1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Batuk merupakan mekanisme pertahanan tubuh di saluran pernafasan dan

merupakan gejala suatu penyakit atau reaksi tubuh terhadap iritasi di tenggorokan

karena adanya lendir atau mukus, makanan, debu, asap dan sebagainya. Batuk

juga merupakan salah satu gejala paling umum yang menyertai penyakit

pernafasan seperti asma, bronkitis, dan COPD (Chronic Obstructive Pulmonary

Disease). Ketiadaaan batuk dapat berbahaya dan fatal untuk kesehatan, karena

bisa jadi batuk merupakan gejala awal dari penyakit pernafasan dan memudahkan

dokter untuk mendiagnosis suatu penyakit (Chung, 2003).

Timbulnya respon batuk bisa dikarenakan beragam hal salah satunya adalah

keberadaan mukus pada saluran pernafasan. Normalnya, mukus membantu

melindungi paru-paru dengan menjebak partikel asing yang masuk. Namun

apabila jumlah mukus meningkat, maka mukus tidak lagi membantu malahan

mengganggu pernafasan (Koffuor dkk., 2014). Oleh karena itu, tubuh memiliki

respon batuk untuk mengurangi mukus yang berlebihan tersebut.

Selain oleh mukus, batuk dapat disebabkan oleh faktor luar seperti debu

maupun zat asing yang dapat mengganggu pernafasan. Semakin banyak partikel

asing yang harus dikeluarkan, semakin banyak pula frekuensi batuk seseorang.

Frekuensi batuk yang terlalu tinggi dapat mempengaruhi kualitas hidup seseorang.

2

Obat batuk yang dapat menekan batuk disebut juga antitusif. Antitusif adalah

obat-obatan penekan batuk yang kerjanya dibagi menjadi dua yaitu perifer dan

sentral (Sartono, 1993). Antitusif yang bekerja di sentral dibagi lagi menjadi non

narkotik dan narkotik. Banyak antitusif yang telah dikembangkan dan digunakan

di klinik sebagai obat-obat over the counter (OTC). Namun obat-obatan antitusif

non narkotik yang sekarang ini kerjanya kurang efektif dan antitusif narkotik

memiliki efek samping yang tidak diinginkan, misalnya kodein memberikan efek

samping kecanduan (Reynolds dkk., 2003).

Obat-obatan antitusif baru yang bebas efek samping diperlukan untuk

mengatasi masalah yang timbul oleh efek samping obat antitusif yang sudah ada.

Salah satu cara untuk menemukan obat tersebut adalah dari alam atau

menggunakan obat-obatan herbal. Sudah sejak lama Indonesia terkenal akan

keanekaragaman tumbuhan, tak terkecuali tumbuhan obat. Penduduk setempat

biasanya menggunakan tumbuhan tersebut untuk kebutuhan kesehatan misalnya

obat batuk. Seiring perkembangan waktu, pemanfaatan tumbuhan obat makin luas

dengan berkembangnya ilmu pengetahuan. Banyak industri di Indonesia

memanfaatkan tumbuhan obat tersebut untuk kemudian diformulasikan dan

dijadikan suatu produk. Salah satu industri telah berhasil memformulasikan

produk obat batuk yang berasal dari herbal-herbal alam yang telah terbukti

memiliki khasiat untuk mengatasi batuk. Produk itu adalah “Sirup OB poliherbal”.

Sirup OB poliherbal diproduksi oleh PT. Deltomed Laboratories. Produk ini

terbuat dari kombinasi 7 ekstrak tumbuhan yang masing-masing telah terbukti

secara empiris maupun ilmiah memiliki khasiat meredakan batuk. Komposisi

tersebut adalah ekstrak rimpang jahe (zingiberis rhizoma), rimpang kencur

3

(kaempferiae rhizoma), buah jeruk nipis (citrus aurantifolii fructus), herba timi

(thymi herba), daun mint (menthae folia), biji pala (myristicae semen), akar manis

(liquorice), dan madu. Sirup OB poliherbal diklaim berkhasiat meredakan batuk

yang disebabkan alergi debu, perubahan cuaca atau batuk karena masuk angin

dengan aksi mengencerkan dahak dan membantu mengeluarkan dahak sehingga

dapat melegakan nafas.

Herbal-herbal yang terkandung dalam Sirup OB poliherbal diketahui

memiliki khasiat sebagai antitusif berdasarkan penelitian yang sudah ada.

Berdasarkan penelitian bahwa rimpang jahe (Suekawa, 1984), rimpang kencur

(Sellappan, 2015) dan herba thymi (Basch dkk., 2004) dilaporkan memiliki

aktivitas antitusif. Sejauh ini, belum pernah dilakukan penelitian mengenai efek

sirup OB poliherbal mengenai aktivitas antitusif. Oleh karena itu, pada penelitian

ini akan diuji aktivitas antitusif sirup OB poliherbal pada hewan uji marmut yang

diinduksi dengan asam sitrat.

B. Rumusan Masalah

1. Apakah sirup OB poliherbal memiliki aktivitas antitusif terhadap marmut yang

diinduksi dengan asam sitrat?

2. Pada dosis berapakah sirup OB poliherbal yang memberikan efek antitusif

terhadap marmut uji paling optimal?

4

C. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui aktivitas antitusif dan

dosis optimal dari suatu produk yang disebut sirup OB poliherbal terhadap

marmut yang diinduksi dengan asam sitrat.

