Az aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok PhD ...

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Szerves Kémia és Technológia Tanszék

Az aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok szintézise, valamint egy váratlan reakció felismerése

PhD értekezés

Készítette: Tóth Flórián okleveles vegyészmérnök

Témavezető: Dr. Kalaus György

egyetemi tanár

Készült a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és TechnológiaTanszékén

2009

Köszönetemet fejezem ki Dr. Kalaus György egyetemi tanárnak a téma kiválasztásáért, valamint azért a hathatós szakmai támogatásért, mellyel az egész munkám során végigkísért. Szeretném megköszönni Dr. Szántay Csaba akadémikusnak, hogy az Alkaloidkémiai Kutatócsoport munkájába bekapcsolódva a disszertációm elkészíthettem.

Köszönettel tartozom Dr. Peredyné Kajtár Máriának és Dr. Szőllősy Áronnak az NMR színképek elkészítéséért és a felvételek értelmezésében nyújtott segítségükért. A molekulamechanikai számításokhoz Dr. Oláh Julianna nyújtott segítséget, az infravörös színképek felvételét Ófalvi Katalin végezte, a tömegspektrumokat Gömöry Ágnes készítette, köszönet érte. Köszönet illeti Czinege Györgyné technikust, valamint a Szerves Kémia és Technológia Tanszék Ch. épület alagsori laborjában dolgozó valamennyi munkatársamat az elmúlt években nyújtott állandó segítségükért.

Végül, de nem utolsósorban hálával tartozom családomnak, szeretteimnek valamint barátaimnak türelmükért és a sok biztató, bátorító szóért.

Tartalomjegyzék

Bevezetés 1

1. Irodalmi áttekintés 4

1.1. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázak

szerkezete 4

1.2. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas

alkaloidok bioszintézise 7

1.3. Az általam előállított aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán-

és rokon indolvázas alkaloidok izolálása 12

1.4. Az aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon

indolvázas alkaloidok felépítésének stratégiái 13

1.4.1. Lineáris szintézisstratégiák 13

1.4.2. Konvergens szintézisstratégiák 21

2. Elvi rész 49

2.1. Az ibofillidin- és rokon indolvázas alkaloidok felépítése 49

2.1.1. Az ibofillidinvázas alkaloidok egyszerű,

konvergens szintézise 49

2.1.2. A deetilibofillidin előállítása 52

2.1.3. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése 57

2.1.4. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin

első szintézise 61

2.1.5. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise 64

2.2. Az iboxifillin racionális előállítása 67

2.3. A 15β-hidroxivinkadifformin egyszerű felépítése 70

2.4. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására 77

3. Kísérleti rész 91

3.1. A deetilibofillidin előállításai 91

3.2. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése 98

3.3. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise 104

3.4. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise 107

3.5. Az iboxifillin előállítása 110

3.6. A 15β-hidroxivinkadifformin felépítése 114

3.7. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására 120

Összefoglalás 124

Irodalomjegyzék 129

A közlemények különlenyomata 136

1. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,

Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2006, 68, 2301.




Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2006, 62, 12011.

4. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Horváth D. V., Greiner I., Kajtár-Peredy M.,

Gömöry Á., Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2007, 63, 7823.

5. közlemény: Tóth F., Kalaus Gy., Pipa G., Greiner I., Szőllősy Á., Rill A.,

Gömöry Á., Hazai L. és Szántay Cs.: Heterocycles 2008, 75, 65.

6. közlemény: Kalaus Gy., Tóth F., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Gömöry Á.,


7. közlemény: Tóth F., Oláh J., Kalaus Gy., Greiner I., Szőllősy Á., Gömöry Á.,

Hazai L. és Szántay Cs.: Tetrahedron 2008, 64, 7949.

Bevezetés

A gyógynövények vagy a belőlük nyert készítmények használatával a

világ minden országában találkozhatunk. A receptre kiadott gyógyszerek

több európai országban mintegy 60%-ban, Kínában és a dél-ázsiai

országokban, valamint Indiában forgalmazott gyógyszerek pedig mintegy

80%-ban tartalmaznak növényi hatóanyagot. Az iparilag fejlett országokban a

gyógynövények jelentős részéből egy vagy több hatóanyag kinyerése,

azonosítása, esetleg módosítása után korszerű gyógyszereket állítanak elő,

de emellett jelentős szerep jut a szárított gyógynövényeknek, az

illóolajoknak, a gyógyteakeverékeknek és egyéb gyógynövénytartalmú

készítményeknek is. Az iparilag kevésbé fejlett és a fejlődő országokban a

gyógynövényeket a „hagyományos orvoslás” gyakorlatának megfelelően

hasznosítják.

A természetes anyagok iránti fokozódó érdeklődést különböző

tényezők motiválják. Az iparilag fejlett társadalmakban a természetes

anyagokhoz való visszatérés igényét, a túlzott mértékű kemizáció váltotta ki,

mely megnövelte a természetes forrásokból nyert anyagok iránti érdeklődést.

A gyógyszeriparban a 90-es évek eleje óta jelentős erőforrásokat

mozgósítottak a kombinatórikus kémia és a számítógépes molekulatervezés

fejlesztésére, de a nagy várakozás ellenére átütő sikert csak néhány terápiás

hatásterületen értek el. A leírtak fényében látszik, hogy továbbra is jelentős

szerep jut a természetes anyagok kutatásának, hiszen a biológusok kedvező

élettani hatású „vezér” (lead) molekulákat izolálhatnak növényekből, illetve

azok kémiai módosítása révén korszerű gyógyszerkészítmények egész sorát

állíthatják elő.

A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves

Kémia és Technológia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoportban

már több évtizede foglalkoznak indolvázas alkaloidok és rokonvegyületeik

előállításával. Nemzetközi mércével mérve is jelentős sikerük során –többek

között – kidolgozták az eburnánvázas vinkamin és szintetikus analógonja, a

Cavinton márkanéven forgalomba hozott szelektív agyi értágító, a (+)-

apovinkaminsav-etilészter iparilag is megvalósított szintézisét. Kiemelkedő

2

eredményeket értek el továbbá az aszpidoszpermánvázas alkaloidok

felépítése terén is. Az utóbbiak egyik fontos képviselője a vindolin, mely az

antitumor terápiában ma is használatos, két indolvázas egységet tartalmazó

biszindolalkaloidoknak (vinkrisztin, vinblasztin és szintetikus analógonjaik))

egyik alkotóeleme. Említést érdemel továbbá a szintén ebbe a

vegyületcsaládba tartozó (-)-vinkadifformin is, mely erős antihipertenzív

hatással rendelkezik. Az aszpidoszpermánvázas vegyületek egyszerű

gyűrűtranszformációjával pedig a korábban már említett eburnánvázas

alkaloidok és analógonjaik nyerhetők.

A kutatócsoportunkban a biomimetikus szintézisutat követve számos

aszpidoszpermán- és Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloid és alkaloidszerű

molekula szintézisét valósították meg. Az eljárás alapját egy indolvázas

kulcsvegyület és a megfelelően kialakított aldehid vagy aldehid-ekvivalens

képezi, melyek szekodin-típusú intermediereken keresztül megvalósuló

cikloaddíciós reakciókban tetraciklusos, D-szekoaszpidoszpermánvázas

molekulákat eredményeznek, melyekből néhány lépésben eljutottak a célként

megjelölt pentaciklusos származékokhoz. A módszer alkalmazásával

sikeresen valósították meg a vinkadifformin, a taberzonin, a 3-

oxovinkadifformin, a 3-oxotaberzonin, a minovincin, a 3-oxominovincin, a Ψ-

vinkadifformin, a Ψ-taberzonin és számos analógon szintézisét.

Doktori munkám megtervezésekor célul tűztük ki egy egyszerű, a

bioszintetikus utat követő konvergens ibofillidinváz felépítési stratégia

kidolgozását, velejárójaként néhány alkaloid és alkaloidszerű molekula első

vagy új szintézisét. A továbbiakban a korábbi negatív kísérleti eredményeket

értékelve, a szintézisstratégia módosításával megkíséreltük a 15β-

hidroxivinkadifformin előállítását is. Vizsgálat tárgyává kívántuk tenni továbbá

a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a 18-hidroxi-20-

epipandolinnak az szintézisét is. Az eltervezettek a munka során bővültek,

melynek kiaknázása is a disszertációm részét képezi.

Értekezésem a szokásos hármas tagozódást követi. Az első

fejezetben összefoglalom egyfelől az értekezéshez kapcsolódó alkaloidok

bioszintéziséről, izolálásáról, másfelől a szintetizált vegyületek előállításáról

az irodalomban fellelhető információkat. A második részben saját munkámról

3

számolok be. E fejezet további négy alfejezetből áll. Az első részben egy új

eljárást mutatok be az ibofillidinváz felépítésére. Munkánk során a

kutatócsoportunkban kidolgozott biomimetikus utat követve sikeresen

valósítottuk meg számos ibofillidinvázas alkaloid és alkaloidszerű molekula

szintézisét. Ennek kapcsán részletesen beszámolok a deetilibofillidin, az

ibofillidin, a 20-epiibofillidin, a 19-hidroxiibofillidin, a 19-hidroxi-20-epiibofillidin

és a 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintéziséről. A második részben egy

racionális, a bioszintetikus utat követő eljárást ismertetek az iboxifillin

előállítására. A harmadik részben az aszpidoszpermánvázas alkaloidok közé

tartozó 15β-hidroxivinkadifformin előállítását tárgyalom. A negyedik részben

részletesen beszámolok a 18-hidroxi-20-epipandolin előállítására tett

próbálkozásainkról és a szintézis során megfigyelt váratlan reakcióról, melyre

kvantumkémiai számításokkal is magyarázatot adunk. Az utolsó fejezetben

az elvégzett reakciók receptszerű leírása és az előállított vegyületek

spektrális adatai találhatók.

Az értekezésemben a molekulákat vastag számmal, míg az irodalmi

hivatkozásokat a felső indexben jelölöm.

