Az életminőség javításának lehetőségei autoimmun betegségekben

Kiss Emese habilitált egyetemi docens

SE III Belklinika Reumatológiai Tanszéki Csoport, Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

Az autoimmun betegségekről

• Súlyosságuk és gyakoriságuk (RA, SPA, pSs~1%, ill közel 100 orphan betegség) következtében népegészségügyi jelentőségük kiemelt. Némelyek (APS, SLE, pSs) a következő generációra is kihatással vannak.

• Több szervet érintő rendszerbetegségek. Társszakmák együttműködését teszik szükségessé.

• A fejlett országokban a morbiditás és mortalitás vezető okai között szerepelnek.

• A túlélés javulásával felértékelődött az életminőség kérdése.

Az életminőség fogalma

o Általános megközelítésben: - Az egyén (vagy népesség, népességcsoport) "jól-lét"-érzésének fokmérője, - a különböző, számukra fontos testi és lelki aspektusok mentén, - figyelembe véve az életminőség objektív és szubjektív vetületeit is. o A különböző tudományágak különféleképpen definiálják az életminőség fogalmát. o A huszadik század hatvanas éveiben a fejlett országokban újrafogalmazták a társadalom alapvető célkitűzéseit, amely szerint a fejlődés útja nem a mindenáron való gazdasági növekedés, hanem az emberek jóllétének, életminőségének javítása.

o Az életminőség-javítás a modern társadalmakban fontos célkitűzéssé vált. Az életminőség-kutatás több tudományterületnek is szerves része lett. Az életminőséget meghatározó, befolyásoló tényezők és hatásaik vizsgálatára különböző életminőség-modelleket alkotnak, újabb és újabb egészségmutatókat hoznak létre. o Életminőségnek az objektív életfeltételi kereteken belül formálódó boldogság,elégedettség szintjét, a létfeltételek megélését, az objektív feltételek szubjektív érzékelését tekintettük.

Az életminőség fogalma

Allart életminőség modellje

Egészség, életminőség - Történeti háttér

Pubmed keresés eredménye „Quality of life” kulcsszóra

Szubjektív – objektív betegség orvos – beteg kapcsolat

üParitásos viszony üCompliance®Concordancia üObjektív egészség javítása üBeteg educatio

Patient-reported outcomes

Az életminőség meghatározói

Az egészéggel kapcsolatos életminőség definíciója

Szisztémás autoimmun kórképek

• Rheumatoid arthritis

• SLE

• Antifoszfolipid szindróma

• Sjögren szindróma

• Szisztémás sclerosis

• Dermato-/polymyositis

• MCTD

• Szisztémás vasculitisek

A rheumatoid arthritis ACR klasszifikációs kritériumai (1987)

1. Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) 2. Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) 3. Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) 4. Szimmetrikus arthritis (>6 hete) 5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás (spec. módszerrel) 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg.)

Új klasszifikáció – korai diagnosis

Az SLE SLICC/ACR 2012-es klasszifikációs kritériumai

I. Klinikai Kritériumok 1. Akut cutan lupus: - Pillangó erythema - Bullosus lupus - Toxicus epidermalis necrolysis - Maculopapularis rash - Fotoszenzitivitás - VAGY : Szubakut cutan lupus 2. Krónikus cutan lupus: - Discoid rash - Lokalizált - Generalizált - Hypertrofiás (verrucosus) lupus - Lupus panniculitis (profundus) - Mucosalis lupus - Lupus erythematosus tumidus - Chillblain lupus - Discoid lupus/lichen planus overlap 3. Nyálkahártya fekélyek: - szájpadon - buccalisan - nyelven - VAGY : az orrban 4. Nem heges alopecia (diffúz) 5. Synovitis: - több mint 2 ízületet érint, duzzadt,

nyomás érzékeny - VAGY : reggeli legalább két ízülete

érintő ízületi merevség 6. Serositis: a. Típusos pleuralis fájdalom több mint egy napig VAGY : pleuralis folyadék VAGY : pleuralis dörzsölés b. Típusos pericardialis fájdalom több mint egy napig VAGY : pericardiális folyadék VAGY : pericardiális dörzsölés VAGY : pericaritis electrokardiográfiás jelei (kivárva egyéb

pericarditis okot)