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini bermanfaat dalam memberikan informasi baru kepada

masyarakat pada umumnya dan PT. Deltomed Laboratories pada khususnya

terkait pengembangan obat baru lewat informasi khasiat/efek antitusif sirup OB

poliherbal.

E. Tinjauan Pustaka

1. Batuk

a. Definisi

Batuk merupakan mekanisme pertahanan diri paling efisien dalam

membersihkan saluran nafas yang bertujuan untuk menghilangkan mukus, zat

beracun dan infeksi dari laring, trakhea, serta bronkus. Batuk juga bisa menjadi

pertanda utama terhadap penyakit perafasan sehingga dapat menjadi petunjuk

bagi tenaga kesehatan yang berwenang untuk membantu penegakan

diagnosisnya (Chung, 2003).

b. Patofisiologi

Batuk adalah bentuk refleks pertahanan tubuh yang penting untuk

meningkatkan pengeluaran sekresi mukus dan partikel lain dari jalan

pernafasan serta melindungi terjadinya aspirasi terhadap masuknya benda

5

asing. Setiap batuk terjadi melalui stimulasi refleks arkus yang kompleks. Hal

ini diprakarsai oleh reseptor batuk yang berada pada trakea, carina, titik

percabangan saluran udara besar, dan saluran udara yang lebih kecil di bagian

distal, serta dalam faring. Laring dan reseptor tracheobronchial memiliki

respon yang baik terhadap rangsangan mekanis dan kimia. Reseptor kimia

yang peka terhadap panas, asam dan senyawa capsaicin akan memicu refleks

batuk melalui aktivasi reseptor tipe 1 vanilloid (capsaicin). Impuls dari

reseptor batuk yang telah dirangsang akan melintasi jalur aferen melalui saraf

vagus ke „pusat batuk‟ di medula. Pusat batuk akan menghasilkan sinyal eferen

yang bergerak menuruni vugus, saraf frenikus dan saraf motorik tulang

belakang untuk mengaktifkan otot-otot ekspirasi yang berguna membantu

batuk.

Mekanisme batuk dapat dibagi menjadi tiga tahap yaitu:

1. Fase inspirasi: fase inhalasi yang menghasilkan volume yang

diperlukan untuk batuk efektif

2. Fase kompresi: penutupan laring dikombinasikan dengan kontraksi

otot-otot dinding dada, diagframa sehingga menghasilkan dinding perut

menegang akibat tekanan intratoraks.

3. Fase ekspirasi: glotis akan terbuka, mengakibatkan aliran udara

ekspirasi yang tinggi dan mengeluarkan suara batuk (Yahya, 2007).

c. Klasifikasi

Berdasarkan durasinya, batuk dibedakan menjadi batuk akut, subakut, dan

batuk kronis. Batuk akut yaitu batuk yang terjadi kurang dari 3 minggu. Batuk

6

subakut yaitu batuk yang terjadi selama 3-8 minggu, sedangkan batuk kronis

yaitu batuk yang terjadi lebih dari 8 minggu. Dari durasi batuk maka dapat

diprediksi penyakitnya. Misalnya batuk akut yang biasanya disebabkan oleh

infeksi saluran pernafasan atas (ISPA) atau bisa juga karena pnemonia dan

gagal jantung kongestif. Batuk subakut bisa disebabkan oleh batuk pasca

infeksi, bakteri sinusitis maupun batuk karena asma. Sedangkan batuk kronis

bila terjadi pada perokok biasanya merupakan penyakit chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) dan pada non perokok kemungkinan adalah post-

nasal drip, asma dan gastroesophageal reflux disease (GERD).

Bila berdasarkan tanda klinisnya, batuk dibedakan menjadi batuk kering

dan batuk berdahak. Batuk kering merupakan batuk yang tidak dimaksudkan

untuk membersihkan saluran nafas, biasanya karena rangsangan dari luar.

Sedangkan batuk berdahak merupakan batuk yang timbul karena mekanisme

pengeluaran mukus atau benda asing di saluran nafas (Ikawati, 2009).

d. Terapi

Obat-obatan yang digunakan untuk batuk bermacam-macam tergantung

dari jenis batuknya. Terdapat beberapa jenis obat batuk yaitu antitusif,

ekspektoran dan mukolitik. Obat antitusif merupakan obat yang ditujukan

untuk menekan batuk. Obat-obatan ini kurang memberi manfaat klinis kecuali

bila memang batuk tersebut sangat mengganggu. Contoh obat-obatannya

adalah kodein, noskapin dan dekstrometorfan. Ketiganya merupakan obat

golongan narkotik

7

Obat ekspektoran digunakan untuk mengencerkan dahak sehingga batuk

dapat lebih produktif dan memudahkan ekspektorasi. Contoh obat-obatan ini

adalah gliseril guaiakolat, succus liquiriteae dan ammonium chloride.

Obat mukolitik merupakan obat yang berfungsi mempercepat ekspektorasi

dan mengurangi viskositas sputum. Contoh obatnya adalah asetilsistein,

karbosistein, ambroxol dan bromhexin (Ikawati, 2009).

e. Mekanisme Batuk

Batuk dimulai dari suatu rangsangan pada reseptor batuk. Reseptor ini

berupa serabut saraf non myelin halus yang terletak baik di dalam maupun di

luar rongga toraks. Yang terletak di dalam rongga toraks antara lain terdapat

pada laring, trakea, bronkus, dan di pleura. Jumlah reseptor akan semakin

berkurang pada cabang-cabang bronkus yang kecil, dan sejumlah besar 6

reseptor di dapat di laring, trakea, karina dan daerah percabangan bronkus.

