Recursos para Personas con Epilepsia en NYC Lorna Myers, Ph.D. Co-directora de Epilepsy Life Links .
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Mecanismos Básicos que Mecanismos Básicos que Median las Crisis Median las Crisis Convulsivas y la EpilepsiaConvulsivas y la Epilepsia
American Epilepsy Society
B-Slide B-Slide 22
DefinicionesDefiniciones
Crisis convulsiva: la manifestación clínica de una sincronización anormal y excesiva de una población de neuronas corticales
Epilepsia: una tendencia a presentar crisis recurrentes sin una aparente causa sistémica o un daño neurológico agudo
Epileptogénesis: secuencia de eventos que convierten un circuito neuronal normal en un circuito hiperexcitable
Revised per Ruteckie 7/06Revised per Ruteckie 7/06
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Anatomía HipocampalAnatomía Hipocampal
Tomado de Chang and Lowenstein, Tomado de Chang and Lowenstein, 20032003
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Mecanismos Básicos que Regulan Mecanismos Básicos que Regulan las Crisis Convulsivas y Epilepsialas Crisis Convulsivas y Epilepsia
Ilustración de la inhibición “feedback” y “feed-forward”, y de los circuitos hipocampales simplificados
Babb TL, Brown WJ. Pathological Findings in Epilepsy. In: Engel J. Jr. Ed. Babb TL, Brown WJ. Pathological Findings in Epilepsy. In: Engel J. Jr. Ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press 1987: 511-540.Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press 1987: 511-540.
Inhibición “Feed-Forward”
Interneurona
Inhibitoria
Vía de Entrada Excitatoria al GD
Inhibición “Feedback”
Célula Granula
r
Axones a CA3
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Epilepsia—Neurofisiología BásicaEpilepsia—Neurofisiología Básica
Causas de Hiperexcitabilidad:
• potenciales postsinápticos excitatorios (EPSPs)
• potenciales postsinápticos inhibitorios (IPSPs)
• cambios en canales iónicas dependientes de voltaje
• alteraciones en las concentraciones iónicas locales
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Epilepsia—Neurofisiología BásicaEpilepsia—Neurofisiología Básica
Principales neurotransmisores en el cerebro:
• Glutamato
• GABA
• Acetilcolina
• Dopamina
• Serotonina
• Histamina
• Otros moduladores: neuropéptides, hormonas
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Epilepsia—GlutamatoEpilepsia—Glutamato
Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante Dos tipos de receptores a glutamato
• Ionotrópicos—transmisión sináptica rápida– Tres subtipos – AMPA, kainato, NMDA– Glutamato-acoplados a canales catiónicos
• Metabotrópicos—transmisión sináptica lenta– Acoplados a proteínas G, regulación de segundos
mensajeros (AMPc y fosfolipasa C)– Modulación de la actividad sináptica
Modulación de receptores a glutamato
• Glicina, sitios a poliamina, Zinc, sitios redox
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Epilepsia—GlutamatoEpilepsia—Glutamato
Ilustración de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización
Tomado de Takumi et al, 1998
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Epilepsia—GABAEpilepsia—GABA
El principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Dos tipos de receptores
• GABAA—post-sinápticos, sitios de reconocimiento específico, acoplados al canal a CI-
• GABAB —autoreceptores presinápticos que reducen la liberación de transmisores por decremento en el influjo de calcio, acoplados a nivel postsináptico a proteínas G resultando en un incremento en las corrientes de K+
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Epilepsia—GABAEpilepsia—GABA
Ilustración del receptor GABAA
Tomado de Olsen y Sapp, 1995
Sito a GABASito a GABA
Sitio a Sitio a BarbitúricosBarbitúricos
Sitio a Sitio a BenzodiazepinasBenzodiazepinas
Sitio a Sitio a EsteroidesEsteroides
Sitio a Sitio a PicrotoxinaPicrotoxina
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Mecanismsos Celulares de la Mecanismsos Celulares de la Generación de las Crisis EpilépticasGeneración de las Crisis Epilépticas
Excitación (mucha)
• Iónica—influjo de Na+, corrientes de Ca++
• Neurotransmisor—glutamato, aspartato
Inhibición (poca)
• Iónica—influjo de CI-, salida de K+
• Neurotransmisor—GABA
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Función Normal de SNCFunción Normal de SNC
Excitación Inhibición
glutamato,aspartato
GABA
Modificado de White, 2001
B-Slide B-Slide 1313
La hiperexcitabilidad refleja tanto La hiperexcitabilidad refleja tanto excitación aumentada como inhibición excitación aumentada como inhibición disminuidadisminuida
Excitación
Inhibición
GABA
glutamato,aspartato
Modificado de White, 2001
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Factores Neuronales (Intrínsecos) que Factores Neuronales (Intrínsecos) que Modifican la Excitabilidad NeuronalModifican la Excitabilidad Neuronal
Tipo, número y distribución de canales iónicos
Modificación post-transduccional de canales (fosforilación, etc).