7. Veseérintettség: * Vizelet protein/kreatinine ratio - (vagy 24 órás gyüjtött vizelet)

alapján a fehérjeürítés 500 mg/24ó VAGY : az üledékben vvt-k,

cylinderek 8. Neurológiai tünetek: - Epilepszia - Pszichózis - Mononeuritis multiplex - Myelitis - Perifériás vagy cranialis

neuropathia - Akut confusus állapot 9. Hemolítikus anemia 10. Leukopenia (4,000/mm3 legalább egyszer) VAGY: Lymphopenia (1,000/mm3 legalább egyszer) 11. Thrombocytopenia (_100,000/mm3) legalább egyszer II. Immunológiai Kritériumok 1. ANA pozitivitás 2. Anti-dsDNS antitest (legalább kétszerese a normál tartománynak) 3. Anti-Sm pozitivitás 4. Antifoszfolipid antitestek: Pozitív lupus antikoaguláns Fals-pozitív szifilisz szerológiai teszt Közepes vagy magas titerben pozitív anti-kardiolipin antitest (IgG, IgM

vagy IgA) Pozitív anti-béta2-glycoprotein I (IgG, IgM vagy IgA) 5. Alacsony komplement szintek Alacsony C3, C4, CH50 6. Direkt Coombs pozitivitás hemolízis jelei nélkül.

Lupus-specifikus bőrtünetek

Antifoszfolipid szindróma

Foszfolipid – protein kofaktor komplex elleni antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja. Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983

Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983

Antifoszfolipid antitestekhez társuló egyéb tünetek

o Livedo reticularis o Valvulopathia o Non-stroke idegrendszeri események

/epilepsia, chorea, myelitis transversa, migren, multi-infarct dementia/

o Autoimmun haemolythicus anaemia o Thrombocytopenia o Lábszárfekély o Asepticus osteonecrosis o Raynaud jelenség o Pulmonalis hypertensio

Sjögren szindróma

• Autoimmun epithelitis • Külső elválasztású mirigyek működése

csökken – • sicca szindróma (XO, XS) • Belszervi manifesztációk! (ILD, cutan

vasculitis, polyneuropathia, RTA) • RF, ANA, aENA, aSS-A, aSS-B • Szövettan • Primer és szekunder forma • A populáció 1%-át érinti

Szisztémás sclerosis

Immunológiai diszreguláció

Vaszkuláris eltérések Fibrózis

ÕJellegzetes bőrtünetek ÕRaynaud jelenség ÕIzületi fájdalom és gyulladás ÕTüdőfibrózis/alveolitis ÕSzívérintettség ÕPAH ÕNyelőcső - gyomor-bélrendszer érintettsége ÕVeseeltérés! (nem glomerulonephritis) ÕANA, anti-Scl70, anti-centromer antitest

Szisztémás sclerosis (Ssc)

Kevert kötőszöveti betegség (MCTD, Sharp-kór)

ö Raynaud jelenség

ö Kézhátduzzanat, az ujjak orsószerű duzzanatával

ö Polyarthritis-polyarthralgia

öMyositis

ö Tüdőérintettség (ILD, PAH)

ö Anti-U1RNP +

Alarcon-Segovia és Villarreal (1987)

Idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM)

o A proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége (nyelési nehézség, lézgőizom érintettség)

o laboratóriumi eltérések (CK, LDH)

o pozitív EMG

o pozitiv izombiopsia

o DM-specifikus bőrtünetek: o Gottron papulák,

o Heliotróp rash

o (malignitás lehet a háttérben!)

Vasculitisek

Életminőséget javító lehetőségek -Példák SLE-ből

SLE-s túlélés alakulása

5éves: 10%-50% 70% ≥90% ≥95% 10éves: 53% ≥85% ≥90% 15éves: ~80% 20éves: ~75%

1950 1970 1990 2000

Steroid CYC,AZA MTX OH-CHLOR

NIH protokoll

CYC/AZA variációk

Új fejlesztések

immunszerológia vesebiopsia

Nemcsak a túlélés, Hanem az életminőség is javul

SLE: Túlélés- Mortalitás

• Túlélés javult. • Okai: korai diagnózis, adekvát, differenciált kezelés (steroid és CYC dosis