4

1. Irodalmi áttekintés#

1.1. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázak

szerkezete

Az indolalkaloidok vázát a nagyfokú változatosság jellemzi. A

monoterpenoid indolalkaloidok között előkelő helyet foglalnak el az

aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermán-vázat tartalmazó anyagok,

melyeknek napjainkig különböző forrásokból 300-nál is több képviselőjét

izolálták. Szerkezeti komplexitásuk és biológiai aktivitásuk révén évek óta a

kutatások kedvelt célpontjai.

10

1112

13

89

NH1

2

7

1617

2021 15

143

N4

6

5

19

18

A B

C D

ENH

143

20

21

N

A B

C D

E

19

18n

NH

143

N

A B

C

E

20

1921

18

D

1 2a n=12b n=0

3 Az említett vázak számozása történhet a Chemical Abstract szerint,

ami megfelel a IUPAC nomenklatúrának, és a Le Men által javasolt módon

(1),1 mely az indolalkaloidok között fennálló biogenetikus kapcsolatot tükrözi.

Az irodalomban inkább az utóbbi terjedt el, ezért a disszertációmban is ezt

fogom alkalmazni. Megadtam továbbá a Ψ-aszpidoszpermánváz (2a)

# Az értekezésben szereplő királis molekulák többségükben racemátok, melyeknél azonban csak az egyik enantiomert ábrázolom, de a képlet egyben a tükörképi párt is jelenti. Optikailag aktív anyagok esetében az abszolút konfiguráció megadása mellett a molekulák száma előtt kerek zárójelben jelölöm a forgatás irányát is (lásd pl: (-)-4).

5

számozását is, ahol az eltér az előzőétől. Látható, hogy a két szerkezet

pusztán az etil-csoport elhelyezkedésében különbözik egymástól, melyre az

előtagként használt Ψ (pszeudo) szócska is utal. Az ibofillidin alkaloidok

alapváza (2b) a Ψ-aszpidoszpermánváz D-gyűrűjének szűkülésével, míg az

iboxifillin (3) nevű alkaloid váza a bővülésével vezethető le. Mivel a két utóbbi

esetben csak az említett váz D-gyűrűjének a tagszámában különböznek

egymástól, ezért ezeket is a tágabb értelemben vett Ψ-

aszpidoszpermánvázas vegyületek közé sorolom.

Az aszpidoszpermánváznak négy asszimetriacentruma van, a 7-es, a

20-as és a 21-es szénatomok, valamint az inverzióra képtelen 4-es

nitrogénatom. A pentaciklusos gyűrűrendszer sztereokémiája olyan, hogy

ezek közül az egyik térállása a többi konfigurációját is meghatározza, így az

elméletileg lehetséges 16 izomer helyett mindössze kettő létezik, és ezek

egymás enantiomerjei ((-)-4 és (+)-4 (vinkadifformin)). A C21-en lévő

hidrogénatom, valamint a 6-os és a 7-es szénatomok közti kötés mindig

transz állású, míg a C21-en lévő hidrogénatom és a 20-as szénatomon lévő

etil csoport cisz állású.

NH

7 2021

N6

(-)-4

COOCH3

HSSR

NH

7 2021

N6

(+)-4

COOCH3

HRRS

A tágabb értelemben vett Ψ-aszpidoszpermánvázas vegyületekre a

fenti állítások nem állnak fenn. Ebben az esetekben a 21-es szénatom nem

aszimmetriacentrum, vagy nem is létezik, míg a C3 és a C14 ellenben

aszimmetriacentrummá válik. Fontos különbség az is, hogy csak három atom

(a C3, a C7 és az N4) konfigurációja függ egymástól, míg a C14-esé és a

C20-asé független, így nem kettő, hanem nyolc sztereoizomer létezik, mely

négy enantiomerpárt alkot. A természetben eddig csak olyan vegyületeket

izoláltak, melyekben a C-E gyűrűkapcsolat tansz és a D-E gyűrűkapcsolat

pedig cisz volt. Ezért korábban joggal éltek azzal a feltételezéssel, hogy a Ψ-

6

aszpidoszpermánváz esetében is rögzített a D-E gyűrűkapcsolat. Az elmúlt

néhány évben azonban sikerült olyan vegyületeket is előállítani, többek

között ezen munka keretében is, amelyek egyértelműen bizonyították a

transz D-E gyűrűkapcsolat létjogosultságát.2,3

A vázrendszer bemutatása után tárgyalom az aszpidoszpermánvázas

és rokon indolalkaloidok bioszintézisét, az általam előállított természetes

anyagok izolálását és alkalmasint félszintetikus kiépítésüket, valamint a

jelentősebb totálszintéziseit.

7

1.2. Aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok

bioszintézise

A következőkben röviden ismertetem a fenti alkaloidok legvalószínűbb

keletkezését a növényekben. A bioszintézis ismerete azért is fontos a

kísérletező vegyész számára, mert bizonyos elemei jól felhasználhatók a

szintetikus munkában.

NH

5

NH2

COOH

OH3COOC

OGlucH

H

CHO

NH

7

NH

COOH

OH3COOC

OGlucH

H6

N

N

8

H

OHH3COOC

HNH

N

9OH3COOC H

NH

20

21 15

143

N4

10COOCH3

NH

14

3 15

2021

N4

COOCH3

NH COOCH3

N4

2120

3

14

15

NH

N

11COOCH3

H

NH

N

H

12COOCH3

H

NH

COOCH3

N

13

+

A címben szereplő alkaloidok és a köztük fennálló biogenetikus

kapcsolatok értelmezésére először E. Wenkert 4 és J.P. Kutney 5,6 állított fel

8

elméletet. A későbbiekben azonban A.I. Scott 7-10 hipotézisét igazolták a

kísérletek. A szerző elmélete, melyet az alkaloidok termikus reakcióinak a

tanulmányozása során alakított ki, a következőképpen foglalhatók össze. Az

indolvázas alkaloidok keletkezésének első lépése a triptofán (5)

kondenzációja a monoterpenoid szekologaninnal (6), mely a sztriktozidint (7)

eredményezi. Az ezt követő reakciósorozat vezet el az aszpidoszpermán-, a

Ψ-aszpidoszpermán-vázas és a rokon indolvázas alkaloidok közvetlen

prekurzorának tekinthető sztrichnánvázas sztemmadeninnek (8) a

keletkezéséhez. Sikerült igazolni, hogy az említett alkaloid ecetsavas

forralása során taberzonin (11), Ψ-taberzonin (12), valamint katarantin (13)

keletkezik. A.I. Scott feltételezte, hogy az átalakulás az igen reaktív

didehidroszekodin intermediereken (10) keresztül játszódik le, melyeket

azonban ⎯ feltehetően a fokozott reakciókészségük miatt ⎯ sem izolálni,

sem előállítani eddig nem sikerült.

A didehidroszekodinok (10) különböző elektrociklusos reakciókban

szolgáltatják a termékeket. A taberzonin (11) keletkezésekor a 10–es

molekula 1,6-dihidropiridin vázrésze viselkedik dienofilként és reagál az

indolváz, valamint az akrilészter szerkezeti rész által létrejött konjugált

kettőskötésű rendszerrel. Az így kialakuló taberzoninból (11) víz addícióval

pedig létrejön a 15β-hidroxivinkadifformin (14). A katarantin (13) keletkezése

esetében viszont az akrilészter szerkezeti rész a dienofil, és a dihidropiridin

vázrész a dién komponens. A harmadik esetben a dihidropiridin gyűrűben

lévő C3-C14 kettőskötés a dienofil komponens, mely a Ψ-taberzonin (12)

keletkezéséhez vezet el.

NH

2021

15N

14

COOCH3

OHH

11NH

143

20N

H

15 R1=α-OH R2=H16 R1=β-OH R2=H17 R1=β-OH R2=OH

COOCH3

H19 18

R1

R2

10

9

A 10 didehidropiridin gyűrűjében lévő C15-C20 kettőskötés hidratációja és az

így kialakuló molekula transzannuláris ciklizációja pedig a pandolint (15) és a

20-epipandolint (16), míg az oxidatív vízfelvétellel induló reakció a 19-hidroxi-

20-epipandolint (17) eredményezi, melyekből az ibofillidin alkaloidok, illetve

az iboxifillin (18) közvetlenül leszármaztathatók.

15 vagy 16NH

N

H

19

COOCH3

H

O

NH

143

N 2019

CH318

20

COOCH3

OH

HNH

143

N 2019

CH318

18

COOCH3

OHH

H

A pandolin (15), illetve a 20-epipandolin (16) oxidatív gyűrűfelnyílása11 egy

iminium ketont (19) eredményez, melynek intramolekuláris Mannich-reakciója

az iboxifillin (18) 20-oxo prekurzorát (20) szolgáltatja.

NH

NH

H

21

COOCH3

H

ONH

N

H

22

COOCH3

H

NH

143

20N

H

23 R= α-C2H524 R= β-C2H525 R= H26 R= α-CH(OH)CH327 R= β-CH(OH)CH328 R= β-CH2CH2OHCOOCH3

HR

19

10

Az iminium keton (19) hidrolízise (21), és az ezt követő intramolekuláris

cikloaddíciós reakció, majd elimináció enamint (22) eredményez, melynek

telítésével az ibofillidin (23) és a 20-epiibofillidin (24) alakul ki. A 22

enaminból néhány összetett lépésben képződik a deetilibofillidin (25), míg víz

addícióval a 19-hidroxiibofillidin (26), a 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27) és a

18-hidroxi-20-epiibofillidin (28) alakul ki.

A.I. Scott előzőekben vázolt elmélete jól értelmezi az

aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok

bioszintézisét. Ezen alkaloidoknak az akirális didehidroszekodinokon

keresztül történő képződése magyarázza azt az érdekes tényt is, hogy az

említett alkaloidcsaládok számos képviselője racém formában fordul elő a

természetben.

