Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni

S.C. Oncoematologia-autotrapianto, Direttore Prof. A.M. Liberati

PATOGENESI DELL'ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA

MIELOMA MULTIPLO

Università degli studi di PerugiaFacoltà di Medicina e Chirurgia

Sede di Terni

Dott.ssa Debora Luzi

ERITROPOIESI E’ un processo dinamico e complesso che

mantiene i livelli di HGB entro un intervallo relativamente ristretto nell’ambito di condizioni fisiologiche mutevoli .

(Mercadante et al. – 2000)

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f9/FisiologiaEmoglobina.jpg

ERITROPOIESI

La ridotta capacità di trasporto dell’ossigeno che si verifica in condizioni di ipossia, normalmente, è compensata da :

1. Risposta cardiovascolare e respiratoria ;2. Incremento dei livelli intracellulari di 2,3 bis-

fosfoglicerato nei GR con conseguente spostamento a destra della curva di dissociazione dell’emoglobina ed aumento del rilascio di ossigeno ;

3. Abbassamento del PH capillare negli organi vitali, con conseguente aumento del rilascio di ossigeno ai tessuti .

ERITROPOIESI

L’efficacia di questi meccanismi

compensatori può variare nei diversi individui e questo spiega la variabilità nell’espressione dei sintomi e la soggettività dell’esperienza dell’anemia .

Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 527-539

DEFINIZIONE

L’anemia nel paziente affetto da mieloma multiplo è una forma di anemia da disordine cronico, a patogenesi multifattoriale,causata principalmente dalla produzione di citochine che agiscono negativamente sull’eritropoiesi .

Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 527-539

FISIOPATOLOGIA DELL’ANEMIA IN CORSO DI MIELOMA MULTIPLO

PREVALENZA DELL’ANEMIA NEL MM ALLA DIAGNOSI

Studio Definizione Anemia % pt anemici

Kyle (1975) Hb<12g/dl 62%

Steurer (2001) Hb<12g/dl 77%

Beguin (1992) HCT < 45% >50%

San Miguel (1995) Hb < 10.5 g/dl 68%

Maclennan (1994) Hb <10 g/dl 45%

Durie (1975) Hb < 8.5 g/dl 21%LLudwig H et al. Hematol J, 3: 121-130, 2002udwig H et al. Hematol J, 3: 121-130, 2002

EPIDEMIOLOGIA

INCIDENZA : 60 – 80% dei pazienti affetti da MM alla diagnosi .

2003- Kyle et al. : 73% su 1027 pz ; 2004- Ludwig et al. : 69,2% su 720 pz .

Kyle RA et al. Mayo Clin Proc 2003; 78:7-14Ludwig H et al. Eur J Haematolog 2006 :77:378-386

CARATTERISTICHE

ANEMIA

ELEVATI LIVELLI SIERICI DI

FERRITINA

RIDOTTA CONTA

RETICOLOCITI

NORMOCROMICANORMOCITICA

RIDOTTA SIDEREMIA

SEGNI E SINTOMI DELL'ANEMIA

Sistema nervoso centrale• Fatigue debilitante• Capogiri, vertigini• Depressione• Funzione cognitiva compromessa

Sistema immunitario• Funzionalità compromessa delle

cellule T e dei macrofagi

Sistema cardiorespiratorio• Dispnea da sforzo• Tachicardia, palpitazioni• Ingrossamento cardiaco, ipertrofia• Aumento dei valori pressori,

soffio sistolico da eiezione• Rischio di scompenso cardiaco

mortale

Sistema gastrointestinale• Anoressia• Nausea

Tratto genitale• Problemi mestruali• Perdita della libido

Sistema vascolare• Bassa temperatura

corporea• Pallore di pelle, membrane

mucose e congiuntive

Ludwig. Semin Oncol 1998;25 (3 suppl. 7):2–6.

IMPATTO DELL'ANEMIA

QUALITA' DELLAVITA

MORTALITA'

FATTOREPROGNOSTICO

RISPOSTA ALLATERAPIA

SINTOMI

LLudwig H. Sem Oncol 25 (Supp 7): 2-6, 1998udwig H. Sem Oncol 25 (Supp 7): 2-6, 1998

FATTORI DI RISCHIO

MALATTIA TERAPIA INFEZIONI

CAUSE DELL’ANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM:

1. Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ;

2. Ridotti livelli di eritropoietina sierica ;3. Terapia con agenti citotossici ;4. Ridotta risposta midollare alla

stimolazione eritropoietica ;5. Infiltrazione midollare da mieloma

multiplo ;6. Ridotta sopravvivenza degli eritrociti .

Nowrousian M, et al. In: Smyth J, et alNowrousian M, et al. In: Smyth J, et al, eds, eds. rhErythropoietin in Cancer Supportive. rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Treatment. New York, NY: Marcel Dekker Inc.; 1996:13–34.New York, NY: Marcel Dekker Inc.; 1996:13–34.

