et al., 2009). Fruktosa saat ini digunakan oleh industri pemanis

dan secara berlebih dikonsumsi oleh sebagian orang di dunia (Miller & Adeli,

2008).

Metabolisme fruktosa berbeda dengan glukosa dan terjadi melalui

mekanisme insulin-independent. Dalam saluran cerna, fruktosa secara cepat

diabsorbsi ke dalam usus. Di dalam liver, fruktosa difosforilasi oleh fruktokinase

menjadi fruktosa 1-fosfat yang mana selanjutnya akan dikonversi menjadi

gliseraldehid dan dihidroksiaseton fosfat oleh aldolase B. Gliseraldehid kemudian

difosforilasi oleh triokinase membentuk gliseraldehid-3-fosfat. Gliseraldehid-3-

fosfat dan dihidroksi aseton fosfat diuraikan melalui proses glikolisis menjadi

piruvat. Rate-limiting step dalam metabolisme glukosa melibatkan fosforilasi dari

fruktosa 6-fosfat menjadi bentuk fruktosa 1,6-bifosfat, yang dikatalisis oleh

fosfofruktokinase. Reaksi ini diregulasi negatif oleh sitrat dan ATP yang mana

secara alosterik menghambat fosfofruktokinase, dengan demikian mencegah

uptake glukosa lebih lanjut ke dalam hati. Namun fruktosa dapat melewati tahap

tersebut, kemudian intermediet reaksinya dapat memasuki jalur glikolisis

(Basciano et al., 2005; Sholihah, 2013; Tran et al., 2009).

Piruvat dengan bantuan piruvat dehidrogenase terbentuk asetil-KoA, yang

merupakan sumber karbon utama untuk pembentukan asam lemak. Penumpukan

gliserol-3-fosfat dan asetil-KoA, kemudian dikonversi menjadi asil-KoA

15

kemudian masuk ke dalam jalur lipogenesis de novo dan membentuk asam lemak

rantai panjang yang mana akan diesterifikasi menjadi trigliserida. Ketika tidak

terjadi glikolisis oleh glukosa, maka fruktosa akan masuk secara tidak terkontrol

sehingga tetap menghasilkan laktat dan piruvat (Basciano et al., 2005; Sholihah,

2013; Tran et al., 2009).

Gambar 3. Metabolisme fruktosa dan glukosa di hati. Metabolisme glukosa dibatasi oleh ATP

dan sitrat melalui penghambatan umpan balik. Fruktosa tidak dibatasi oleh keduanya

sehingga terjadi penumpukan asetil-KoA dan gliserol 3-fosfat yang merupakan substrat

lipogenik (Tran et al., 2009).

Pada diet glukosa seakan tidak mempengaruhi produksi trigliserida

ataupun induksi terhadap sintase asam lemak (fatty acid synthetase, FAS), karena

glukosa memiliki kemampuan memproduksi trigliserida dan juga menghilangkan

FRUKTOSA

FRUKTOSA1-P

GLUKOSA ASAM URAT

FRUKTOSA 6-P

GLUKOSA 1-P

DIHIDROKSIASETON

FOSFAT GLISERALDEHID

ATP

SITRAT

GLISEROL 3-P

GLISERALDEHID 3-P

PIRUVAT

Asil

Gliserol Asil KoA

LAKTAT

Sitrat Asetil KoA

FRUKTOSA 1,6-bisP

16

trigliserida untuk menjaga homeostasis. Berbeda dengan fruktosa yang hanya

dapat memproduksi dan tidak dapat menghilangkan. Oleh karena itu terjadi

keadaan dislipidemia hasil pemecahan fruktosa (Kazumi et al., 1997). Konsumsi

fruktosa jumlah besar secara tidak langsung meningkatkan produksi trigliserida

yang dapat meningkatkan kejadian dislipidemia, obesitas, resistensi insulin dan

gangguan jantung. Stimulasi lipogenesis dan akumulasi trigliserida dapat

menyebabkan penurunan sensitivitas insulin dan resistensi insulin hepatik atau

intoleransi glukosa. Fruktosa memiliki kemampuan untuk meregulasi sintesis

glikogen dan uptake glukosa liver, selanjutnya akan meningkatkan katalisis yang

mengarah pada glukokinase hepatik dan memfasilitasi uptake glukosa.