Serabut aferen terpenting terdapat pada cabang nervus vagus yang mengalirkan

rangsang dari laring, trakea, bronkus, pleura, lambung, dan juga rangsangan

dari telinga melalui cabang Arnold dari nervus vagus. Nervus trigeminus

menyalurkan rangsang dari sinus paranasalis, nervus glosofaringeus

menyalurkan rangsang dari faring dan nervus frenikus menyalurkan rangsang

dari perikardium dan diafragma. Rangsangan ini oleh serabut afferen dibawa

ke pusat batuk yang terletak di medula, di dekat pusat pernafasan dan pusat

muntah. Kemudian dari sini oleh serabut-serabut aferen nervus vagus, nervus

frenikus, nervus interkostalis dan lumbar, nervus trigeminus, nervus fasialis,

nervus hipoglosus, dan lain-lain menuju ke efektor. Efektor ini berdiri dari

otot-otot laring, trakea, bronkus, diafragma, otot-otot interkostal, dan lain-lain.

8

Di daerah efektor ini mekanisme batuk kemudian terjadi. Pada dasarnya

mekanisme batuk dapat dibagi menjadi empat fase yaitu :

1. Fase iritasi

Iritasi dari salah satu saraf sensorik nervus vagus di laring, trakea, bronkus

besar, atau serat aferen cabang faring dari nervus glosofaringeus dapat

menimbulkan batuk. Batuk juga timbul bila reseptor batuk di lapisan faring dan

esofagus, rongga pleura dan saluran telinga luar dirangsang.

2. Fase inspirasi

Pada fase inspirasi glotis secara refleks terbuka lebar akibat kontraksi otot

abduktor kartilago aritenoidea. Inspirasi terjadi secara dalam dan cepat,

sehingga udara dengan cepat dan dalam jumlah banyak masuk ke dalam paru.

Hal ini disertai terfiksirnya iga bawah akibat kontraksi otot toraks, perut dan

diafragma, sehingga dimensi lateral dada membesar mengakibatkan

peningkatan volume paru. Masuknya udara ke dalam paru dengan jumlah

banyak memberikan keuntungan yaitu akan memperkuat fase ekspirasi

sehingga lebih cepat dan kuat serta memperkecil rongga udara yang tertutup

sehingga menghasilkan mekanisme pembersihan yang potensial.

3. Fase kompresi

Fase ini dimulai dengan tertutupnya glotis akibat kontraksi otot adduktor

kartilago aritenoidea, glotis tertutup selama 0,2 detik. Pada fase ini tekanan

intratoraks meningkat hingga 300 cm H2O agar terjadi batuk yang efektif.

9

Tekanan pleura tetap meninggi selama 0,5 detik setelah glotis terbuka . Batuk

dapat terjadi tanpa penutupan glotis karena otot-otot ekspirasi mampu

meningkatkan tekanan intratoraks walaupun glotis tetap terbuka.

4. Fase ekspirasi

Pada fase ini glotis terbuka secara tiba-tiba akibat kontraksi aktif otot

ekspirasi, sehingga terjadilah pengeluaran udara dalam jumlah besar dengan

kecepatan yang tinggi disertai dengan pengeluaran benda-benda asing dan

bahan-bahan lain. Gerakan glotis, otot-otot pernafasan dan cabang-cabang

bronkus merupakan hal yang penting dalam fase mekanisme batuk dan

disinilah terjadi fase batuk yang sebenarnya. Suara batuk sangat bervariasi

akibat getaran sekret yang ada dalam saluran nafas atau getaran pita suara

(Putri, 2012).

Dalam terjadinya mekanisme batuk, reseptor rangsangan batuk sangat

berperan dalam menginisiasi timbulnya refleks batuk. Rangsangan atau

stimulus yang dapat menimbulkan batuk secara garis besar terbagi menjadi 3,

yaitu: Serabut Aδ atau rapidly adapting receptors (RARs), serabut C, dan

slowly adapting stretch receptor (SARs). Mereka dibedakan berdasarkan

neurochemistry, letaknya, kecepatan konduksi, sensitivitas fisika-kimia, dan

kemampuan adaptasi terhadap lung inflation.

10

Gambar 1. Refleks Batuk dan Sites of Action dari Beberapa Agen Antitusif (Reynolds, 2004).

Rapidly adapting receptors (RARs) merupakan serabut Aδ

termyelinasi yang diduga berada didalam atau selapis dibawah sel epitel di

sepanjang saluran pernafasan bertanggung jawab dalam mekanisme

pertukaran udara dalam saluran pernafasan (Widdicombe, 2001). RARs

merupakan reseptor yang aktivitasnya meningkat apabila dirangsang oleh

stimulus mekanis seperti sekresi mukus atau oedema, namun tidak sensitif

terhadap banyak stimulus kimia penginduksi batuk seperti bradikinin dan

capsaicin. (Lee dan Pisarri, 2001).