A fenti elmélet helyességét támasztotta alá továbbá az a tény is, hogy

szekodin analogonokat sikerült G. A. Cordell kutatócsoportjának a Rhazya-

fajokból izolálni 12,13, illetve a 29–es molekula dehidratálásával előállították a

10 didehidropiridin gyűrűjének a telített változatát (30) is.

NH

N

COOCH3

OH

29

NH

N

COOCH3

30 Az említett kutatócsoport számos dimer szekodin származékot 14 is izolált,

melyek képződése során a dihidroszekodin monomerek léptek cikloaddíciós

reakcióba egymással.

11

NH COOCH3

NH

N

N COOCH3

31 Ezen molekulák létezése bizonyítja, hogy a szekodin jellegű vegyületek

esetében nemcsak intramolekuláris cikloaddícióval kell számolnunk, hanem

intermolekuláris reakciók is végbemehetnek (lásd pl: a 31 keletkezését) a

pentaciklusos vázrendszerek kialakulásakor.

12

1.3. Az általam előállított aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és rokon

indolvázas alkaloidok izolálása

Az ibofillidin alkaloidok egyik képviselőjét a (+)-ibofillidint ((+)-23)

elsőként Khuong-Huu és kutatócsoportja izolálta a Tabernaemontana iboga

és a Tabernaemontana subsessilis leveléből. 15 Később Kan és munkatársai

számoltak be az alkaloidnak a Tabernaemontana albiflora-ban való

előfordulásáról. 16 A (+)-20-epiibofillidint ((+)-24) napjainkig kizárólag a

Tabernaemontana albiflora-ból nyerték ki. 16 Az alkaloidcsalád

legegyszerűbb tagját a (+)-deetilibofillidint ((+)-25) francia kutatók 1980-ban

izolálták a Tabernaemontana albiflora törzsének az extraktumából. 16 Az

említett kutatócsoport ugyanebben az évben számolt be három újabb, az

oldalláncban hidroxil-csoportot hordozó alkaloidnak a (+)-19-

hidroxiibofillidinnek ((+)-26), a (+)-19-hidroxi-20-epiibofillidinnek ((+)-27) és a

(+)-18-hidroxi-20-epiibofillidinnek ((+)-28) az izolálásáról is. 17

A Ψ-aszpidoszpermánváz hattagú D-gyűrűjének a bővülésével

kialakuló alkaloidot az (+)-iboxifillint ((+)-18), a Tabernaemontana iboga-ból

és a Tabernaemontana subsessilis-ből izolálták. Khuong-Huu és

kutatócsoportja a természetes anyag 1H és 13C NMR spektruma, valamint

optikai forgatóképessége alapján adta meg a molekula abszolút

konfigurációját. 15

A Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok családjába tartozó (+)-19-

hidroxi-20-epipandolint ((+)-17) Kan és kutatócsoportja a Tabernaemontana

albiflora extraktumából nyerte ki és adta meg a vegyület szerkezeti

hozzárendelését is. 18

Az aszpidoszpermánvázas alkaloidok általam is előállított képviselőjét,

a (+)-15β-hidroxivinkadifformint ((+)-14) elsőként 1988-ban Atta-Ur-Rahman

és munkatársai izolálták a Pakisztánban őshonos Rhazya stricta leveléből, 19

majd 1993-ban Li-Wei Guo és kutatócsoportja a Melodinus hemsleyanus-ból

nyerte ki az alkaloidot. 20 Szerkezetének leírását Atta-Ur-Rahman és

munkatársai végezték el 1988-ban.

13

1.4. Az aszpidoszpermán-, a Ψ-aszpidoszpermán- és rokon indolvázas

alkaloidok felépítésének stratégiái

Az elmúlt négy évtizedben számos kutatócsoport dolgozott ki

félszintetikus utat, illetve totálszintézist a címben megjelölt alkaloidok és

rokonvegyületeik előállítására. A nagy érdeklődés ezen molekulák

gyógyászatilag értékes biológiai hatásának köszönhető (pl:

vérnyomáscsökkentő és rákellenes hatás). A jelentősebb vázfelépítéseket

két főcsoportra osztottam. Elsőként a lineáris, majd ezt követően a

konvergens szintézisstratégiákat mutatom be. Lineárisnak tekintettem azokat

az eljárásokat, melyeknél az egyes lépésekben beépített szerkezeti részek

nagysága jóval kisebb a már meglévő molekula nagyságánál.

1.4.1. Lineáris szintézisstratégiák

Y. Ban és munkatársai 21,22 1-acilindol származékból (32) kiindulva

fotoizomerizációval kilenctagú gyűrűt tartalmazó laktámot (33) alakítottak ki.

A molekulán a D gyűrű és az etilcsoport kiépítését követően (34) redukciót

hajtottak végre és az így nyert amino-alkoholt (35) izolálás nélkül

dehidratálták. A reakció során keletkező iminiumsóból (36) transzannuláris

ciklizációval alakul ki a didehidroaszpidoszpermidin (37).

NNH2

ONH

NHO

NH

NO

NH

NOH

32 33

3435

14

N

N

HN

NH

3736

35

Az anti-tumor terápiában alkalmazott vinkrisztin nevű dimer alkaloid

egyik monomer alkotóelemét, a vindolint (38), G. Büchi és munkatársai a váz

AB gyűrűjét tartalmazó enamidból (39), állították elő.23 A 39 vegyületből

alakították ki az ABCE vázrészt tartalmazó molekulát (40), melyből több

lépésben jutottak el az említett ⎯ a Catharanthus roseus-ban megtalálható

⎯ természetes anyaghoz (38). Ebbe a munkába kapcsolódott be Y. Ban 24

és S. Takano kutatócsoportja 25 a 39 kulcsmolekula új előállításával, valamint

I. Markó a Büchi-keton (40) új szintézisével. 26

N

N

CH3

CH3O O

COCH3

N

N

CH3

CH3O O

COCH3

H

N

N

CH3

CH3O H

OH

H

COOCH3

OCOCH3

4039

38

L. Boger és kutatócsoportja N-metil-triptaminokból (41 és 42) kiindulva

oxadiazol gyűrűt tartalmazó intermediereket (43 és 44) alakított ki, melyek a

reakciók zárólépéseként intramolekuláris tandem 1,3-dipoláris cikloaddíciós

15

reakciókban az áthidaltgyűrűs vegyületeket (45 és 46) szolgáltatták.27-30 A

tetrahidrofurángyűrű felnyitásával és az akrilészter szerkezeti rész

kialakításával valósították meg a racém minovin (47) és más reakcióúton a

vindolin mindkét enantiomerjének ((-)-38 és (+)-38) a szintézisét.

N

NH2

CH3

N

NH

CH3

O

NN

COOCH3

N

N

CH3 COOCH3

N

N

CH3

R1 H

O

COOCH3

R2

R1 R1

41 R1= H42 R1= OCH3

43 R1= H44 R1= OCH3

HOOC

R2

R2= H, OBn

O

(-)-38

(+)-38

N

N

CH3

CH3O H

OH

H

COOCH3

OCOCH3

45 R1= H, R2= H46 R1= OCH3, R2= OBn

47

+

H

J. Marino és munkatársainak eljárásában a királis vinil-szulfoxidok (48

és 49) enantiospecifikus reakciókban az 50 és az 51 laktonokat

eredményezték, melyekből több lépésben alakították ki a váz CDE gyűrűit

tartalmazó enonokat (52 és 53). Az így nyert termékekből néhány lépésben

építették ki a célmolekulákat, nevezetesen az Na-metil-aszpidoszpermidint

(54) 31 és az aszpidofitint (55). 32

16

R1OO S

NBoc2

R2

R2

Tol-pOs

O O

OOR1

NBoc2

R2

R2

p-TolS

ClCl

NH

OR1

O

R2

R2

NBoc2

N

N

CH3

CH3O H

O

OCH3O

N

N

CH3H

H

48 R1= H, R2= H49 R1= OBn, R2= OCH3

50 R1= H, R2= H51 R1= OBn, R2= OCH3

52 R1= H, R2= H53 R1= OBn, R2= OCH3

54

55

H. Rawal és munkatársai lineáris szintézisstratégiájának 33 a

kulcsintermedierje az 56 karbamát, melyet egy megfelelően szubsztituált

butadién szerkezeti részt tartalmazó molekula (57) és az etil-akrolein (58)

reakciójából nyertek kitűnő termeléssel. A karbamátot néhány lépésben a

biciklusos intermedierré (59) alakították, melynek fenil-hidrazinnal

megvalósított Fischer-típusú gyűrűzárása a 60 és a 61 tetraciklusos

molekulákhoz vezetett el. Az utóbbiból a védőcsoport eltávolítását követően

telítési és alkilezési reakcióval jutottak el az aszpidoszpermidinhez (62).

17

TBSO

NCHO

H3COOC

TBSO

NH3COOC

CHO

N

O

H3COOC

NH

NH

NCOOCH3

NH3COOC

57 58 56

59

60

+

61

NH

N

H

H

61

62

A. Padwa és kutatócsoportja a kopszifolin alkaloidok 34 hexaciklusos

vázát 3-indolil-acetilkloridból (63) és szubsztituált piperidonból (64) kiindulva

állították elő. A célmolekula D gyűrűjének a kiépítését követően a 65

diazoketoészterből in situ kialakított karbonililid ródium katalizálta 1,3-

dipoláris cikloaddíciós reakcióban a 66 tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó

vegyülethez vezetett el, melyből több lépésben nyerték a természetes

anyagok hexaciklusos vázrendszerét tartalmazó molekulát (67).

18

NH

COClHN

OOBn

OCOOCH3

NH

N

O

OOBn

OCOOCH3

N2

N

N

TsH

O

COOCH3

O

OOBn

N

N

TsH

COOCH3

OH

O

H

+

63 64 65

6667

M. Natsume vezette kutatócsoport 35-37 elsőként a D gyűrűt kapcsolta

az indolvázhoz a céltermékek 7-es és 21-es kötésének a létrehozásával

(68). A C és az E gyűrűk kialakításával a 69 molekulán keresztül, több

lépésben, megvalósították a kopszinin (70), majd később a vindorozin (71) és

rokon alkaloidjainak a szintézisét.