Kemampuan lain fruktosa sebagai lipogenic properties dapat menyebabkan

malabsorbsi glukosa dan fruktosa serta meningkatkan pengeluaran trigliserida dan

kolesterol dibandingkan dengan karbohidrat lainnya (Basciano et al., 2005; Tran

et al., 2009).

Uji yang telah dilakukan untuk mengetahui hubungan diet fruktosa dengan

resistensi insulin, terdapat berbagai pendapat dan faktor yang turut menyebabkan

terjadinya resistensi insulin. Penggunaan fruktosa secara berkepanjangan dapat

menurunkan respon adiponektin. Hormon adiposit (adiponektin) memainkan

peran penting dalam homeostasis lemak dan aksi insulin. Agonis yang

mensensitisasi insulin, reseptor PPAR-γ dan adiponektin, secara nyata

berpengaruh pada mekanisme agonis dalam menurunkan sirkulasi asam lemak dan

meningkatkan oksidasi lemak. Pada dasarnya mereka membantu menurunkan

17

jumlah trigliserida dan meningkatkan sensitivitas reseptor insulin (Basciano et al.,

2005).

Penggunaan fruktosa juga dapat menyebabkan inflamasi yang

meningkatkan progresivitas terjadinya gangguan metabolisme. Fruktosa dapat

meningkatkan produksi TNF-α dan aktivasi c-jun amino-terminal kinase (JNK)

yang merupakan mediator jalur inflamasi, serta mengaktifkan mediator inflamasi

STAT-3 (signal transducer and activator of transcription-3) pada tikus serta

diikuti dengan peningkatan nuclear factor-κB yang juga merupakan mediator

inflamasi. Agen-agen inflamasi tersebut menurunkan jumlah PPAR-γ sehingga

menurunkan oksidasi asam lemak dan meningkatkan akumulasi lemak. Studi lain

menunjukkan bahwa pada pemberian agonis PPAR-γ dapat meningkatkan level

mRNA adiponektin yang mana jumlahnya menurun pada pemberian diet fruktosa

(Miller & Adeli, 2008).

5. Trigliserida

Lipid plasma terdiri dari triasilgliserol atau trigliserida (16%), fosfolipid

(30%), kolesterol (14%) dan ester kolesterol (36%) serta sedikit asam lemak rantai

panjang tak teresterifikasi (asam lemak bebas, FFA) (4%). Lemak kurang padat

daripada air, densitas lipoprotein menurun seiring dengan peningkatan proporsi

lipid terhadap protein. Lipoprotein dibagi menjadi empat kelompok utama, yakni

kilomikron, VLDL, LDL, dan HDL. Triasilgliserol merupakan lipid utama pada

kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid masing-masing adalah

lipid utama pada LDL dan HDL (Murray et al., 2006).

18

Trigliserida atau triasilgliserol merupakan ester trihidrat alkohol gliserol

dan asam lemak. Trigliserida merupakan penggabungan dari asam lemak yang

berantai 14-18 atom karbon, kemudian berikatan dengan gliserol sehingga

terbentuk trigliserida. Lipid seperti trigliserida dan kolesterilester tidak larut

dalam air dan ditranspor dalam plasma dalam inti partikel (lipoprotein) yang

mempunyai cangkang hidrofilik terdiri dari fosfolipid dan kolesterol bebas.

Lapisan permukaan ini distabilisasi oleh satu atau lebih apolipoprotein yang juga

berperan sebagi ligan untuk reseptor permukaan sel (Guyton & Hall, 2006;

Murray et al., 2006; Neal, 2005).

Seseorang yang memiliki kelebihan asupan karbohidrat, glukosa, lemak

maupun protein, di dalam tubuh akan diubah menjadi bentuk asetil-KoA. Asetil-

KoA selanjutnya akan diubah menjadi bentuk asil-KoA yang nantinya masuk

dalam jalur lipogenesis membentuk trilgiserida melalui ikatan dengan gliserol

(Guyton & Hall, 2006; Murray et al., 2006).