11

Reseptor serabut C memiliki peranan penting dalam refleks pertahanan

diri saluran pernafasan. Serabut C merespon terhadap baik mekanis

(walaupun memerlukan stimulus yang lebih besar dari RARs) maupun

kimia, seperti sulfur dioxide, bradikinin dan capsaicin (Lee dan Pisarri,

2001).

Walaupun SARs juga termasuk dalam lingkup keluarga „A‟, tidak

seperti RARs, aktivitas SAR tidak tergantung pada stimulus yang

menginduksi batuk. SAR juga diduga tidak terlibat secara langsung dalam

refleks batuk. Namun, SAR mungkin ikut memfasilitasi refleks batuk

seperti yang ditunjukkan pada kucing dan kelinci, melalui interneuron

yang disebut „pump cells’ yang diduga meningkatkan refleks batuk yang

berasal dari aktivitas RARs (Shannon, 2000).

2. Mekanisme Obat-obat Antitusif

Obat-obatan antitusif bekerja menekan batuk dengan 2 mekanisme. Yang

pertama adalah bekerja pada sistem saraf pusat (SSP) dan yang kedua bekerja

pada saraf perifer.

a. Obat-obatan antitusif yang bekerja pada SSP

Batuk dapat terjadi karena aktivasi refleks batuk terdiri atas adanya

saraf aferen, saraf-saraf pusat batuk dan saraf eferen, yang diregulasi oleh

aktivitas otak yang lebih tinggi. Karena itulah saraf-saraf yang berperan

dan sistem regulasi dapat menjadi target antitusif. Contoh obat-obatan

antitusif yang bekerja pada SSP ialah kodein dan dekstrometorfan

(Takahama, 2003).

12

1. Kodein

Kodein merupakan obat antitusif golongan narkotik yang

bekerja pada SSP. Kodein sejak lama digunakan sebagai „gold

standard‟ pembanding obat-obatan antitusif baru yang bekerja pada

SSP. Kodein kemungkinan merupakan obat yang paling sering

diresepkan sebagai antitusif karena dapat memberikan efek analgesik

dan antitusif yang baik pada pemberian secara peroral (Chung, 2003).

Kodein merupakan golongan opiat yang selektif pada reseptor µ

opioid, seperti pada analognya morfin, namun dengan afinitas yang

jauh lebih kecil. Kemampuan analgesiknya diduga berasal dari

konversi dari kodein ke morfin. Reseptor µ opioid merupakan

reseptor yang berpasangan dengan G-protein yang berfungsi sebagai

regulator transmisi sinaps melalui G-protein yang mengaktifkan

protein efektor. Terikatnya opiat menstimulasi pertukaran dari GTP

(Guanosin Trifosfat) menjadi GDP (Guanosin Difosfat) di G-protein

kompleks. Sebagai sistem efektor adalah adenylate cyclase dan cylcic

adenosin monophospate (cAMP) yang terletak di bagian dalam

permukaan membran plasma. Opioid mengurangi cAMP intraselular

dengan cara menghambat adenylate cyclase. Akibatnya, pelepasan

nociceptive neurotransmitter seperti substansi P, GABA (Gamma

Amino Butyric Acid), dopamine, asetilkolin dan noradrenaline ikut

terhambat. Opioid juga menghambat pelepasan vasopressin,

somastotatin, insulin dan glukagon. Opioid menutup N-type voltage-

operated calcium channels (OP2-receptor agonist) dan membuka

13

calcium-dependant inwardly rectifying potassium channels (OP3 dan

OP1 receptor agonist). Hal ini mengakibatkan hiperpolarisasi dan

mengurangi sensitivitas neuron (Schroeder dan Fahey, 2004).

Kodein merupakan sebuah prodrug. Dia akan aktif setelah

melewati metabolisme menjadi morfin melalui hepar. Kodein

mengalami demetilasi menjadi morfin oleh enzim hepar CYP2D6

(Cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6). Sekitar 70-80%

dosis yang diberikan mengalami glukoronidasi membentuk codeine-

6-glucoronide. Proses ini dimediasi oleh UDP-glukoronosiltranferase

UGT2B7 (UDP-Glucoronyltransferase 2B7) dan UGT2B4 (UDP-

Glucoronyltransferase 2B4). Lima hingga sepuluh persen dari dosis

mengalami O-demetilasi menjadi morfin dan 10% lainnya mengalami

N-demetilasi membentuk norcodeine. CYP2D6 memfasilitasi

biotransformasi menjadi morfin. CYP3A4 (Cytochrome P450 family

3 subfamily A member 4) adalah enzim yang memfasilitasi konversi

menjadi norcodeine. Baik morfin maupun norcodeine dimetabolisme

lebih lanjut dan mengalami glukoronidasi. Metabolit glukoronid dari

morfin adalah morphine-3-glucoronide (M3G) dan morphine-6-

glucoronide (M6G). Baik morfin maupun M6G merupakan senyawa

aktif dan memiliki aktivitas analgesik. Sedangkan norcodeine dan

M3G tidak memiliki aktivitas analgesik (Vree dkk., 2000).

Efek samping yang ditimbulkan kodein antara lain mengantuk,

mual dan muntah, serta konstipasi. Selain itu, kodein dapat

14

mengakibatkan ketergantungan seperti layaknya pada obat-obatan

morfin, namun dengan skala yang lebih kecil (Chung, 2003).