csökkentése, supportiv th), prognosztikai faktorok. • Korai dg? (Késés: 2 év /Cervera/, 2,8 év /Rabbani-2009!/) • Mortalitás csökkent. Mortalitás SMR 2000: 25.7/1000 7.88 2006: 6.8/1000 2.17 -SMR a férfiakban magasabb és nem csökkent az évek során. -A 60 év felettiekben az SMR nem magas, vagyis a fiatalokat érinti. -SMR a 30 év alatti populációban 54.2! /Mok 2009/ • Változtak a halálokok. -A követés <5 év aktív SLE, infekció, követés≥5 év thrombosis /Cervera/ -Infekció, cardio- és cerebrovascularis betegség /Mok/

A túlélés javulásának következményei

• Cardiovascularis betegségek (MI RR: 50x)

• Infekciók

ITOs kezelés leggyakoribb okai

• Daganatok SIR~2.5

• Életminőség

SLE és ATHEROSCLEROSIS

†44 év alatti nőknél az SLE 8x-ra emeli az acut cardiovasculáris hospitalisatio rizikóját. (Ward MM. Arthritis Rheum. 42: 338-346, 1999) †35-44 év közötti SLE-s nők esélye AMI-ra 52x-es azonos korú társaikhoz képest a Framingham studyból. (Manzi S et al. Am J Epidemiol. 145: 408-415, 1997)

SLE-ben az akcelerált atherosclerosis okozta cardio- és ceberovascularis Betegségek kezelés és prevenciója elsődleges kérdéssé vált.

Aktivitás

Károsodás A beteg közérzete

•Klinikai és laboratóriumi jelek •Pontrendszerek PhGA SLE DAI SLAM, ECLAM BILAG •Biokémiai és genetikai biomarkerek

SLICC/ACR Damage index

VAS PGA SF36 QoL

A morbiditást jellemző paraméterek

Terápiás válasz SRI

SLE aktivitásának mérése a SLE-DAI alapján

n Convulsio 8 n Psychosis 8 n Organikus agyi szindróma 8 n Látászavar (retinopathia) 8 n Agyideglézió 8 n Lupus fejfájás 8 n Stroke 8 n Arthritis 4 n Myositis 4

n Cilinder ürítés 4 n Haematuria 4 n Proteinuria 4 n Pyuria 4 n Friss kiütés 2 n Alopecia 2 n Nyh. fekély 2 n Pleuritis 2 n Pericarditis 2 n Alacsony kompl. 2 n Magas aDNS 2 n Láz 1 n Thrombopenia 1 n Leukopenia 1

(C. Bombardier et al. Arthritis Rheum., 1992, 35: 630-640.)

BILAG:

4:új/romló 3:javuló 2:változatlan 1:megszűnt 0:nincs jelen

Flare/Relapsus: 1 BILAG A vagy ≥2 BILAG B Remissio: No BILAG A vagy < 1 BILAG B

Treatment with Belimumab Improved Quality of Life (SF-36 PCS)

in Serologically Active SLE Patients

Belimumab (1, 4, 10.0 mg/kg)

Placebo to Belimumab 10.0 mg/kg

Placebo

Belimumab 10.0 mg/kg

*P<0.05 at Weeks 12, 24, 48, 52, and 56. 1. Furie RA et al. Arthritis Rheum. 2009;61:1143-51. 2. Data on file. Human Genome Sciences, Inc.

5

4

3

2

1

0

0 8 4 12 20 32 40 48 56 68 76 Mea

n C

hang

e fro

m B

asel

ine

In S

F-36

P

CS

in S

erol

ogic

ally

Act

ive

Pat

ient

s

Visit Week

* *

* *

*

32

SLE: Életminőség (QoL)

• Mérése: tesztekkel, leggyakrabban használt az SF 36.

• SLE-ben jelentősen csökkent normál kontrollhoz viszonyítva. A csökkenés mértéke hasonló, mint RA, Sjögren, Wegener gran., AIDS, szívelégtelenség esetén.

• Negatív korreláció áll fenn a szervkárosodással (SDI).

• Magasabb DAI magasabb SDI-vel jár. Korai magas SDI a mortalitás prediktora. 1 SDI újabb SDI megjelenésével jár.