NH

7

21N

H

O

X

NH

N

H

H

O

N

N

CH3H

OH

H

COOCH3

OCOCH3 NH

NH

COOCH3

H

68 69

7071

19

A.I. Scott az aszpidoszpermánvázas alkaloidok bioszintézisére

vonatkozó hipotézisét egyértelműen alátámasztó lineáris szintézist dolgozott

ki Kalaus György és kutatócsoportja 38,39. A korábbiakban általuk előállított 2-

(etoxikarbonil)-triptamin-hidrokloridot (72) 40 4-formil-hexánsav-metilészterrel

(73) 41 reagáltatták. A reakcióban nyert terméket (74) kétféleképpen

alakították tovább.

NH

COOC2H5

NH2*HCl

NH

COOC2H5

N

CHO COOCH3

O

NH

N

COOCH3

OH

O

+

72 73 74

75

NH

N

COOCH3

NH

N

COOCH3

76 77

75

78

NH

143

N20

COOCH3

H

H

+

4

Elsőként a laktámot több lépésben a 75 N-oxiddá alakították, melyből két

molekula vízvesztést követően a szekodin-A (76) és a szekodin-B (77)

20

köztitermékeken keresztül megvalósították a vinkadifformin (4) és a Ψ-

vinkadifformin (78) biomimetikus szintézisét. 38 Későbbiekben a 74 enamidot

szénlánchosszabbítási reakcióknak vetették alá, amikor a 3-oxoszekodin

intermedieren (79) keresztül spontán megvalósuló gyűrűzárással nyerték a 3-

oxovinkadifformint (80). 39

NH

N

O

COOCH3

NH

2021

N 3

O

COOCH3

H

74

79 80

21

1.4.2. Konvergens szintézisstratégiák

G. Stork 42 és J. Aubé 43, majd a későbbiekben Y. Ban 44,45 és Z. Zard 46 egyszerűnek tűnő szintézist dolgozott ki az aszpidoszpermin (85)

előállítására. Eljárásuk alapját a jó termeléssel előállítható háromgyűrűs

keto-amin (81) képezi, mely az aszpidoszpermánváz CDE vázrészének felel

meg. Az említett molekula fenilhidrazinnal (82) illetve o-metoxi-

fenilhidrazinnal (83) megvalósított Fischer típusú gyűrűzárása a 37, illetve a

84 tetraciklusos termékekhez vezetett el. Az utóbbiból a szén-nitrogén

kettőskötés telítését és a szekunder nitrogénatom acetilezését követően

jutottak el az aszpidoszperminhez (85). A 37 molekula savas közegben

elvégzett redukciójával sikeresen valósították meg a kvabrachamin nevű

alkaloid (86) szintézisét.

RNHNH2 O

N

N

NH

R

NH

N

RN

NH

R COCH3

+

82 R= H83 R= OCH3

37 R= H84 R= OCH3

86 R= H85 R=OCH3

81

J. Bonjoch és munkatársai a deetilibofillidin (25) totálszintézisére

kidolgozott eljárásuk 47,48 során kiindulási anyagnak a jó termeléssel

előállítható aminoketont (87) választották. A 87 fenilhidrazinnal (82)

reagáltatva, majd továbbalakítva főtermékként a 88 tetraciklusos

származékot eredményezte. Ezt követően a pentaciklusos alkaloid C-

22

gyűrűjét alakították ki (89) és végül annak fotoizomerizációs reakciója a

deetilibofillidint (25) eredményezte kielégítő termeléssel.

O

N

N

N

H

HC6H5SO

H

H

COOCH3

C6H5SO

N

N

H

H

COOCH3

NH

N

H

H

COOCH3

+ 82

87 88

8925

A taglalt kutatócsoport a deetilibofillidin (25) újabb szintézisére kidolgozott

eljárásában kiindulási anyagul a 90 piridinium sót választotta, melyből

kielégítő termeléssel nyerték a 91 indolokinolizin származékot. A 91

aldehidfunkciójának a védése, majd a reduktív gyűrűhasítása és az Nb-atom

védése a 92 és a 93 molekulát szolgáltatta. A transzannuláris ciklizáció

prekurzorai a 92-ből és a 93-ból többlépéses szintézisben alakították ki (92

→ 97 és 93 → 99). A 94-ből nyert szekunder amin Pinner-reakciója (95),

majd az ezt követő ciklizációja a várt alkaloid (25) és a pentaciklusos imidát

(96) 1:1 arányú keverékét eredményezte. A szerzőknek –meglepetésre- a 96

imidátot nem sikerült deetilibofillidinné (25) hidrolizálniuk.

NH

N

OCH3H3CO

BrNH

N

CHO

H

90 91

23

NH

NCbz

O O

RNH

NH

CHO

OCH3X

NH

N

H

OCH3HN

H

92 R= H93 R= OH94 R= CN

95 X= NH vagy O

96

25 +

91

A szintézis másik intermedierjének (92) trifluorecetsavas kezelése utáni Na-

acilezésén keresztül (97) néhány lépésben, jó termeléssel jutottak el a 89-

hez, melyet a kutatócsoportban korábban kidolgozott fotoizomerizációs

módszerrel alakították át 25-té.

N

NH

COOCH3

O

O

97

258992

Ebbe a szintézisútba kapcsolódott be M. R. Tsai és kutatócsoportja a

91 indolokinolizin származék új előállításával. 49 A 97 triptamidot α-, β-

telítettlen észterrel (98) reagáltatták, majd a nyert szubsztituált glutárimid (99)

komplex fémhidridies redukciójával jutottak el a 100 piperidon származékhoz.

A 100 többlépéses továbbalakítása a 91 kulcsintermediert eredményezte.

24

NH

HN O

TsCH3O

H3CO COOC2H5+

NH

N

O

O

Ts

OCH3

OCH3

NH

N O

Ts

OCH3H3CO

97 98

99

100

91

J.P. Kutney és mások 50-52 triptamin (101) és egy megfelelően

kialakított aldehid (103) segítségével több lépésben megvalósították a 104 pentaciklusos mezilátsó szintézisét. A 104-ből redukcióval a kvabrachamint

(84) 50, míg kálium-cianiddal kiváltott nukleofil szubsztitúciós reakcióval

(106), majd az azt követő észteresítéssel a klivamin izomerek (108)

keveréket állították elő.

A C7-es és a C21-es szénatomok közötti transzannuláris ciklizáció

prekurzorát az 110 imíniumsót levegő jelenlétében higany(II)-acetáttal

megvalósított oxidációval nyerték, mely spontán gyűrűzárással adta a várt

aszpidoszpermánvázas molekulát (4). 51 Az említettek mellett

megvalósították a didehidroaszpidoszpermidin (37), 50 valamint 6-metoxi-

triptaminból (102) kiindulva (a 105 → 107 → 109 →→ 111 köztitermékeken

keresztül) a vindolin (38) 50-52 szintézisét.

Ebbe a szintézisútba kapcsolódott be S. Takano és kutatócsoportja a

104 mezilátsó új előállításával. 53,54

25

NH

NH2R

NH

NR

OPhCH2CHO

COOC2H5

NN

RNC

HNH

N

RCOOCH3

NH

721

N

RH COOCH3

OMes

+

101 R= H102 R= OCH3

103

104 R= H105 R= OCH3

86 37

106 R= H107 R= OCH3

110 R= H111 R= OCH3

438

108 R= H109 R= OCH3

A triptamint (101) tioacetál szerkezeti részt tartalmazó félsav-félészterrel

(112) acilezték. Az aldehid védőcsoportjának az eltávolítását kővetően

spontán lezajló intramolekuláris Pictet-Spengler ciklizáció a 113 laktámot

eredményezte, melyből három lépésben nyerték az előzőekben említett

26

kulcsvegyületet (104). Ez a módszer alkalmas volt a taberzoninhoz (11)

vezető intermedierek (114 → 115) kialakítására is.

COOC2H5

S

S

COOH

NH

N

15

14

O

C2H5OOC

NH

N

15

14

OMes

101

112

113114 ∆14,15

104115 ∆14,1511

+

F.E. Ziegler és munkatársai 55,56 a taberzonin (11) szintézisét szintén

az említett pentaciklusos molekula (115) felhasználásával valósították meg.

HN

COOCH3

NH

N

O

NH

N

OH

+63

116 117

118

11511

27

A 116 tetrahidropiridin származékot 3-indolil-acetilkloriddal (63) acilezték,

majd az így nyert molekulán az észtert elhidrolizálták, ezután pedig

polifoszforsav segítségével az indol kettes poziciójában acilezést hajtottak

végre (117). Folytatásként a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal elvégzett

redukció a 118 amino-alkoholhoz vezetett, melyből metánszulfonsav-

kloriddal történő acilezést követően állították elő a 115 mezilátsót.

NH

OH

NH2

CHO COOCH3CH3OOC

NH

N

O

HO

COOCH3

N

N

O

HO

COOCH3C2H5

NH

N

O

COOR

H

NH

N

O

COOCH3

HSePhSePh

NH

N

O

COOCH3

HSePh

NH

2021

N

15

14

O

COOCH3

H

+

+

119 120 121

122123 R= C2H5 80 R= CH34

124 125 126

11 J. Le Men és mások 57,58 a 3-oxovinkadifformin (80) totálszintézisére

kidolgozott eljárásuk során kiindulási anyagnak a 2-hidroxitriptamint (119)

választották, melyet dimetil-(4-etil-4-formil)-heptándioáttal (120) reagáltattak.