Activación de sistemas de segundos mensajeros que afectan la función de los canales (e.g. proteínas G)
Modulación de la expresión de genes de canales iónicos
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Epilepsia y CanalopatíasEpilepsia y Canalopatías Inherentes
Mutaciones de canales iónicos dependientes de voltaje
Mutaciones de canales que se acoplan a ligandos (receptores a neurotransmisores)
Diferentes mutaciones en el mismo gen puede resultar en tipos radicalmente diferentes de crisis y epilepsia
Adquiridas Auto-inmune (anticuerpos contra el canal de postasio)
Cambios en la expresión de los canales después de las crisis epilépticas
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Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - INeurotransmisores en la Epilepsia - I
Mutaciones genéticas de canales de sodio dependientes de voltaje
• SCN1A
• Epilepsia Generalizada & Crisis Febriles Plus (GEFS+) tipo 2
• Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI)
• SCN1B
• GEFS+ tipo 1
• SCN2A1
• GEFS+
• Crisis Infantiles-Neonatales Familiares Benignas (BFNIS)
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Mutaciones Genéticas de Canales de Cloro Dependientes de Voltaje
• CLCN2A
• Epilepsia de Ausencia Juvenil (JAE)
• Epilepsia Mioclónica Juvenil (JME)
• Epilepsia con Gran Mal al Despertar (EGMA)
Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IINeurotransmisores en la Epilepsia - II
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Mutaciones de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje
• KCNQ2, KCNQ3 • Convulsiones Neonatales Familiares Benignas
(BFNC)• KCND2
• Epilepsia del Lóbulo Temporal (TLE)• KCNMA1
• Epilepsia Generalizada con Disquinecia Paroxística (GEPD)
Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IIINeurotransmisores en la Epilepsia - III
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Mutaciones de Receptores a Neurotransmisores Mutaciones a Receptores
• GABRG2 (Subunidad gamma-2 del receptor)
• GEFS+ tipo 3
• GABRA1 (Subunidad alfa 1 del receptor a GABA)
• JME• CHRNA4 (Subunidad alfa-4 del receptor a nicotina acetilcolina)
• Epilepsia del Lóbulo Frontal Nocturna Autosómica Dominante (ADNFLE) tipo 1
• CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina acetilcolina)
• ADNFLE tipo 3
Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IIINeurotransmisores en la Epilepsia - III
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Factores Sinápticos que Modifican Factores Sinápticos que Modifican la Excitabilidad Neuronalla Excitabilidad Neuronal
Alteraciones en la expresión de los canales ionotrópicos asociados a transmisores
Cambios post-transduccionales en canales a neurotransmisores
Remodelación de la localización o configuración de sinapsis (deaferentación, rearborización)
Cambios en la función de las sinapsis de unión estrecha
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Factores No-sinápticos (Extrínsecos) que Factores No-sinápticos (Extrínsecos) que Modifican la Excitabilidad NeuronalModifican la Excitabilidad Neuronal
Cambios en las concentraciones iónicas extracelulares
Cambios en el espacio extracelular
Modulación del metabolismo o recaptura de transmisores por las células gliales
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Mecanismos de Generación de Mecanismos de Generación de Circuitos HiperexcitablesCircuitos Hiperexcitables
“Rearborización” axonal excitatoria
Pérdida de neuronas inhibitorias
Pérdida de neuronas excitatorias que activan a neuronas inhibitorias
Cambios en las propiedades de disparo neuronal (canalopatías)
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Giro Dentado de Rata Normal Giro Dentado de Rata Epiléptica
Giro Dentado de Humano Epilèptico
Cavazos y Cross, 2006
Tinción de Timm Mostrando la Tinción de Timm Mostrando la Rearborización de Fibras MusgosasRearborización de Fibras Musgosas
Tinción de Tinción de Timm (áreas Timm (áreas negras) que negras) que marca a las marca a las terminales terminales de fibras de fibras musgosas que musgosas que tienen zinctienen zinc
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Modificado de Chang y Lowenstein, 2003
Cambios en Circuitos Hipocampales con Cambios en Circuitos Hipocampales con Esclerosis HipocampalEsclerosis Hipocampal
Aferencia de Vía Perforante Interneuro
na InhibitoriasInterneuron
a Inhibitoria
Interneurona Excitatoria
Selectivamente Vulnerable
NeurogénesisFibras musgosas a CA3
NeurogénesisRearboriazaci
ón
Rearboriazaci
ón
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Cavazos y Cross, 2006
EpileptogénesisEpileptogénesis
Foco Epiléptico Crisis Cortical
Zona Epileptogénica
Susceptibilidad Aumentada a Crisis
Subsecuentes
Excitabilidad Aumentada
Lesión Neuronal
Reorganización de Circuitos Neuronales
Crisis Epilépticas
Hipocampo
TardíoTemprano
Propagación
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Electroencefalograma (EEG)Electroencefalograma (EEG)
Representación gráfica de la actividad eléctrica cortical, generalmente registrada en el
cráneo.