• 10 év múlva a betegek 50-75%-ának van legalább egy SDI-je. Ez leggyakrabban vese, CNS, musculo-skeletális. A korai szakban is már ~30%-ban van szervkárosodás. Követési idővel nő.

• DSDI: 1.32– HR: 1.32

• Egyéb befolyásoló tényezők (életkor, iskolázottság, anyagi körülmények)

Isenberg, Mok,

1. Az aktivitást megszüntető hatékony és kedvező mellékhatás profilú terápiák kidolgozása.

2. Korai diagnózis 3. A betegek edukációja. 4. Társszakmák párbeszéde és együttműködése

A gondozás jelentősége - Speciális helyzetek/Általános hibák

• Terhesség • Műtét • Fertőzés • Krízis állapot

• Szteroid elhagyása

• Citosztatikum/

• Sandimmun megtartása

• Véralvadásgátló elhagyása (embólia veszély!!, im., i.a. inj.)

• Beavatkozás elkerülése

• Provokáló gyógyszer adása

Dilemmák: SLE- Kinek, mikor?

§ Férfi § Afrikai § Cytopenia § Folyamatosan aktív betegség § Más szervi manif.: CNS, APS… § Remissio hiánya (10 éves mortalitási ráta CR: 5%, NR: 40%) § Korai relapsus (ESRD/CKD előfordulása R+:90%, R-:5%) de § ISN/RPS III/IV is jól kezelhető § Csak később becsülhető a hosszútávú

prognosis § Az első 6 hónap CYC kezelés után

általában jól meghatározható

0%

5%

10%

15%

20%

25%

5 év 10 év

SLEösszLN

Mortalitási ráta

Nem mindegy, hogy milyen szervi manifesztáció áll fenn , de az sem, hogy Mennyire eredményes a kezelés: létre jön-e remisszio, ill bekövetkezik-e korai relapsus?

Életminőség -családtervezés

0

20

40

19902010

0

50

100

KezeletlenKezelt

Sikertelen kimenetelű terhesség arányának csökkenése SLE-ben (%)

Sikeres terhességek arányának növekedése APS-ben kezelés hatására

Korai diagnosis

Epigeneticus faktorok és környezeti tényezők kiküszöbölése

Az autoimmun betegségek evolúciója és etiopathogenesise

Genetikai háttér

Provokáló tényezők

Beningnus Patológiás Immunszerológiai autoimmunitás autoimmunitás eltérések NDC Definitív AIB

Milyen prophylaxis alkalmazható? Mikor kezdjük el kezelni az AIB-ket?

Trigger tényezők csoportosítása

• Fizikai tényezők (pl.: hideg, UV sugárzás)

• Kémiai hatások (pl.: szerves oldószerek, gyógyszerek)

• Hormonális hatások (ösztrogén túlsúly, hyper-prolactinaemia)

A kezelés alapvető eleme a provokáló tényezők eliminálása

Genetikai, epigenetikai/környezeti és immunológiai tényezők összefonódása az RA patogenezisében

SE neg: SE poz: Petidkötőzseb Peptidkötőzseb Negativ töltésű Pozitív töltésű Agrinint köt jobban Citrullint köt jobban ACPA negatív ACPA pozitív

•PADI4 polimorfizmus •dohányzás

Genetika-környezet: SE-dohányzás

• Konkordancia MZ ikrek 15% • Protein, lipid, DNS károsodás magas RA-ban és SE+ nem RA-sokban

– Oxidativ stressz szerepe • Dohányzás: pro-oxidáns stresszor • RR

– SE+ dohányzók: 7.5 – SE- dohányzók: 2.4 – SE+ nem dohányzók: 2.8 – 2SE+ dohányzók: 15.7

• Az oxidativ stressz két szabályozója – Antioxidativ: extracellularis adenozin mediált cAMP dependens PKA – Prooxidatív: NO-mediált folyamat– toxicus reactiv oxigen-medierek – A SE a NO-szignalizáció aktivátorának ligandja és gátolja az antioaxidativ

folyamatot – Hatása a Q/R70, K/R71, A74 –es aminosavak által determinált

Ling S et al: Arthritis Research & Therapy 2006,

DNS (hypo)metiláció- SLE - DIL

• Pan Y, Sawalha AH: Epigenetic regulation and the pathogenesis of systemic lupus

erythematosus. Transl Res. 2009;153(1):4-10. • Studies in both lupus animal models and human disease indicate a clear role for

epigenetic defects, particularly DNA methylation, in the pathogenesis of lupus. • T-cell DNA from active lupus patients is hypomethylated, which results in

overexpression of methylation-regulated genes, T-cell autoreactivity, and autoimmunity in vivo.