Triasilgliserol jaringan adiposa merupakan cadangan bahan bakar utama

bagi tubuh. Pendistribusian lemak dan kolesterol melalui dua jalur, yakni jalur

eksogen dan endogen. Jalur eksogen terjadi diluar hati, biasanya pada organ

pencernaan seperti usus. Lipid dalam makanan terutama berupa triasilgliserol,

akan mengalami hidrolisis menjadi monoasilgliserol dan asam lemak di usus,

yang kemudian mengalami re-esterifikasi di mukosa usus. Gliserol adalah suatu

substrat untuk glukogenesis. Asam lemak akan dikemas bersama protein dan

diekskresikan ke dalam sistem limfe lalu ke aliran darah sebagai kilomikron.

19

Jalur endogen terjadi didalam hati, trigliserida akan disekresikan ke dalam

darah sebagai VLDL atas bantuan insulin. Selanjutnya VLDL tersebut akan

dimetabolisme menjadi LDL yang kaya kolesterol. Trigliserida yang terdapat

dalam kilomikron dan VLDL akan dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase

didalam otot dan jaringan adiposa menjadi asam lemak bebas. Asam lemak

diserap oleh sebagian besar jaringan (kecuali otak dan eritrosit). Asam lemak

bebas yang menembus jaringan lemak bawah kulit dan sel otot akan dioksidasi

sehingga menjadi sumber energi atau disimpan sebagai cadangan. Asam lemak

bebas tersebut akan diubah kembali menjadi trilgiserida didalam otot. Oksidasi

parsial asam lemak di hati menyebabkan terbentuknya badan keton (ketogenesis).

Badan keton diangkut ke jaringan ekstrahepatik, tempat badan-badan keton ini

bekerja sebagai bahan bakar dalam keadaan puasa lama dan kelaparan (Neal,

2005; Murray et al., 2006).

6. Simvastatin

Pengaturan kadar lemak dalam darah tidak hanya melalui penggunaan

obat-obat sintetik tetapi juga melalui pengaturan gaya hidup, kebiasaan, dan

lainnya. Kolesterol dan lemak jenuh serta lemak trans adalah penyebab utama

peningkatan LDL, sedangkan lemak total, alkohol, dan kelebihan kalori akan

berpengaruh pada trigliserida. Sukrosa dan fruktosa dapat meningkatkan VLDL

(Katzung et al., 2009).

Simvastatin termasuk dalam golongan obat sintetik penurun lipid yang

bekerja menghambat enzim HMG-KoA reduktase. Golongan statin merupakan

obat hipolipidemik yang mana tidak hanya menurunkan kadar kolesterol tetapi

20

juga trigliserida. Kemampuan menurunkan kolesterol melalui mekanisme

penghambatan biosintesis de novo dan menghambat secara kompetitif terhadap

enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA reduktase (HMG-KoA). Inhibisi terhadap

HMG-KoA reduktase dapat memblok sintesis mevalonat menjadi kolesterol

didalam hati. Mekanisme penurunan trigliserida dalam darah oleh golongan statin

berhubungan dengan kemampuannya dalam meningkatkan lipoprotein lipase yang

akan mengeliminasi trigliserida yang terdapat di darah (Katzung et al., 2009;

Schoonjans et al., 1999).

Statin menghambat enzim HMG-KoA sehingga kolesterol tidak terbentuk.

Pada saat kolesterol hati turun, statin meningkatkan jumlah SREBP (Sterol

Regulatory Element Binding Protein) yang bekerja menjaga kadar kolesterol

dalam darah, sehingga adanya penurunan kolesterol dalam hati karena pengaruh

simvastatin tidak menyebabkan kolesterol dalam hati turun secara drastis.

Hepatosit mengkompensasi penurunan kolesterol dengan meningkatkan sintesis

reseptor LDL melalui aktivasi SREBP tersebut. Reseptor LDL dalam tubuh dapat

menangkap LDL yang disirkulasikan dalam tubuh yang mengandung trigliserida

dan kolesterol, sehingga konsentrasi LDL sirkulasi menurun, bersamaan dengan

peningkatan klirens dari plasma meningkat. Kadar HDL juga dapat meningkat

karena simvastatin dapat membantu pembentukan HDL (Ballantyne et al., 2001;

Neal, 2005). Penelitian yang dilakukan oleh Schoonjans et al. (1999)

menunjukkan bahwa pemberian simvastatin selama empat hari dapat menurunkan

kadar trigliserida darah secara signifikan serta meningkatkan HDL. Penurunan

21

trigliserida ini disebabkan karena penurunan LDL yang juga mengandung

trigliserida didalamnya.