Tiene la ventaja de un alta resolución temporal pero una pobre resolución espacial para
identificar alteraciones corticales.
El EEG es la herramienta neurofisiológica más importante para el diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de la epilepsia.
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Sistema de Colocación de Sistema de Colocación de Electrodos 10/20 para EEGElectrodos 10/20 para EEG
B-Slide B-Slide 2828
Bases Fisiológicas del EEGBases Fisiológicas del EEG
Dipolo extracelular que resulta Dipolo extracelular que resulta
de los potenciales sinápticos de los potenciales sinápticos
excitatorios de las dendritas excitatorios de las dendritas
apicales de las células apicales de las células
piramidalespiramidales
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Bases Fisiológicas del EEG Bases Fisiológicas del EEG (cont.)(cont.)
Campo eléctrico generado por células piramidales orientadas de manera similar en la corteza (capa 5) y detectado por electrodos colocados en el cráneo
Superficie pial
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Electroencefalograma (EEG)Electroencefalograma (EEG)
Aplicaciones clínicas
• Crisis epilépticas/epilepsia
• Sueño
• Alteraciones de la conciencia
• Alteraciones focales y difusas del funcionamiento cerebral
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Frecuencias del EEGFrecuencias del EEG
Gama: 30-60 Hz
Beta: 13-30 Hz
Alfa: 8 to ≤ 13 Hz
Teta: de 4 a por debajo de 8 Hz
Delta: < 4 Hz
B-Slide B-Slide 3232
Frecuencias del EEGFrecuencias del EEG
Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003
Despierto – ojos abiertos – beta - 18-25 ciclos por seg (cps)
Relajado – ojos cerrados – alfa - 8-13 cps
Fase 1 – teta – 4 - 8 cps
Fase 2 – 12 -14 cps – espigas de sueño y complejos K
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Frecuencias del EEGFrecuencias del EEG
Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003
Fases 3 y 4 – delta (sueño de ondas lentas) ondas 1-4 cps > 75 uV
Sueño MOR (REM) – 3-7 cps (como teta o fase 1)
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Anormalidades del EEGAnormalidades del EEG
Anormalidades de la Actividad de Fondo• Actividad lenta no consistente con el estado conductual
– Puede ser focal, lateralizada o generalizada• Asimetría significativa
Anormalidades transitorias / Descargas• Espigas• Ondas afiladas• Complejos espiga y onda lenta• Pueden ser focales, lateralizadas o generalizadas
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Generación de Crisis FocalesGeneración de Crisis Focales
• Iniciación de la crisis
• ráfaga de potenciales de acción, i.e. descarga despolarizante paroxística
• hipersincronización de células vecinas
• Propagación
• activación de neuronas cercanas
• pérdida de inhibición periférica al foco
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Onda AgudasOnda Agudas
Ejemplo de onda aguda (flecha) en el lóbulo temporal izquierdo
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““Espiga Interictal y Espiga Interictal y Descarga Descarga Despolarizante ParoxísticaDespolarizante Paroxística””
Eventos intra- y extracelulares de la descarga despolarizante paroxística mediando la espiga epileptiforme interictal detectada por EEG de superficie
Ayala et al., 1973
B-Slide B-Slide 3838
Descarga Espiga-Onda GeneralizadaDescarga Espiga-Onda Generalizada
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EEG: Crisis de AusenciaEEG: Crisis de Ausencia
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Circuito Responsable de las Circuito Responsable de las Epilepsias GeneralizadasEpilepsias Generalizadas
McCormick y Contreras, 2001
Causas de la Epilepsia AdquiridaCausas de la Epilepsia Adquirida
• Lesiones severas de cabeza
• Hemorragias cerebrales
• Tumores cerebrales
• Infecciones del SNC
• ? Crisis epilépticas febriles en edades tempranas de la vida
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Desarrollo de la epilepsia adquiridaDesarrollo de la epilepsia adquirida
B-Slide B-Slide 4242
Agudo
Latente
Crónico
Insulto del SNC
Epilepsia
Desarrollo de la epilepsia adquiridaDesarrollo de la epilepsia adquirida
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Agudo
Latente
Crónico
Insulto del SNC
Epilepsia
Canales iónicos alterados
Crisis Epilépticas Crisis Epilépticas
Epileptogénesis
Conectividad alterada, neurotrofinas, etc
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Posibles Mecanismos que Posibles Mecanismos que Inducen Epileptogénesis TardíaInducen Epileptogénesis Tardía
Modelo “Kindling”: estímulos subconvulsivos
repetidos resultan en posdescargas eléctricas • Eventualmente el estímulo eléctrico induce crisis
epilépticas clínicas
• En algunos casos, se producen crisis espontáneas
(epilepsia)
• Su aplicación a la epilepsia en el humano es incierta