• Inducing an extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling defect in T cells using a transgenic mouse model resulted in reduced DNA methyltransferase 1 (DNMT1) expression, overexpression of methylation-sensitive genes, and anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA) antibody production.

• ERK signaling is known to be defective in lupus T cells, and this defect is now explained by impaired T-cell protein kinase C (PKC) delta activation.

• Wang GS et al: Ultraviolet B exposure of peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus inhibits DNA metylation. Lupus. 2009;18(12):1037-44.

A korai diagnosis jelentősége -2

A korai diagnosis jelentősége

Társuló DM Nem spider naevus!

Raynud sy és következménye

PSS kezelése

• Keringésre ható kezelés: – Ca csatorna gátlók – ACE gátlók – Bétablokkolók mellőzése! – Pentoxifyllin – Prosztaciklin – Endotelin 1 receptor antagonista – Phosphodiestrase gátlók

• Immunmoduláns kezelés

– MTX – CYC, Imuran – Plasmapheresis – Photopheresis – HSCTx – Steroid (csak myositis, – Alveolitis és pericarditis esetén)

• Antifobrotikus kezelés – Nem megoldott

– MMP-k

– Anti-TGFbeta

– Colchicin

Nem mindegy, hogy olyan centrumba kerül-e a beteg, ahol elérhetők speciális jogkörhöz kötött gyógyszerek, pl. PAH-ERAk

Idiopathiás inflammatoricus myositisek Szerológiai osztályozás:

I. Myositis-specifikus autoantitestek • Anti-szintetáz: anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-OJ, anti-KS, anti-

Zo, anti-YRS • Anti-SRP • Anti-Mi-2 • Anti-p140, illetve anti-p140/155 • Anti-SAE • Anti-MJ • Anti-CADM-140 • Anti-PMS1

II. Myositis-asszociált autoantitestek • Anti-U1-, U2, U3-RNP • Anti-Ku • Anti-PM-Scl • Anti-SS-A, anti-SS-B

III. Myositis-specifikus és -asszociált autoantitestek hiánya

Limitált (lcSSc) Diffúz (dcSSc)

Bőrtünet Sclerodactylia, Csak acralis bőr

érintettség

Proximális scleroderma:

a végtagok proximális része és a törzs involvált

Belső szervi tünetek Ritkán Oesophagus

dysmotilitas, subcutan calcinosis, teleangiectasia előfordul

Gyakran Pulmonális, cardiális,

renális és gastrointestinális tünetek

Prognózis Kedvező Rossz

A Ssc csoportjainak jellemzése

Túlélési görbék Ssc-PAH és iPAH esetén

Launay D, et al. Rheumatology 2010; 49:490-500.

Cum

ulat

ive

surv

ival

sta

tus

Time (months) 0 12 24 36 48 60 72

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Subjects at risk, n

IPAH

SSc-PAH

103 76 48 20 12

49 33 16 11 6 1

iPAH

SSc-PAH

50% in FC I/II

6

4450

00

102030405060708090

100

FC I FC II FC III FC IVB

eteg

ek (%

)0

12,5

69

18,5

0102030405060708090

100

FC I FC II FC III FC IV

Bet

egek

(%)

A Ssc-PAH betegek funkcionális stádiumok szerinti megoszlása a diagnózis felállításakor a “Rutin gyakorlat” és a “Tervezett szűrés” szerint vizsgált betegekben

Rutin gyakorlat (n = 16)

Tervezett szűrés (n = 16)

12.5% in FC I/II

FC = WHO functional class p = 0.036; routine versus detected patients

Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.

A tervezett szűrés prognosztikai jelentősége Ssc-PAH betegekben

100

90 80

70

60

50

40 30

20 10

0

Surv

ival

(%)

1 year 3 years 5 years 8 years Follow-up (years)

100%

75%

31% 25%

17%

81% 73%

64%

„Rutin” PAH-SSc (n = 16)

„Szűrt” PAH-SSc (n = 16)

p = 0.0037 HR = 4.15

(95% CI 1.47 - 11.71)

Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.