A reakcióban nyert izomer laktámokat (121) elválasztás nélkül etil-

28

polifoszfáttal kísérelték meg továbbalakítani, amikor főtermékként a 122

imino-éterhez, és melléktermékekként a 3-oxovinkadifforminhoz (80), ill.

annak átészteresedett formájához (123) jutottak el. A 80 molekulát

tiolaktámmá alakították át, melyből Raney-nikkellel megvalósított redukcióval

nyerték a vinkadifformint (4). A 80-ból fenil-szelenil-kloriddal végrehajtott

acilezéssel (124), majd az azt követő tiofenoláttal való kezeléssel (125) és

végül eliminációval nyerték a 3-oxotaberzonint (126). A 126 komplex

fémhidriddel megvalósított redukciójával jutottak el a taberzoninhoz (11).

J.E. Saxton és munkatársai 59,60 a bemutatott szintézissort

alkalmazták azzal a különbséggel, hogy az aldehid komponens etil-csoportját

feniltioetil-csoporttal helyettesítették (127), és a 128 intermedieren keresztül

megvalósították a hatgyűrűs tuboxenin (129) szintézisét.

CHO COOCH3CH3OOC

SPh

NH

N

O

COOCH3

H

NH

NH

119

127128

129

+

F.E. Zigler és kutatócsoportja 61,62 olyan szintézist dolgozott ki,

melynek kulcsintermedierje az indol kettes pozíciójában akrilészter szerkezeti

részt tartalmazó molekula (130). A diénrendszert tartalmazó vegyület

reakciópartneréül a 131 tetrahidropiridin származékot (enamin) választották.

A ciklizáció során nyert termék (132) bázikus nitrogénatomjáról a benzil-

védőcsoportot eltávolították, majd ezt követően egy bifunkciós

halogénvegyülettel végrehajtott alkilezési reakcióban nyerték a minovint (47).

29

NCH3 COOCH3

NPh

N

N

COOCH3

H

CH3

Ph

+

130 131 132

47

NCOOCH3

NSPh

O

O

N

N

COOCH3

X

136 R= -(CH2)2SPh, X=O137 R= -COOCH3, X=H2

N

N

COOCH3

R

R

X

138 R= -(CH2)2SPh, X=O139 R= -COOCH3, X=H2

N

N

COOCH3

+

133 134 135

37, 126

O

O

30

P. Magnus és mások 63-70 konvergens szintézisstratégiájának

kulcsintermedierje a 3-formil-2-metil-1-(metoxikarbonil)-indolból 2-(feniltio)-

etilaminnal képzett Schiff bázis (133), melyet egy megfelelően helyettesített,

terminális kettőskötést tartalmazó molekulával (134) reagáltattak, illetve ha

már a láncvégi kettőskötés a kiindulási vegyület része volt (135), akkor

savkloriddal történő acilezéssel alakították ki a nem izolált feltételezett

köztitermékeket (136 vagy 137), melyekből a tetraciklusos molekulák (138

vagy 139) spontán alakultak ki. Az így nyert termékekből néhány lépésben

építették ki a célmolekulákat. A módszer alkalmasnak bizonyult a

didehidroaszpidoszpermidin (37) 63-65, a 3-oxotaberzonin (126) 68 és a

(+)-, illetve a (-)-11-metoxitaberzonin 70 szintézisére. Az utóbbi két alkaloid

szintézisét királis, terminális kettőskötést tartalmazó molekula

alkalmazásával valósították meg.

NH

NBn N

NBn

Cl

NH

NBn

COOtBu

COOCH3

NH

CH2OOtBu

NBn

COOCH3

NH

N R2

R1COOCH3

140 141

142143

144 R1= COOtBu, R2= Bn145 R1= H, R2= Bn146 R1= H, R2= H

31

M.E. Kuhne és kutatócsoportja a 70-es évek közepe óta foglalkozik

aszpidoszpermán-, Ψ-aszpidoszpermán- és ibofillidin-vázas alkaloidok

szintézisével. Az eddig megjelent közlemények alapján joggal állíthatjuk,

hogy az általuk kidolgozott vázfelépítési stratégia egyike a legszélesebb

körben alkalmazhatónak. Elsőként a vinkadifformin (4) szintézisét

valósították meg a feltételezett szekodin intermedieren keresztül tetrahidro-β-

karbolin származékból kiindulva. 71,72 Az Nb-benzil-tetrahidro-β-karbolint

(140) terc-butil-hipoklorittal reagáltatva nyerték a 141 klórindolenint, melyet

tallium-terc-butil-metil-malonáttal reagáltattak. A 141 → 142 → 143 → 144

reakcióúton nyert indolazepint (144) részlegesen dekarboxilezték (145), majd

a benzilcsoportot katalítikus hidrogenolízissel távolították el. Az ily módon

nyert 146 azepin-észter vált a kutatócsoport konvergens

szintézisstratégiájának a kulcsintermedierjévé.

CHOBr

NH

N

COOCH3

Br

NH

N

COOCH3

146 +

147

148

76

4

A 146 szubsztrátot a 147 5-bróm-2-etilpentanallal haloenaminná alakították,

mely a 148 spiroenammóniumsón keresztül a szekodin-A-hoz (76) vezetett

el, melyből spontán ciklizációval alakult ki a racém vinkadifformin (4).

Munkájuk során elkészítették a 149 dimetil-észtert, valamint annak az A-

gyűrűben helyettesített származékát (150) is. Az előbbiből a

vinkadifforminhoz (4), míg az utóbbiból az ervicinhez (151) jutottak el. 73

32

NH

NH

H3COOCCOOCH3

R

149 R= H150 R= OCH3

NH

N

COOCH3

H

R

4 R= H151 R= OCH3

A későbbiekben egy alternatív utat is kidolgoztak az aszpidoszpermán váz

felépítésére. 74 Triptamint (101) és annak szubsztituált származékát (102)

piroszőlősav-metilészterrel (152) kondenzáltatták. A reakcióban nyert

1,1-diszubsztituált - tetrahidro-β-karbolinokat (153 és 154) a továbbiakban a

már említett halogénatomot tartalmazó aldehiddel (147) 100 órán át toluolban

forralva reagáltatták, amikor ⎯ feltehetően a spiroenammónium-sókon (155,

156) keresztül ⎯ jó termeléssel nyerték a vinkadifformint (4), illetve az

ervicint (151). A vonzó vázfelépítési stratégia hátránya azonban az, hogy

hőérzékeny anyagok esetében nem alkalmazható. Feltehetően ez indokolja

azt a tényt, hogy az M.E. Kuhne által vezetett Kutatócsoport visszatért a

nehezebben előállítható 146 indolazepin-észter kulcsmolekulaként történő

felhasználásához.

NH

NH2R

101 R= H102 R= OCH3

O

COOCH3 NH

NH

COOCH3

153 R= H154 R= OCH3

R

NH

NR

H3COOC

Br

155 R= H156 R= OCH3

NH

N

COOCH3

76 R= H157 R= OCH3

R

152

4, ill. 151

+

A korábban bemutatott reakció mechanizmusának a tanulmányozása

céljából az indolazepin-észternek (146) különböző aldehidekkel (158, 159,

160) megvalósított kondenzációs reakcióját vizsgálták. 75

33

R1

CHO

(CH2)n R2

158 R1= H, R2= H, n= 1, 2159 R1= H, CH3, R2= Cl, n= 1, 2160 R1= C2H5, R2= COOCH3, n= 2

NH

N

COOCH3

(CH2)n

R2

R1

NH

N

COOCH3

(CH2)n

R2

R1

R3

NH

N

COOCH3

(CH2)n

X

R1

NH

N(CH2)n

R3

COOCH3

H

R1

R2

NH

N

COOCH3

H

R1

(CH2)n

X

146 +

161 R1= H, R2= H, n= 1, 2162 R1= H, CH3, R2= Cl, n= 1, 2163 R1= C2H5, R2= COOCH3, n= 2

164 R1= H, R2= H, R3= Bn, CH3, n= 1, 2165 R1= H, CH3, R2= Cl, R3= Bn, CH3, n= 1, 2166 R1= C2H5, R2= COOCH3, R3= Bn, CH3, n= 2

NH

N(CH2)n

R3

COOCH3

R1

R2


173 R1= H, CH3, R4= H2, n= 2174 R1= C2H5, R4= O, n= 2


175 R1= H, CH3, R4= H2, n= 280 R1= C2H5, R4= O, n= 2

Az átalakulás lépéseinek a követésekor azt tapasztalták, hogy a reakció

során „áthidalt” indolazepinek (161, 162, 163) alakulnak ki, melyeket

alkilezve, kvaterner ammóniumsókon (164, 165, 166), majd a feltételezett

34

szekodin típusú származékokon (167, 168, 169) keresztül, D-

szekoaszpidoszpermán-vázas molekulák (170, 171, 172) keletkeznek. A 162

és 163 bázikus nitrogénatomjának intramolekuláris alkilezése vagy acilezése

(a 173 és a 174 intermediereken keresztül) pentaciklusos származékokhoz

vezetett el (175, 80).

NH

N

COOCH3

Cl

NH

N

COOCH3

Cl

146

177

178

25

Cl CHO

176

+

Az ibofillidinvázas alkaloidok közül elsőként a deetilibofillidin (25)

szintézisét valósították meg. 75 Munkájuk során a 146 indolazepinésztert 4-

klórbutiraldehiddel (176) reagáltatták. A reakcióban keletkező „áthidalt”

azepinen (177), illetve az abból képződő kvaterner ammóniumsón (178)

keresztül jutottak el a deetilibofillidinhez (25).

A 20-epiibofillidin (24) szintézise 76 során a szubsztrát reakciópartneréül a

179 aldehideket választották. A 146 és a 179 molekulák reakciója a 180

intermedieren keresztül a 181 kvaternersót eredményezte, melyből a

feltételezésük szerint a 182 szekodin típusú intermedieren keresztül jutottak

el a 24 célmolekuláig.

A kutatócsoport eljárást dolgozott ki az ibofillidin (23) előállítására is. 76,77 A

146-ot a védett aldehiddel (183) reagáltatva a 184 „áthidalt” azepint izolálták,

melyet benzilezéssel tovább alakítottak a 185 kvaterner sóvá. Ezt követően a

186 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas molekulán keresztül jutottak el az

ibofillidinhez (23).