ANEMIA

Shortenedsurvival

AIS

RBCs

ReducedEPO

production

Impairediron

utilization

SuppressedBFU-eCFU-e

TNFErythrophagocytosis

Dyserythropoiesis

IFN-IL-1TNF1-antitrypsin

IFN-IL-1TNF

IL-1 , TNF

Activatedimmune system

Macrophages

Tumor cells

Patogenesi dell’anemia nel MM

Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie IL-6 e IL1 inducono l’espressione del più importante regolatore della distribuzione del Fe : l’HEPCIDINA .

Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie

Il ruolo dell’Hepcidina nel metabolismo del Ferro è stato suggerito nel 2001 da Pigeon et al ., il quale, nel corso di una ricerca sui geni

iperespressi in condizioni di sovraccarico di Ferro, scoprì che l’espressione dell’mRNA murino per l’Hepcidina è aumentata in corso di sovraccarico di Ferro e ridotta in caso di sua deplezione .

PROTEINA DI FASE ACUTA

ORMONE PEPTIDICO PRODOTTO A LIVELLO EPATICO

REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE DI HEPCIDINA

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HEPCIDINA

Hepcidina si lega alla ferroportina (FPN), proteina di membrana deputata al trasporto del ferro al di fuori delle cellule . Tale legame comporta l’inibizione della proteina con conseguente diminuzione del rilascio di ferro da parte degli enterociti e dei macrofagi tessutali .

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HEPCIDINA

La diminuzione del livello plasmatico di ferro,conseguente al blocco del riassorbimento intestinale del Fe e della riutilizzazione del ferro eritrocitario attraverso i macrofagi, riduce la quota di Fe disponibile per la maturazione degli eritrociti ed è verosimilmente responsabile dell’anemia da disordine cronico.

RUOLO DELL’HEPCIDINA NEL METABOLISMO DEL FERRO

OBIETTIVO : studio del ruolo dell’hepcidina nell’anemia in corso di mieloma multiplo .

DISEGNO DELLO STUDIO : 44 pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo, stadio III e 8 pz con MGUS sono stati studiati attraverso la determinazione dei livelli urinari di hepcidina e dei livelli sierici di IL-6, ferritina, PCR, TNFalfa e IL-1 . I risultati ottenuti in questo gruppo di pazienti sono stati confrontati con i dati ottenuti in 105 controlli normali, analizzati precedentemente .

RISULTATI : livelli urinari di hepcidina

RISULTATI : correlazione tra livelli urinari di hepcidina, ferritina sierica(A), PCR(B), IL-6(C), TNFalfa(D) e IL-1(E)

RISULTATI : correlazione tra i livelli urinari di hepcidina ed i valori di HGB .

CONCLUSIONI : 1. Pz affetti da MM hanno concentrazioni urinarie di hepcidina più

elevate rispetto ai soggetti sani ;2. Esiste una correlazione inversa significativa tra la severità

dell’anemia alla diagnosi ed i livelli urinari di hepcidina ;3. Lo sviluppo della patologia mielomatosa è accompagnata da

un’incremento dell’espressione di IL-6 e di altre citochine che inducono l’espressione dell’hepcidina da parte delle cellule epatiche . I livelli elevati di hepcidina circolanti bloccano il rilascio del Fe dagli epatociti, dagli enterociti e dai macrofagi, comportando una deplezione della quota di Fe disponibile e lo sviluppo di anemia .

CAUSE DELL'ANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM

1. Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ;

2. Ridotti livelli di eritropoietina sierica ;3. Terapia con agenti citotossici ;4. Ridotta risposta midollare alla

stimolazione eritropoietica ;5. Infiltrazione midollare da mieloma

multiplo ;6. Ridotta sopravvivenza degli eritrociti.

Ridotti livelli di eritropoietina sierica

Figure 1. Putative regulation of hepcidin in chronic kidney disease. The combined effect of the various pathways determines hepcidin levels.

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici CONCLUSIONI :

1. L’ANEMIA è un problema importante nei pz con MM, per l’elevata incidenza e prevalenza ;

2. In circa la metà dei pz affetti da MM l’anemia è di grado relativamente severo (HB<10gr/dl) ;

3. Bassi livelli di HGB si associano ad un basso WHO performance status ;

4. La chemioterapia citotossica somministrata è il principale fattore che contribuisce allo sviluppo dell’anemia ;

5. Molto spesso l’anemia non viene trattata adeguatamente .

Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica

Le cellule eritroidi esprimono debolmente il

fattore di trascrizione GATA-1, che conduce la maturazione degli eritroblasti inibendo l’apoptosi attraverso molecole antiapoptotiche come EPO e Bcl-xL .

Infiltrazione midollare da mieloma multiplo

Sovraespressione nelle plasmacellule maligne di fattori inducenti l’apoptosi degli eritroblasti

GRAZIE PERL'ATTENZIONE!