2. Dekstrometorfan

Dekstrometorfan merupakan obat antitusif non narkotik yang

bekerja pada SSP. Dekstrometorfan yang disintesis dari derivat

morfin tidak memiliki efek analgesik maupun sedatif sehingga obat

ini diperjual belikan secara luas. Efek antitusif dari deksrometrofan

sama besar dengan efek antitusif dari kodein (Reynolds dkk., 2003).

Dekstrometorfan merupakan obat batuk antitusif yang ditujukan

untuk batuk kering. Dekstrometorfan menekan refleks batuk dengan

cara langsung bertindak pada pusat batuk di dalam medulla pada

otak. Dekstrometorfan menunjukkan afinitas ikatan yang tinggi pada

beberapa region di otak, termasuk pusat batuk medulla. Senyawa

aktif dekstrometorfan merupakan antagonis reseptor NMDA (N-

Methyl D-Aspartate) dan bertindak sebagai non-competitive channel

blocker. (Hargreaves dkk., 1994).

Dekstrometorfan merupakan opioid-like drug yang berikatan

dan sekaligus bertindak sebagai antagonis pada reseptor NMDA

glutamatergic. Dekstrometorfan juga merupakan agonis pada

reseptor opioid σ1 dan σ2, sekaligus juga merupakan antagonis

reseptor α3/β4 nikotinik dan bertarget pada serotonin reuptake pump

(Hernandez dkk., 2000). Dekstrometorfan diabsorpsi secara cepat

dari saluran pencernaan, dimana dia akan masuk ke aliran darah dan

melewati blood-brain barrier (BBB). Dekstrometorfan diubah

15

menjadi dextrorphan, sebagai senyawa metabolit aktif setelah

melewati first-pass hepatic portal (Olney dan Labruyere, 1989).

Efek samping yang ditimbulkan dekstrometorfan relatif kecil

pada dosis normal, namun meningkat seiring meningkatnya dosis

dengan efek samping berupa pusing, mual dan muntah, serta sakit

kepala. Dekstrometorfan harus digunakan secara hati-hati pada

pasien dengan gangguan hepar karena memerlukan degradasi

metabolisme di liver (Chung, 2003).

b. Obat-obatan antitusif yang berkerja pada saraf perifer

Obat-obatan antitusif yang bekerja secara perifer bekerja di luar SSP

dan menekan batuk dengan cara menurunkan satu atau lebih responsitas

dari saraf sensorik yang berperan pada refleks, berbeda dengan obat-

obatan antitusif SSP yang bekerja di dalam SSP. Contoh obat-obatan

antitusif yang bekerja pada sistem saraf perifer adalah benzonatate,

levodropropizine, moguisteine (Reynolds dkk., 2003).

1. Benzonatate

Benzonatate merupakan turunan poliglikol rantai panjang yang secara

kimia memiliki hubungan dengan prokain, dimana bila dikonsumsi secara

oral maka target aksinya adalah menghambat strech receptor (Lalloo dkk.,

1995).

Benzonatate merupakan agen antitusif non-narkotik yang secara

kimia mirip dengan tetracaine dan anastesi lokal tipe ester lainnya.

Benzonatate digunakan untuk menekan batuk yang timbul baik batuk

akut maupun kronis. Obat ini bertindak secara perifer dengan

16

menganastesi strech receptor yang terletak di saluran pernafasan,

paru-paru, dan pleura sehingga dengan mengurangi aktivitas mereka

mengakibatkan refleks batuk berkurang (Cohen dkk., 2009).

Benzonatate bertindak secara perifer, menganastesi strech

receptors dari serabut vagal aferen dalam alveoli, bronchi, dan

pleura. Reseptor-reseptor di sinilah yang bertanggung jawab atas

terjadinya refleks batuk, sehingga dengan menganastesi reseptor-

reseptor ini dapat mengakibatkan penghambatan produksi batuk.

Benzonatate juga menekan transmisi dari refleks batuk di tingkat

medulla dimana impuls aferen ditransmisikan ke saraf motorik.

(Cohen dkk., 2009).

2. Levodropropizine

Levodropropizine merupakan obat antitusif non-opioid yang efek

periferalnya kemungkinan karena modulasi pada sensory

neuropeptides dalam saluran pernafasan (Lalloo dkk., 1995).

Levodropopizine pada penelitian klinis dengan metode randomized

double-blind memiliki efek antitusif yang dapat diperbandingkan

dengan dekstrometorfan dan dihidrokodein (Reynolds dkk., 2003).

3. Moguisteine

Moguisteine merupakan jenis obat antitusif baru non-opioid yang

bekerja pada saraf perifer (Bolser dkk., 1993) yang melibatkan ATP-

sensitive potassium channels (Bolser dkk., 1994). Obat ini belum

secara komersil diperjual belikan karena masih dalam tahap

pengembangan.

17

3. Sirup OB Poliherbal

Gambar 2. Produk sirup OB poliherbal

Sirup OB poliherbal (gambar 2), merupakan salah satu produk obat batuk

yang diproduksi oleh PT. Deltomed Laboratories. Produk ini berupa sediaan

sirup yang terbuat dari bahan-bahan alam dengan komposisi seperti tabel 1.