35

NH

N

COOCH3

X

NH

N

COOCH3

Cl

146

180

181

CHO

179 X= Br vagy Cl

+X

H

24NH

N

COOCH3

182

NH

N

COOCH3

146

184

CHO183

+

NH

N

COOCH3

186

OOO

O

NH

N

COOCH3

O

O

185

PhCl

Ph

O O

23

H

A deetilibofillidin (25) előállítására egy további eljárást is kidolgoztak. 11

Ebben az esetben a szekunder amint (146) az etil-4-oxobutanoáttal (187)

reagáltatták, amikoris közvetlenül nyerték a 20-oxodeetilibofillidint (188). A

36

laktám regioszelektív komplex fémhidrides redukciója a deetilibofillidint (25)

eredményezte.

146 COOC2H5OHC187

+NH

N

COOCH3

188

O

25

H

H

A 186 tetraciklusos vegyületet felhasználták az iboxifillin (18) 11

szintézisében is. A 186-ból nyert szekunder amin formaldehiddel

megvalósított Mannich-reakciója az öttagú és a héttagú pentaciklusos

vegyületek (189, 190, 191a, 191b, 20a, 192) keverékét eredményezte. Az

izomerek elválasztását követően a 20 karbonil-csoportjának sztereoszelektív

redukciója az iboxifillin (18) nevű alkaloidot szolgáltatta.

186

NH

N

COOCH3

191a C19-αH191b C19-βH

20

19

NH

N

COOCH3

189

H

H

O

CH3

H

HH

H

O

NH

N

COOCH3

20a C19-αH192 C19-βH

20

19

NH

N

COOCH3

190

H

H

O

CH3

H

HH

H

O

+

+

18

A kutatócsoport egy másik reakcióutat 11, 77 is kidolgozott a 20 és a 192

molekulák előállítására. Eljárásukban a megfelelően szubsztituált

ciklopropánból (193) kialakított védett aldehideket (194, 195) reagáltatták az

indolazepin-észterrel (146). A reakcióelegyből azonban csak szerény

termeléssel sikerült kinyerniük a 20 és a 192 racemátjait.

37

O COOEtHSi

XOO

CHO

194 X= Br195 X= OTs

20 és 192

193

146

A kutatócsoport megvalósította a taberzonin (11) szintézisét is. 78 Első

szintézisükben a 146-ot a 196 epoxi-aldehiddel reagáltatták.

CHOO

NH

N

COOCH3

O

OCl

HO

NH

N

COOCH3

OH

NH

N

COOCH3

OH

NH

N 14

COOCH3

HOH

NH

N

COOCH3

HOH

146 +

197

196

200

199198

203201 C14-αOH202 C14-βOH 12

12

146 +

+

38

A reakcióban először a 197 keletkezik, mely a 198 és a 199 intermediereken

keresztül eredményezi a 14α-(hidroximetil)-D-norvinkadifformint (203),

valamint a 14-es pozicióban α- és β-térállású hidroxil-csoportot tartalmazó

vinkadifformin származékokat (201, 202). Az utóbbi molekulák (201, 202)

szintézisét megvalósították az azepin (146) és a 200 laktol reakciójával is. A

14-hidroxivinkadifformin izomerek (201, 202) elválasztását követően azonban

⎯ a várakozással ellentétben ⎯ csak a 202 molekulát tudták dehidratálni és

ezzel a taberzonin (11) szintézisét megvalósítani.

A taberzonin (11) szintézise során szerzett tapasztalatokat

felhasználva eljárást dolgoztak ki a pandolin (15) és a 20-epipandolin (16)

előállítására is. 78 Szintézisükben a 204 laktolt alkalmaztak reakciótársként. A

204 reakciója a 146 azepinnel -szekodin típusú intermedieren keresztül- a

várt termékeket (15, 16) szolgáltatta.

16+15O Cl

OH

146

204

+

M.E. Kuhne és kutatócsoportja alternatív eljárást is kidolgozott a 146

kulcsmolekula előállítására. 79

ClCOOCH3

O

NH

NH

COOCH3Cl

NH

N

COOCH3

NH

NH

COOCH3

101 +

205

206

207208

146

A triptamint (101) β-klór-piroszőlősav-metilészterrel (205) reagáltatták, majd

az így nyert klórmetil-tetrahidro-β-karbolin származékot (206) piridinben

39

forralva, a 207-en keresztül, alakították ki a 208 molekulát. A szén-szén

kettőskötést piridin-borán komplexszel hangyasavban redukálva jó

termeléssel nyerték a 146 amino-észtert.

Ezt követően a kutatócsoport enantioszelektív totálszintézist dolgozott

ki a (-)- és a (+)-vinkadifformin ((-)-4, (+)-4), valamint a (-)-taberzonin ((-)-11)

előállítására. 80 Eljárásuk az általuk előállított optikailag aktív aldehidek (196a

és 196b) alkalmazására épül. A 196a reakciója a 146 azepinnel szekodin

származékokon keresztül optikailag aktív termékeket, a 14α-(hidroximetil)-D-

norvinkadifformint (203a), valamint a 14β-hidroxivinkadifformint (202a)

eredményezte. Az előbbi molekulából a hidroxi → klór cserét (209a) követő

intramolekuláris alkilezéssel, majd gyűrűbővüléssel járó redukciós

folyamatban jutottak el a (-)-vinkadifforminhoz ((-)-4). CHO

*

O

NH

N

COOCH3

HR

NH

N14

COOCH3

HOH

NH

N

COOCH3

HR

146

196a (S)196b (R)

+

203a R= OH209a R= Cl (-)-4

203b R= OH209b R= Cl (+)-4

+

202a

(-)-11

Hasonló módon jártak el a (+)-vinkadifformin ((+)-4) szintézise során is, ekkor

a 196b aldehidet használták fel az optikailag aktív 14β-(hidroximetil)-D-

40

norvinkadifformin (203b) szintéziséhez, melyből az alkaloidot ((+)-4) az

előzőekben leírt módon nyerték. A (-)-taberzonin ((-)-11) szintézisét a 202a-

ból a már korábbiakban bemutatott dehidratálással valósították meg.

Cl

O

NH

N

COOCH3

O

NH

N15

COOCH3

HO

NH

N15

14

COOCH3

HO

Br

NH

N15

14

COOCH3

HOH

Br

NH

N15

COOCH3

HOH

146 +

210 211

212213

214 14

11

A taberzonin (11) szintézisére további eljárást is kidolgoztak. 81 Ebben

az esetben a szekunder amint (146) aktivált vinilkloriddal (210) reagáltatták.

A reakció a szekodin-A izolálható analogonjához a 15-oxoszekodinhoz (211)

vezetett el. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a 211 fokozott

reakciókészségű, a szerzők szerint hosszabb ideig történő állás során már 0

°C-on is könnyen dimerizálódik. A gyűrűzárást (212) követően a karbonil-

csoport sztereoszelektív redukciója a 15β-hidroxivinkadifformint (14)

eredményezte. A 14 molekula dehidratálását azonban nem tudták

41

megvalósítani, ezért a célvegyület előállítására kerülő utat dolgoztak ki.

Először a 15-oxovinkadifformint (212) brómozták (213), majd a karbonil

funkció redukcióját követően a 214-ből halohidrin eliminációval jutottak el a

taberzoninhoz (11).

A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves

Kémia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoportban is történtek

kísérletek a 14 alkaloid előállítására, azonban a megvalósított reakciók során

nem a várt termék keletkezett. 82 Az egyik szintézisváltozatban az indolvázas

kulcsmolekulának (215) az aldehid ekvivalenssel (217) végrehajtott reakciója

nem a várt D-szeko-aszpidoszpermánvázas vegyületet (219) szolgáltatta,

hanem a kötések hasadása közben két terméket eredményezett (145, 220).

NH

NH

COOCH3

OH

215 R= Bn216 R= H

R

Cl

OCOOC2H5

+NH

N

COOCH3

OH

O

COOEtPh

218

NH

20

21N

COOCH3

COOEt

O

Ph

219

NH

2021

N

COOCH3220

HH

Ph

NH

N

COOCH3145

Ph+

217

Ezt követően a másik szintézisváltozatban az aldehid ekvivalenst (217) a

primer amino-csoportot tartalmazó indolvázas szubsztráttal (216) reagáltatva

a szekodin típusú intermedieren (221) keresztül sem sikerült az alkaloid

pentaciklusos vázát (222) felépíteni, helyette egy dimer indol származékhoz

(223) jutottak el.

A. Nemes és munkatársai a taberzonin (11) oxidációval egybekötött

hidrobóronálási reakciójából a 14-β-hidroxivinkadifformin (202a) mellett a 14-

et is izolálták minor komponensként. 83 11 202a 14+

42

NH

N

COOCH3

OH

OH

221

O

NH

N

COOCH3

OH

222

O

HNH

COOCH3

N

OH

O

HN

N

COOCH3

HO

O

223

216 217+

A 90-es évek közepén a D gyűrű variálhatósága érdekében a 146-ból a 224

aldehiddel ⎯ a 225 intermedieren keresztül ⎯ ABCE-gyűrűket tartalmazó

köztiterméket (226) alakítottak ki, mely a 20-as szénatomon fenilszelenil

csoportot tartalmaz. 84

PhSe

CHO

NH

NHSePh

COOCH3

NH

2021

NHSePh

COOCH3

NH

2021

NSePh

COOCH3

Br

146 +

224

225

226227

4

43

A 226 tetraciklusos amint 2,3-dibrómpropénnel alkilezték (227), majd tributil-

ónhidriddel és 2,2’-aza-biszizobutironitrillel kiváltott gyökös reakcióban

alakították ki a D-gyűrűt (4). A bemutatott szintéziselv alkalmazásával a

vinkadifforminon (4) kívül, a 3-oxovinkadifformin (80) és a Ψ-vinkadifformin

(78) szintézisét is megvalósították.