A kezeléssel funkcionális II stádiumba kerülő PAH-SSc betegek túlélése szignifikánsan jobb,

mint a terápia refrakter betegeké

Launay D, et al. Rheumatology 2010; 49:490-500.

0

20

40

60

80

100

FC I/II after 4 months (n = 16)

FC III/IV after 4 months (n = 28)

Time from start of treatment (months)

p = 0.007 Cum

ulat

ive

surv

ival

(%)

0 12 24 36 48 60 72

Analysis of 49 PAH-SSc patients treated with first-line bosentan

FC = WHO functional class

Korai diagnosztika: RA, SpA

Új klasszifikációs kritériumok,

Korai agresszív kezelés

Fuchs H et al. J Rheumatol. 1989 May;16(5):585-91 Egsmose C et al. J. Rheumatol. 1995 De;22(12):2208-13

Kritikus terápiás időszak

Betegség kezdete

Kialakult betegség Végső stádium

2 éven belül már szignifikáns radiológiai

károsodások figyelhetők meg

Terápiás időablak

„Window of opportunity”

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Erosion score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Fuchs et al, 1989) Total score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Fuchs et al, 1989)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Fuchs HA, Pincus T, et al. J Rheumatol 1992;19:1655.

Betegségtartam (év)

Max

imum

Sco

re (%

)

Erosiok kialakulása a korai szakban várható

A RA új, 2010-es klasszifikációs kritériumai az ACR és EULAR közös ajánlása szerint

Célcsopotok:

1.) akinek legalább 1 ízületben klinikailag definitív synovitise van (duzzanat)

2.) a synovitis nem magyarázható jobban semmilyen más kórállapottal

pont

A. Ízületi érintettség

1 nagyízület 0

2-10 nagyízület 1

1-3 kisízület (nagyízületi érintettséggel vagy anélkül) 2

4-10 kisízület ( -” -) 3

>10 ízület (legalább 1 kisízület) 5 B. Szerológia (legalább 1 teszt kivitelezése szükséges)

Negatív RF és negatív ACPA 0

Alacsony-pozitív RF vagy ACPA 2

Magas-pozitív ACPA 3

C. Akut-fázis reakciók

Normális CRP és normális We 0

Kóros CRP vagy kóros We 1

D. A tünetek fennállásának tartama

< 6 hét 0 ≥ 6 hét 1

Aletaha D et al: Arthritis Rheum, 2010;62: 2569-81.

Ha a pontszám ≥6/10 A-D doménekben összesen, RA klasszifikálható

Idő (évek)

Derékfájás Derékfájás Radiológiai sacroileitis

Derékfájás

Syndesmophyták

Radiológiai stádium

Axiális spondyloarthritis progressziója

Nem-radiológiai stádium

Sacroileitis MRI-n

Rudwaleit M. Arthritis Rheum 2005;52:1000-8 (engedéllyel)

Módosított New York-i kritériumok (1984)

DAS28

Válasz DAS28 Végpont

DAS csökkenés

Jó < 3,2 > 1,2 Mérsékelt >3,2 és < 5,1 >0,6 és <1.2

Elégtelen >5,1 <0,6

Aktivitás értékelése a DAS28 alapján >5,1 kifejezett aktivitás 3,2 – 5,1 közepes aktivitás <3,2 enyhe aktivitás <2,6 remisszió

Gyulladásos aktivitás Das28

Krónikus destrukció/ Radiológiai progresszió

(vH)Sharp and Larsen scores

Funkcionlis status HAQ, Steinbrocker,

SF36, QoL

A beteg megítélése PGA, VAS

qA betegség stádiuma qGyulladásos aktivitás qExtra-artikuláris manifesztációk qTársbetegségek qTerápia

Összefüggés a gyulladás, morfológiai és funkcionális károsodás, valamint az életminőség

között

1,1

1,8

3,9

5,8

0

1

2

3

4

5

6

Rem LDA MDA HDA

MTX-54 w ks

A betegség-aktivitás összefügg az ízületi károsodás mértékével RA-ben

vdH

-Sha

rp S

core

vál

tozá

s m

érté

ke

Betegség aktivitási csoportok az SDAI alapján

Smolen J Ann Rheum Dis. 2009;68:823.