Tabel 1. Komposisi sirup OB poliherbal

Tiap 15 mL mengandung ekstrak:

Zingiberis Rhizoma 4,5 gram

Kaempferiae Rhizoma 1,5 gram

Citrus Aurantifolii Fructus 1,5 gram

Thymi Herba 1,5 gram

Menthae Folia 0,75 gram

Myristicae Semen 0,75 gram

Licorice 0,25 gram

Dalam Mel (madu) sampai 15 mL

Sirup OB poliherbal diindikasikan untuk menghangatkan dan melegakan

tenggorokan serta membantu meredakan batuk yang disebabkan karena masuk

angin. Dosis sirup OB poliherbal adalah tiga kali sehari satu sendok takar (15

18

mL) untuk orang dewasa, sedangkan untuk anak-anak tiga kali sehari setengah

sendok takar (7,5 mL). Produk ini tersedia dalam kemasan botol 60 mL dan

100 mL.

Berikut adalah penjelasan khasiat tiap bahan:

a. Zingiberis Rhizoma

Merupakan rimpang dari tanaman Zingiberis officinale. Tanaman

yang memiliki nama lokal jahe ini memiliki berbagai khasiat

diantaranya adalah antiemetik, antipiretik, analgesik, hipotensif, dan

antitusif. Aktivitas antitusif dari jahe berasal dari kandungan senyawa

6-gingerol dan 6-shogaol yang berdasarkan penelitian terdahulu

terbukti memiliki aktivitas antitusif (Suekawa, 1984).

b. Kaempferiae Rhizoma

Merupakan rimpang dari tanaman Kaempferiae galanga. Di

Indonesia lebih dikenal dengan nama kencur. Memiliki kandungan

metabolit sekunder cinnamate, pentadecane, 1,8-cineole dan

terpenoid yang memiliki aktivitas sebagai antitusif (Sellappan, 2015).

c. Citrus Aurantifolii Citrus

Merupakan buah dari tanaman Citrus aurantifolia dengan nama

lokal jeruk nipis. Di Indonesia, taman ini secara tradisional sudah

sejak lama dikenal sebagai herbal digunakan bersama dengan madu

untuk meringankan gejala batuk (Aibinu dkk., 2007). Kandungan

asam sitrat mampu meningkatkan produksi sekresi mukus pada

19

saluran pernafasan (Lopez-Vidriero, 1977) sehingga dapat digunakan

sebagai ekspektoran.

d. Thymi Herba

Merupakan herbal yang berasal dari tanaman Thymus vulgaris

yang daunnya dikeringkan. Minyak atsiri dari ekstrak herba thymi

dilaporkan memiliki aktivitas ekspektoran (Gordonoff dan Merz,

1931). Selain itu, herba thymi mengandung senyawa thymol dan

carvacol yang berdasarkan penelitian Basch dkk. (2004) mampu

memberikan efek antitusif.

e. Menthae Folia

Merupakan daun dari tanaman Mentha sp. atau dikenal dengan

mint. Selain memiliki aroma khas yang menyenangkan, daun mint

mengandung minyak atsiri yang memiliki aktivitas sebagai

ekspektoran (Kingham, 1995). Senyawa menthol dalam uap ekstrak

daun mint berdasarkan penelitian Wise dkk. (2012) mampu

menurunkan sensitivitas reseptor refleks batuk.

f. Myristicae Semen

Merupakan biji dari tanaman Myristiceae sp. Di Indonesia dikenal

dengan nama buah pala. Biji pala sering digunakan sebagai bahan

sirup OB poliherbalat batuk karena dapat mengatasi gangguan

pernafasan (Agbodigi, 2014). Mengandung minyak biji pala yang

memiliki aktivitas ekspektoran dimana mampu memberikan efek

bronkomukotropik pada hewan uji kelinici (Boyd dan Shepard,

1970).

20

g. Liquorice

Merupakan akar dari tanaman Glycyrrhiza glabra. Dikenal

memiliki aktivtitas farmakologis yang cukup banyak dan diantaranya

berperan sebagai agen ekspetoran (Anil, 2012).

4. Model Hewan Uji Aktivitas Antitusif

Respon batuk merupakan sebuah refleks mekanisme pertahanan yang secara

fisiologis terbagi menjadi tiga bagian. Yang pertama adalah sistem aferen yang

mengenali stimulus batuk, kemudian sistem saraf pusat (SSP) yang mengubah

stimulus melalui sistem eferen menjadi refleks batuk. Hewan uji yang dipilih

haruslah mewakili refleks batuk tersebut (Belvisi dan Hele, 2003). Beberapa

model yang pernah digunakan diantaranya:

a. Tikus

Banyak studi yang telah dilakukan pada tikus, dan terbukti tikus dapat

menghasilkan suara batuk (Kamei dkk., 1987). Namun walau begitu masih

terjadi skeptisme mengenai refleks batuk yang dihasilkan oleh tikus

apakah melalui mekanisme yang sama pada manusia atau tidak (Korpas,

1972).

b. Mencit

Mencit salah satu hewan pengerat yang berbentuk kecil. Penelitian

unutk batuk menggunakan hewan uji ini telah dilakukan, namun

penggunaan mencit sebagai hewan uji batuk masih banyak diragukan. Hal

ini dikarenakan mencit tidak memiliki RARs (rapidly adapting receptors)

dan tidak memiliki energi yang diperlukan untuk menghasilkan batuk

21

(Karlsson dkk., 1988). Namun begitu, penelitian untuk refleks ekspirasi

dapat dilakukan dengan hewan uji ini (Belvisi dkk., 2003).

c. Marmut

Marmut merupakan model hewan uji untuk penelitian mengenai batuk

yang paling populer saat ini. Banyak studi yang dilakukan dengan hewan

uji ini, terutama efek antitusif dengan menggunakan senyawa asam sitrat

ataupun capsaicin sebagai induktor. Batuk pada marmut dapat ditentukan

melalui pengamatan pada postur tubuh saat batuk dan suara yang

dihasilkan marmut itu sendiri (Belvisi dan Hele, 2003).