Kerja golongan Statin dapat dikatakan secara tidak langsung dalam

menurunkan kadar trigliserida. Mekanisme penurunan trigliserida oleh golongan

statin juga berhubungan dengan kemampuannya dalam meningkatkan lipoprotein

lipase yang akan mengeliminasi trigliserida yang terdapat di darah (Ballantyne et

al., 2001; Neal, 2005; Schoonjans et al., 1999). Kombinasi statin dengan resin

pengubah ion dapat meningkatkan penurunan LDL. Efek samping dapat terjadi

namun kejadiannya jarang, yakni gangguan pada otot skelet. Efek ini ditingkatkan

dengan mengkombinasikan statin dengan golongan asam fibrat (Lullmann et al.,

2000). Berbagai keuntungan dan efek samping yang cukup kecil menjadikan obat

ini banyak diresepkan sebagai penurun lipid.

F. LANDASAN TEORI

Diabetes melitus merupakan kejadian dimana terjadi gangguan

metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan karena kekurangan

sekresi insulin. DM tipe 1 lebih disebabkan pada kerusakan sel β pankreas karena

infeksi virus, proses autoimun, atau faktor genetik sehingga terapi hanya dapat

dilakukan dengan pemberian injeksi insulin secara subkutan. DM tipe 2 lebih

banyak diderita pasien diabetes melitus. Faktor penyebabnya bermacam-macam,

salah satunya yakni obesitas yang diawali dengan hipertrigliserida serta

hiperlipidemia. Terapi yang diberikan tidak harus berupa insulin, namun juga

22

dapat berupa obat-obatan yang mampu mengatur jumlah insulin dalam darah.

Terapi lain yang perlu dilakukan adalah pengaturan kadar lemak dalam tubuh.

Peningkatan diet fruktosa dan lemak baik dari bahan makanan alami

maupun buatan dapat meningkatkan resiko resistensi insulin. Paparan fruktosa

dalam jumlah tinggi dapat mengakibatkan stimulasi lipogenesis dan akumulasi

trigliserida. Trigliserida merupakan penggabungan dari asam lemak dan gliserol.

Trigliserida akan dihidrolisis menjadi asam lemak bebas dan monogliserida

didalam lumen intestinal. Trigliserida di sirkulasi banyak ditemui dalam bentuk

VLDL dan kilomikron. Enzim lipoprotein lipase akan menghidrolisis trigliserida

yang terdapat dalam VLDL menjadi asam lemak bebas sehingga mudah masuk ke

jaringan adiposa. Asam lemak bebas tersebut akan diubah kembali menjadi

trigliserida sebagai simpanan dalam jaringan adiposa. Kelebihan trigliserida ini

akan memicu berbagai mekanisme yang pada akhirnya mengganggu signaling

reseptor insulin di otot sehingga mengakibatkan resistensi.

Gynura procumbens (Lour.) Merr. merupakan salah satu tanaman yang

banyak di temukan di Indonesia. Tanaman ini sudah sejak lama dipercaya mampu

memberikan efek pengobatan pada berbagai macam penyakit, salah satunya

diabetes melitus dan hipertrigliseridemia. Tanaman ini mengandung berbagai zat

kimia aktif didalamnya, seperti flavonoid, tanin, minyak atsiri, polifenol dan

lainnya. Pada studi terdahulu, kandungan flavonoid dari berbagai tanaman

berkhasiat dalam pengobatan, salah satunya dalam menurunkan trigliserida dan

alternatif pengobatan diabetes melitus.

23

G. HIPOTESIS

Ekstrak etanolik daun Gynura procumbens (Lour.) Merr. memiliki potensi

menurunkan kadar trigliserida pada keadaan diabetes melitus tipe 2 resisten

insulin yang diinduksi fruktosa dan diet lemak tinggi.