kezelés kezdete

Idő

radi

ológ

iai k

áros

odás

hosszú távú progresszió későbbi terápiakezdéssel

hosszú távú progresszió korai terápiakezdéssel

késedelmi idő

(átlag 9 hónap)

-33%

A korai DMARD-kezelés lelassítja a strukturális károsodás hosszú távú előrehaladásának

ütemét korai rheumatoid arthritises betegeknél

0

rosszabb

Finckh et al. Arthritis Rheum. 2006;55(6):864-872

vdHeijde. Nature Clin Pract. 2007;3(5):258-259

HAQ kategóriák és a HAQ score értékelése

• öltözködés, tisztálkodás

• felkelés

• étkezés

• járás, séta

• higiéne

• mozgásterjedelem

• fogás

• aktivitás

n Kezdetben a gyulladásos aktivitás, később az anatómiai destrukció befolyásolja inkább

n Hosszabb távon fokozatosan romlik, de rövid távon az ingadozások jelentősebbek lehetnek

Célérték elérésére irányuló kezelés rheumatoid arthritisben (T2T)

EEllssőőddlleeggeess ccééll aa rreemmiisssszziióó..

((aalltteerrnnaattíívv ccééll:: aallaaccssoonnyy bbeetteeggssééggaakkttiivviittááss))**

AAkkttíívv RRAA

Kezelés

TTaarrttóóss rreemmiisssszziióó

((aalltteerrnnaattíívv ccééll:: ttaarrttóóssaann aallaaccssoonnyy aakkttiivviittááss))**§§

Kezelés

AA bbeetteeggsséégg--

aakkttiivviittááss mméérrééssee ééss rrööggzzííttééssee::

11--33 hhaavvoonnttaa¶¶

AA bbeetteeggsséégg--aakkttiivviittááss

mméérrééssee ééss rrööggzzííttééssee::

33--66 hhaavvoonnttaa

AA tteerrááppiiaa

iiggaazzííttáássaa aazz aakkttiivviittáássttóóll

ffüüggggőőeenn ((mmiinn.. 33 hhaavvoonnttaa))

AA tteerrááppiiaa iiggaazzííttáássaa aa

ccéélléérrttéékk eellvveesszzttéésseekkoorr

((mmiinn.. 33 hhaavvoonnttaa))

Ajánlások:

*A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll.

§A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani.

¶Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni.

Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631-637.

TNF alfa központi szerepe a gyulladásban

Monocyta/Macrophag: citokin, kemokin szekréció

A gyulladás fokozódása

Endothel sejt: Adhéziós molekula expresszió, Angiogenetikus faktorok termelése

A gyulladás fokozódása, Angioneogenesis

Hepatocyta: Akut fázis fehérjék

A gyulladás fokozódása, Akut fázis reakció

Synoviális fibroblast: MMP-ázok, IL-6, PGE2 Porckárosodás

TNFa

Osteoclast progenitor: RANKL expressszió

Csonterosiók

Calor, rubor, Dolor, Functio laesea

TNF gátló kezelés hatékonysága és biztonságossága RA-ben:COMET study

Biológiai terápia hatékonysága AP-ban

Sok TNF-gátlóval kezelt beteg nem javul az EULAR T2T stratégia szerint elvárt mértékben

van Vollenhoven RF. Ann Rheum Dis 2007;66:849-851.

Svéd regiszter adatai (STURE): A RA kimenetele az 1. TNFa inhibitor alkalmazása után 6 hónappal

Alacsony betegség aktivitás/ remisszió

40%

EULAR közepes válasz

40% 20%

Non-reszponderek

Hatékonyabb betegségkontroll érhető el Rituximabra történő váltással mint alternatív TNFa gátló alkalmazásával

(Finckh et al, 2007)

-2

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0 3 6 9

idő(hónapok)

DAS

28 v

álto

zás

Rituximab Alternative TNF inhibitor

p=0.01

: Optimálisabb a RTX hatékonysága az első TNFI

terápia hatástalanság után (REFLEX study)

Értékelt betegek; *placebo (n=121), rituximab (n=179); **placebo (n=80), rituximab (n=119)

(Kremer et al, 2006)

21

71

14

3 3

58

30

14

42

22

10

0

10

20

30

40

50

60

70

ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70

Patie

nts

(%)

Placebo Rituximab 1000 mg x 2

1 megelőző TNF inhibitor* >2 megelőzőTNF inhibitor**

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p=0.0001

p=0.0408

Mea

n ch

ange

in S

harp

–Gen

ant s

core

Roche, data on file MABRA122, MABRA123.