A 226 köztiterméket felhasználták a taberzonin (11) szintéziséhez is. A

tetraciklusos amin (226) 1,3-dijódpropénnel megvalósított alkilezésével a

228-at nyerték. Ezután a fenilszelenil-étert (228) m-klór-peroxibenzoesavval

oxidálták, majd az eliminációt követően a reakcióban képződő N-oxidot

trifenilfoszfinnal redukálták, amikoris a 229 konjugált diénhez jutottak el. Ezt

követően intramolekuláris reduktív Heck-reakcióval nyerték a 11 racém

alkaloidot.

NH

NSePh

COOCH3

I

NH

N

COOCH3

I

226

228 229

11 A Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémia Tanszékén működő

Alkaloidkémiai Kutatócsoportban Kalaus György és munkatársai is

kidolgoztak egy hatékony konvergens szintézisutat az aszpidoszpermán- és

a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok és rokonvegyületeik szintézisére, 85-90

melyben az Nb-benzil-triptamin származék (215) és a megfelelően kiépített

aldehidek, (73, 230), illetve aldehid ekvivalensek (231, 232) reakciója ⎯

feltehetően a 233, 234, 235, 236 intermediereken keresztül ⎯ D-

szekoaszpidoszpermánvázas molekulákat (237, 238, 239, 240)

eredményezett. A D gyűrű kialakítását a benzil-csoport eltávolítását

követően, intramolekuláris acilezéssel vagy alkilezéssel valósították meg.

44

OR1

BrCHO

R1

NH

N

COOCH3

Ph

R2

R1

NH

N

R2

COOCH3

PhR1

NH

2021

N

R2

COOCH3

3 14

15H

R3

4 R2= C2H5, R3= H280 R2= C2H5, R3= O241 R2= COCH3, R3= O242 R2= COCH3, R3= H2

73 R1= COOCH3230 R1= CH2OCOPh

231 R1= COOCH3232 R1= CH2OCOPh

233 R1= COOCH3, R2= C2H5234 R1= CH2OCOPh, R2= C2H5235 R1= COOCH3, R2= COCH3236 R1= CH2OCOPh, R2=COCH3

237 R1= COOCH3, R2= C2H5238 R1= CH2OCOPh, R2= C2H5239 R1= COOCH3, R2= COCH3240 R1= CH2OCOPh, R2=COCH3

+ vagy215

11 R2= C2H5, R3= H2, ∆14,15

Az eljárás alkalmazásával sikeresen végezték el számos aszpidoszpermán-

és ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloid és alkaloidszerű molekula, többek

között a a vinkadifformin (4) 85, 3-oxovinkadifformin (80) 85, a taberzonin (11) 85, a minovincin (242) 89,90 és a 3-oxominovincin (241) 89 előállítását.

B. C. Das és munkatársai az 1980-as évek végén egy új biomimetikus

szintézisstratégiáról számoltak be. 91 A több lépésben felépített indolvázas

45

mezilát (243) szubsztrátként való alkalmazásával megvalósították a

deetilibofillidin (25) 91, az ibofillidin (23) 91 és a 20-epiibofillidin (24) 91,92

szintézisét.

NH

N

COOCH3

R

NH

OMs

COOCH3

S(O)CH3 H2N

R+

243

NH

N

COOCH3

246 R= H247 R= C2H5

O

O

244 R= H245 R=C2H5

RO

O

NH

N

COOCH3

248 R= H249 R= C2H5

R

250 R= H182 R= C2H5

23, 24, 25

Eljárásuk kulcslépése a 243 mezilát és a megfelelően kialakított amino-

acetálok (244, 245) reakciója, melyek a 246 és a 247 tercier aminokat

eredményezi. A védőcsoport hidrolízisét követően kialakulnak a 248 és a 249

kvaterner sók, melyek a gyűrűfelnyílást követően, szekodin típusú

intermedierek (250, 182) cikloaddíciója révén vezet el az ibofillidinvázas

alkaloidokhoz.

T. Fukuyama és munkatársai 1999-ben megjelent közleményükben

egy új biomimetikus szintézisstratégiáról számoltak be. 93 Az akrilészter

46

szerkezeti részt tartalmazó indolvázas alkohol (251) szubsztrátként való

alkalmazásával megvalósították a vinkadifformin (4) és a (-)-taberzonin

((-)-11) szintézisét.

N

OH

COOCH3Boc

NO2

O2S

NO2

HN

R1 H3CO

OCH3

O

N

N

COOCH3Boc

SO2Ar

R1

N

N

COOCH3Boc

R2s

+

251

252 R1=

253 R1=

254 76 R2= H255 R2= OH

4202a(-)-11

S

Eljárásuk kulcslépése a 251 alkohol és a megfelelően kialakított

szulfonamidok (252 és 253) Mitsunobu reakciója (254). Az Na-Boc és az

acetál-védőcsoportok eltávolítása, ill. a kialakuló laktolgyűrű felnyítása,

valamint a szulfonamidrész hidrolizisét követően keletkező enaminok

cikloaddíciója vezetett el a vinkadifforminhoz (4), ill. a 14β-(S)-

hidroxivinkadifforminhoz (202a). Az utóbbi molekulán a hidroxil-csoportot

széntetrakloriddal trifenilfoszfin jelenlétében klórra cserélték, majd sósav

eliminációval jutottak el a (-)-taberzoninhoz ((-)-11). 94

A kutatócsoport a későbbiekben egy alternatív reakcióutat is

kidolgozott az aszpidoszpermánváz felépítésére. 95 A megfelelően

szubsztituált acetilénszármazék (256) és a 257 Sonogashira kapcsolása

szolgáltatta a 258 kulcsintermediert, melyből több lépésben jutottak el az

aszpidofitinhez (55).

47

OTBDPS(H3CO)2HC

COOC2H5

NH

OAc

OCH3

H3CO I

NH

OAc

CH3OCH3O

OTBDPS(H3CO)2HC

COOC2H5

257256

258

55

+

NH

N

COOCH3

FeH

CH3

NH

14

3N

COOCH3

H

CH3H Fe

259

+ 183

5:1260a

R

P(C6H5)2

R

OOH

(C6H5)2P

NH

N

COOCH3

H

CH3H Fe

260b

R

OOH

(C6H5)2P

NH

N

COOCH3

H

CH3H Fe

261a

R

H

(C6H5)2P

O

(+)-23

+

48

M.E. Kuhne és kutatócsoportja a 90-es évek végén egy új

enantioszelektív ibofillidinváz felépítési stratégiát dolgozott ki. 96 Az S

konfigurációjú szubsztituenst tartalmazó N-ferroceniletil-indolazepint (259) a

védett aldehiddel (183) reagáltatták. A reakcióban a 260a és a 260b

tetraciklusos termékek keletkeztek. A diasztereomereket elválasztották és

megállapították, hogy az izomerek aránya 5:1. A védőcsoport eltávolítása

után a 261a enantiomerből redukcióval záruló, savkatalizálta reakciósorozat,

a (+)-ibofillidinhez ((+)-23) vezetett el.

49

2. Elvi rész

2.1. Az ibofillidin- és rokon indolvázas alkaloidok felépítése

2.1.1. Az ibofillidinvázas alkaloidok egyszerű, konvergens szintézise

Az irodalmi részben összefoglaltam az aszpidoszpermán-, a Ψ-

aszpidoszpermán- és az ibofillidinváz felépítési stratégiákat. A

bemutatottakat értékelve doktori munkám során célul tűztük ki egy egyszerű

konvergens ibofillidinváz felépítési stratégia kidolgozását, mely a

bioszintetikus utat követve, szekodin típusú intermediereken (267) keresztül,

intramolekuláris cikloaddíciós reakciókban 268-273 szerkezetű tetraciklusos

vegyületeket szolgáltat, melyek az elképzeléseink szerint néhány lépésben a

várt pentaciklusos termékekké (23-28) alakíthatók.

OR2

+215R1

NH

PhN

COOCH3

R1

R2

262 R1= OTBDMS R2= H187 R1+R2= COOC2H5263 R1= OTBDMS R2= C2H5264 R1= =O R2= C2H5265 R1= Br R2= CH(OTBDMS)CH3266 R1= OAc R2= CH2COOCH3

267

A pentaciklusos alkaloidok szintézisének kulcsintermedierjéül a 215

maszkírozott akrilészter funkciót tartalmazó triptamin származékot

választottuk, melyet a kutatócsoportunkban korábban már sikeresen

alkalmaztak számos alkaloid, vagy alkaloidszerű molekula előállításában. 84-

88 Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül olyan molekulákat kívántunk

kiépíteni (lásd: 262-266 és 187), melyek a 215-tel reagáltatva továbbépítésre

alkalmas D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas intermediereket szolgáltatnak.

A kiválasztott molekuláknak először a 215 amino-csoportjával enamint kell

képeznie, majd a melegítés hatására a (hidroximetil)-oldallánc dehidratálását

50

követően (267) [4+2] cikloaddíciós reakciókban eredményezik a várt

termékeket.

H

NH

143

20N

H

COOCH3

HR2

NH

PhN

COOCH3

R1

R2

H267

23 R2= α-C2H524 R2= β-C2H525 R2= H26 R2= α-CH(OH)CH327 R2= β-CH(OH)CH328 R2= β-CH2CH2OH


Tartalmaznia kell a reaktánsoknak továbbá egy olyan alkilezésre, vagy

acilezésre alkalmas csoportot is, mely lehetőséget teremt a tetraciklusos

intermedierből a megfelelően helyettesített pentaciklusos vázrendszer

kialakítására.