Marmut memiliki kemiripan refleks batuk yang sangat besar terhadap

manusia menggunakan induksi asam sitrat maupun capsaicin. Selain

memiliki refleks kemiripan dalam batuk, penelitian terbaru in vitro

menunjukkan bahwa saraf vagus terdepolarisasi marmut mirip dengan

saraf vagus pada manusia (Belvisi dkk., 2003).

5. Marmut

Gambar 3. Marmut

22

a. Klasifikasi

Marmut (Cavia porcellus) (gambar 3), merupakan jenis marmut

domestik yang tergabung dalam spesies hewan pengerat. Marmut berasal

dari Andes (Weir, 1974). Di Amerika Selatan, marmut biasa dijadikan

sebagai sumber makanan atau sebagai obat tradisional dan sejak 1960

daging marmut mulai diperkenalkan secara luas ke dunia (Vecchio, 2004).

Marmut memiliki klasifikasi sebagai berikut:

Kingdom : Animalia

Filum : Chordata

Kelas : Mamalia

Ordo : Rodentia

Famili : Caviidae

Genus : Cavia

Spesies : Cavia porcellus

b. Ciri-ciri

Marmut termasuk jenis hewan pengerat yang besar. Mereka memilii

kisaran bobot sebesar 700 hingga 1200 gram dengan panjang tubuh

sepanjang 20 hingga 25 cm. Mereka umumnya hidup selama 4 hingga 5

tahun, namun umurnya bisa mencapai 8 tahun (Richardson, 2000).

c. Habitat di alam

Marmut secara alamiah tidak ada di alam. Hal ini karena marmut

yang ada sekarang merupakan keturunan dan hybrid dari spesies marmut

atau cavies terdekat seperti C. aperea, C. fulgida, dan C. tschudii yang

tersebar luas di daratan Amerika Selatan (Weir, 1974). Jenis cavies yang

23

teridentifikasi di alam pada abad ke-20 seeprti C. anolaimae dan C.

guinae kemungkinan merupakan marmut domestik yang dilepaskan ke

alam liar sehingga menjadi bagian dari alam liar (Nowak, 1999). Marmut

liar umumnya ditemukan di dataran rumput. Mereka merupakan hewan

sosial, hidup di alam liar dengan berkelompok kecil yang terdiri atas

beberapa betina, pejantan, dan marmut muda. Mereka bergerak dalam

grup berpindah mencari makanan dari satu tempat ke tempat lain seperti

rumput, dan tidak menyimpan makanan. Walaupun tidak membuat

sarang, mereka mencari perlindungan dari sarang hewan lain yang

ditinggalkan atau sebuah terowongan yang terbentuk dari vegetasi.

Marmut merupakan hewan yang aktif saat fajar dan sore, dimana

predator lebih sulit memangsa mereka.

d. Tingkah Laku

Marmut merupakan hewan yang dapat mengingat jalan menuju

makanan, hingga berbulan-bulan. Kesulitan utama yang dimiliki marmut

ialah pergerakan (Charters dan Allen, 1904). Walaupun marmut dapat

melompat melintasi rintangan kecil, mereka merupakan pemanjat yang

buruk dan tidak begitu lincah. Marmut sangat mudah terkejut dan akan

diam dalam jangka waktu yang lama atau lari mencari perlindungan saat

merasakan bahaya. Kelompok besar marmut yang terkejut biasanya

melakukan stampede, yaitu lari pada arah yang tidak beraturan untuk

membingungkan predator. Marmut merupakan perenang yang sangat

baik (Harkness dan Wagner, 1995).

24

Penglihatan marmut tidak sebaik pada manusia, namun mereka

memiliki luas pandang yang lebih lebar yaitu sekitar 340o dan melihat

dengan warna parsial. Marmut telah mengembangkan indra yang baik

akan mendengar, mencium, dan menyentuh. Bersuara adalah komunikasi

utama yang dilakukan antar spesies marmut.

e. Kesehatan

Penyakit utama yang diderita marmut biasanya merupakan gangguan

pernafasan, diare, defisiensi vitamin, radang tenggorokan, dan infeksi

oleh kutu, jamur, atau tungau. Trixacarus caviae merupakan penyebab

umum rontoknya rambut marmut dan menimbulkan gejala seperti

menggaruk berlebihan, agresivitas yang tidak biasa terutama bagian yang

terinfeksi, dan pada beberapa kasus menyebabkan kejang. Marmut juga

dapat menderita “tungau lari” (Gliricola porcelli), sejenis serangga putih

kecil yang dapat terlihat bergerak melewati rambut, dan telurnya berupa

titik kecil hitam yang menempel pada rambut.