Placebo (n=158) Rituximab (n=25)

RF and/or anti-CCP positive RF negative and anti-CCP negative

p=0.0085

p=0.0225

p=0.0018

2.0

1.11

0.89

1.22

0.71 0.51

0.98

0.54 0.44

0.69 0.54

0.15

Erosion score

Joint space narrowing

Total score Erosion score

Joint space narrowing

Total score 0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

A rituximab jobban fékezi a radiológiai progresszíót a RF/ACPA pozitív betegekben (REFLEX vizsgálat)

Placebo (n=14) Rituximab (n=227)

Személyre szabott terápia lehetőségei

• A kezelés megválasztását meghatározza:

– Aktivitás –stádium (pl. T2T célok)

– Prognosztikai faktorok

– Szerológiai státus

– Társbetegségek (pl. SLE)

– Egyéni intolerancia (pl. MTX-ra)

– Beadás módja

– Hatás gyorsasága

– ……

A tocilizumab (TCZ) szignifikáns mértékben növeli a DAS28 alapján megítélt remisszióba kerülő betegek arányát a 24.

héten

MTX naiv

12

34

0

5

10

15

20

25

30

35

40

AMBITION

bete

gek

(%)

MTX TCZAnti-TNF-NR

2

30

0

5

10

15

20

25

30

35

RADIATE

bete

gek

(%)

PLO+MTX TCZ+MTXDMARD-NR

3

21

0

5

10

15

20

25

LITHE+OPTION+TOW ARD

bete

gek

(%)

PLO+DMARD TCZ+DMARD

Alkalmazható MTX-tal vagy anélkül Adható 1. vonalban SLE társulása sem ellenjavallja

Gyors progresszió esetén előnyös Poz QF teszt esetén TNFI-vel szemben preferálható

Döntési algoritmus TNFa gátló eredménytelensége esetén

TNFa gátló hatástalanság

Gyógyszerszint mérés és gyógyszer-elleni antitest meghatározás

Alacsony TNFI szint ADAb neg

Alacsony TNFI szint ADAb poz

Therápiás TNFI szint ADAb poz

Terápiás TNFI szint ADAb neg

Dózis emelés vagy Gyakoribb beadás

Váltás másik TNFa gátlóra

Váltás Más hatású biológikumra

Vincent FB et al: Ann Rheum Dis. 2013; 72, 165-178

Lehetséges szempontok: Kimérikus-humán Mab-solRec.

TICORA vizsgálat (tight control for rheumatoid arthritis)

egyéni döntések alapján

kezelési terv alapján szisztémás kezelés

nem alkalmazták havonta

betegségaktivitás (DAS) értékelésén alapuló

terápiás döntés

változó ugyanaz a szakorvos kezelőorvos

negyedévente havonta felülvizsgálatok gyakorisága

rutin szoros kontroll Vizsgálati karok

„Szoros kontroll” és „rutin” kezelési karok összehasonlítása randomizált, kontrollált vizsgálatban

Grigor C et al. Lancet 2004; 364: 263–9

82%

44%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

szoros kontroll rutin

65%

16%

0%10%20%30%40%50%60%70%

szoros kontroll rutin

A jó klinikai válasz aránya (EULAR): A remisszió aránya (EULAR):

4,5

8,5

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

szoros kontroll rutin

0,97

0,47

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

szoros kontroll rutin

A Sharp index rosszabbodása: A funkciókészség javulása (HAQ)

TICORA vizsgálat

Összefoglalás

Szisztémás autoimmun betegek életminőségét javító körülmények, lehetőségek:

• Korai diagnosis

• Megelőzés, környezeti (epigenetikai) tényezők kiiktatása

• Korai agresszív kezelés

• Gondozás (fenntartó és szupportív terápia, monitorozás,…)

• Terápiára adott válasz mérése

• Egyénre szabott kezelés

• Társbetegségek

• Educatio