Marmut bukan hewan yang tahan panas. Tubuh mereka didesain

untuk lebih mentolerir dingin daripada panas. Hal ini karena marmut

memiliki badan yang gemuk dan kompak dengan suhu badan berkisar

antar 38-40o

C. Marmut merupakan hewan yang suka menyembunyikan

rasa sakit sebagai senjata untuk melawan pemangsanya. Karena itulah,

marmut peliharaan yang menderita penyakit seringkali baru terlihat

gejala sakitnya saat sudah parah atau stadium lanjut.

f. Penggunaan Penelitian

25

Marmut pertama kali digunakan sebagai hewan penelitian pada abad

ke-17 saat ahli biologi dari Italia, Marcello Malphigi dan Carlo Fracassati

melakukan pembedahan marmut untuk mempelajari struktur anatominya

(Guerrini, 2003). Pada tahun 1780, Antoine Lavoiser menggunakan

marmut dalam eksperimennya menggunakan kalorimeter, sebuah alat

yang digunakan untuk mengukur produksi panas (Bucholz dan Schoeller,

2004). Marmut juga berperan penting dalam pembuktian teori kuman di

akhir abad ke-19 melalui eksperimen dari Louis Pasteur, Emile Roux,

dan Robert Kouch (Guerrini, 2003).

6. Asam Sitrat

Asam sitrat yang memiliki rumus bangun pada gambar 4, merupakan salah satu

asam organik yang banyak digunakan dalam industri makanan dan minuman (60

% dari total produksi), antara lain berfungsi sebagai pemberi rasa asam,

antioksidan dan pengemulsi. Flavor sari buah, ekstrak sari buah, es krim,

marmalade diperkuat dan diawetkan dengan menambahkan asam sitrat. Selain itu

juga banyak digunakan dalam industri farmasi, kosmetik dan detergent. Dalam

industri farmasi (10% dari total produksi), digunakan sebagai bahan pengawet

Gambar 4. Rumus Bangun Asam Sitrat

26

dalam penyimpanan darah atau sebagai sumber zat besi dalam bentuk Feri-sitrat.

Dalam industri kimia (25% dari total produksi), digunakan sebagai antibuih dan

bahan pelunak (Rahman, 1992).

Berdasarkan Farmakope Indonesia Edisi IV, asam sitrat memiliki pemerian

berupa hablur bening, tidak berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus,

putih; tidak berbau atau praktis tidak berbau; rasa sangat asam. Asam sitrat sangat

mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam eter

(Depkes R.I., 1995).

Asam sitrat memiliki tingkat toksisitas akut yang rendah berdasarkan penelitian

pada manusia dan hewan. Asam sitrat juga tidak memiliki sifat karsinogenik atau

reprotoksik maupun agen teratogenik. Namun asam sitrat dapat menyebabkan

iritasi pada mata dan juga saluran pernafasan serta pada kulit, dimana menjadikan

ancaman toksisitas utama yang dimiliki oleh asam sitrat. Iritasi lokal asam sitrat

yang diaplikasikan pada kulit dengan hewan uji kelinci dilaporkan sedikit

mengiritasi dengan penggunaan larutan berkonsentrasi 30% asam sitrat. Namun

pada konsentrasi sebesar 50%, dilaporkan menyebabkan lidah anjing hewan uji

mengalami ulseraci yang parah dan kerusakan jaringan. Dengan hewan uji yang

sama, asam sitrat juga dapat menyebabkan bronkokonstriksi dengan

hiperreakitvitas saluran nafas nonspesifik. Asam sitrat dapat menyebabkan batuk

pada marmut yang dipaparkan dengan 7,5% larutan asam sitrat berbentuk

aeorosol selama 3 menit (Karlaganis, 2000).

27

F. Landasan teori

Batuk merupakan suatu refleks pertahanan tubuh dari masuknya benda asing

pada saluran pernafasan. Refleks batuk dimulai dengan aktifnya reseptor

rangsangan batuk yang dapat diaktifkan dengan stimulus mekanis yaitu reseptor

serabut Aδ maupun stimulus kimiawi yaitu reseptor serabut C (Widdicombe,

2001). Walaupun disebut sebagai mekanisme pertahanan tubuh, namun apabila

batuk terjadi berlebihan malah akan mengganggu aktivitas dari penderita.

Pemanfaatan menggunakan bahan alam sebagai alternatif pengobatan merupakan

tren yang cukup populer saat ini dan penggunaannya mulai meningkat. Salah satu

pemanfaatannya adalah sebagai obat batuk.

Salah satu industri farmasi di Indonesia telah memformulasikan sebuah obat

batuk yang kandungannya berasal dari bermacam-macam tanaman herbal

Indonesia yaitu “sirup OB poliherbal”. Sirup OB poliherbal merupakan hasil dari

formulasi 7 macam herbal Indonesia. Herbal yang terkandung dalam sirup obat

batuk tersebut diantaranya adalah rimpang jahe, rimpang kencur, buah jeruk nipis,

herba thymi, daun mint, biji pala dan akar manis. Penelitian terdahulu menyatakan

kandungan 6-gingerol dan 6-shogaol dalam jahe, eucalyptol dalam kencur, thymol

dan carvacol dalam herba thymi dan menthol dalam daun mint memiliki aktivitas

antitusif. Kandungan herbal yang memiliki aktivitas antitusif dalam sirup OB

poliherbal diharapkan membuat sirup OB poliherbal memiliki aktivitas antitusif

28

G. Hipotesis

Kandungan ekstrak-ekstrak herbal dalam sirup OB poliherbal yang memiliki

aktivitas antitusif mampu menekan jumlah batuk yang dihasilkan hewan uji

marmut terinduksi asam sitrat.