NH

PhN

276

Ph

NH

PhN

275

PhOH

NH

COOC2H5

PhN

274

Ph

NH

COOC2H5

NH2*HCl

72

O Ph

O

A 215 szekunder amint, mint közös kiindulási anyagot az irodalomban

leírtak szerint állítottuk elő. 85 A 2-(etoxikarbonil)-triptamin hidrokloridot (72) 40

dimetilformamidban, kálium-karbonát jelenlétében benzileztük, amikor a 274

51

„dibenzilésztert” nyertük, amit lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal

tetrahidrofuránban a 275 alkohollá redukáltunk. Ezt követően az alkoholból

vízmentes piridinben, benzoilkloriddal, 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében

acilezve nyertük a 276 (benzoiloxi)-származékot. A benzoát észtert (276) a

továbbiakban dimetil-szulfoxidban káliumcianiddal reagáltattuk, amikor

megtörtént a (benzoiloxi)-csoportnak nitril-csoportra történő cseréje (277).

NH

PhNH

COOCH3

OH

NH

PhN

COOCH3

278

Ph

NH

PhN

CN

277

Ph276

215

NH

PhN

COOCH3

279

Ph

OH

A 277 nitrilt Pinner reakcióban észterré alakítottuk (278), majd ezt követte az

α-helyzetű, (hidroximetil)-csoport kiépítése a molekulán. A 278-ból először

metil-formiáttal nátriumhidrid jelenlétében C-formilezést valósítottunk meg,

majd a formil-csoportot tartalmazó molekulát nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-

mal redukáltuk (279). A reakciósor zárásaként a 279-et jégecetben

katalítikusan debenzileztük és így jutottunk el a 215 indolvázas

kulcsmolekulához.

52

2.1.2. A deetilibofillidin előállításai

Munkánk során először a deetilibofillidin (25) szintézisét valósítottuk

meg. Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül a 4-(terc-butil-

dimetilszilaniloxi)butiraldehidet (262) választottuk. A 262-t 2,3-dihidrofuránból

(280) mint maszkírozott aldehid-funkciót tartalmazó molekulából építettük ki.

A reakciósor első lépésében az irodalomból ismert módon 97 a 280 gyűrűjét

etántiollal bór-trifluorid-dietil-éterát jelenlétében felnyitottuk (281), majd a

terméket terc-butil-dimetilszilil-kloriddal imidazol jelenlétében szilileztük (282).

Ezt követően a ditioacetál-védőcsoportot higany(II)-kloriddal, kálcium-

karbonát jelenlétében vizes acetonitrilben eltávolítva jutottunk el a 262

aldehidhez.

O280

SC2H5

SC2H5HO

281 282

SC2H5

SC2H5TBDMSO

262

OTBDMSO

Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és az aldehid

(262), adottak voltak a feltételek a szintézis kulcslépésének a

megvalósításához. A reakciót toluolban forralva végeztük el, amikor a

várakozásunknak megfelelően, stratégiánk racionalításának első

bizonyítékaként a 268 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát nyertük

jó termeléssel.

Az ibofillidin alkaloidokra jellemző öttagú D-gyűrűt intramolekuláris

alkilezéssel kívántuk kialakítani, ezért a szilil-éter (268) hidrolízisével

előállítottuk a 283 alkoholt. Ezt követően a 283-mat trietil-amin jelenlétében

metánszulfonil-kloriddal acileztük, majd képződő a mezilátot (284)

tetrahidrofuránban 4 órán keresztül forralva kvaterner sóvá (285) alakítottuk,

53

melyből katalítikus debenzilezés után jó termeléssel nyertük a 3-

epideetilibofillidint (286).

+215 262 268

H

NH

PhN

COOCH3

OH

283

H

H

NH

PhN

COOCH3

OMs

284

H

A 286 vegyületben lévő D-E transz gyűrűkapcsolatot az irodalomban eddig

csak néhány esetben írták le. 2,3 A 80-as évek közepéig még a létét sem

valószínűsítették, mivel a természetben addig csak olyan vegyületeket

izoláltak melyekben a D-E gyűrűkapcsolat cisz volt.

NH

714

3

N

H

COOCH3

H

285

NH

714

3

N

H

COOCH3

H

286

CH3SO3

284

1,91 (1H, m; 14-H)2,95 (1H, d, J=10,8 Hz; 3-H)

A 3-epideetilibofillidin (286) keletkezése a kinetikus kontroll

érvényesülésével magyarázható, ugyanis a rövid reakcióidő a gyorsabban

képződő termék (285) keletkezésének kedvez. Abban az esetben ha a

reakciót tetrahidrofuránban 48 órán keresztül forralva végeztük el, majd a

képződő sót izolálás nélkül katalítikus debenzileztük, akkor termékként a

deetilibofillidint (25) sikerült izolálnunk (284 → 285 → 287 → 288), mely a

54

termodinamikailag stabilabb transz Nb-benzil-deetilibofillidin kvaterner só

jelenlétét valószínűsíti a reakcióelegyben.

OCH3

7

N

314

N

H

Ph CH3SO3

7

N

314

N

H

Ph CH3SO3

H

7

N

3

14

N

H

H

Ph CH3SO3

OCH3O

OCH3O

284

285

O

287

288

H H

H

OCH3

7

N

314

N

H

H

O

25

H

2,07 (1H, m; 14-H)3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H)

Tovább vizsgálva az intramolekuláris alkilezési reakciót, előállítottuk a

283 alkohol benzoát észterét (289) is. A tetraciklusos észtert (289)

katalítikusan debenzilezve, majd a szekunder amint (290) kálium-jodid

hozzátét mellett dimetilformamidban forralva a reakcióelegyből egyedüli

termékként a deetilibofillidint (25) lehet kinyerni.

H

NH

N

COOCH3

R

OH283

O

289 R= Bn290 R= H

25

A végtermék keletkezése a 290 szekunder aminból azzal magyarázható,

hogy a magas hőmérsékleten lezajló reakció során az alkilezés

eredményeként benzoesav is keletkezik, ami kiváltja a C3-as szénatomon

55

lévő hidrogénatom epimerizációját, 113 melyet korábban a mezil-észterből

(284) történő gyűrűzárás során is megfigyeltünk.

Kísérleteinket tovább folytatva, a deetilibofillidin (25) előállítását

elvégeztük az irodalomban ismert laktámon (188) 11 keresztül is. A

kulcsmolekulánk reakciópartneréül az etil-4-oxobutanoátot (187) 98

választottuk. A 187 kiépítését butirolaktonból (291) kiindulva valósítottuk

meg. A lakton gyűrűjét a szokásos módon felnyitottuk, majd az alkoholt (292)

piridinium-klorokromáttal aldehiddé (187) oxidáltuk.

O291

COOC2H5HO

292 187

COOC2H5OO

Ezután a triptamin származékot (187) a 4-oxobutanoáttal (190) reagáltattuk

p-toluolszulfonsav monohidrát hozzátét mellett toluolban forralva.

Termékként a 293 tetraciklusos észtert kaptuk jó termeléssel.

O

H

NH

PhN

COOCH3

COOC2H5

293

H187+215

H

NH

NH

COOCH3

COOC2H5

294

HNH

143

20N

H

COOCH3

H

188 A következő lépés a benzil-csoport eltávolítása volt a molekuláról. Ezt a már

jól bevált módon, jégecetben elvégzett hidrogenolízissel hajtottuk végre. Ezt

követően a szekunder-amint (294) toluolban forralva jó hozammal nyertük a

56

188 laktámot. Folytatásként a laktámot (188) foszfor(V)-szulfiddal a 295

tiolaktámmá alakítottuk, majdl Raney-nikkellel megvalósított redukcióval

nyertük a 25-öt.

S

NH

143

20N

H

COOCH3

H

295

188

2,07 (1H, m; 14-H)3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H)

NH

143

N

H

COOCH3

H

25

Abban az esetben, ha a 294 tetraciklusos észtert diizobutil-aluminium-

hidriddel aldehiddé (296) redukáltuk, majd azt katalítikusan debenzileztük,

akkor az alkalmazott reakciókörülmények között lejátszódó epimerizációs,

ciklizációs és telítési lépésekben szintén a 25-höz jutottunk el.

H

NH

PhN

COOCH3

CHO

296

H294 25

57

2.1.3. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése

A deetilibofillidin (25) szintézise sorrán szerzett tapasztalatokat

felhasználva egyszerű, konvergens eljárást kívántunk kidolgozni az ibofillidin

(23) és C20-epimerjének a 20-epiibofillidinnek (24) az előállítására is. A

reakciópartnerként alkalmazott aldehidet (263) γ-kaprolaktonból (297)

építettük ki.

O

297

O

298

O OH

OHSC2H5

SC2H5299

OTBDMSSC2H5

SC2H5300

OTBDMSO

263

Először a 297 laktont diizobutil-aluminium-hidriddel a maszkírozott

aldehidként tekinthető laktollá (298) redukáltuk, majd a 298 gyűrűt bór-

trifluorid-dietil-éterát jelenlétében etántiollal felnyitva a 299 ditioacetált

nyertük kitűnő termeléssel. A 299-es molekulában lévő szekunder hidroxil-

csoportot terc-butil-dimetilszilil-kloriddal védtük (300), majd ezt követően a

ditioacetál-védőcsoportot eltávolítva a 263-hoz jutottunk el.

OR

H

NH

PhN

COOCH3

H263+215

301 R= OTBDMS302 R= OH

A kutatócsoportunkban kidolgozott szintézisstratégiát követve a 263

aldehidet a 215 triptaminszármazékkal reagáltattuk forrás közben toluolban,

katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonav monohidrát jelenlétében. A

58

reakcióelegyből egy termék (301) izolálható, mely a várt szerkezetűnek

bizonyult. A 301 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekula híg vizes

sósavas kezelésével nyertük a 302 alkoholt, amit metánszulfonil-kloriddal

trietil-amin bázis jelenlétében mezil-észterré (303) alakítottunk.

H

NH

714

3

PhN

COOCH3

303

HNH

714

3

20N

H

COOCH3

H

304

24

CH3SO3

302OMs

A 303 mezilátnak tetrahidrofuránban történő 24 órás forralása a 304

kvaterner sót eredményezte, melyről a benzil-csoportot katalítikus

hidrogénezéssel eltávolítva a 20-epiibofillidinhez (24) jutottunk el.

7

N3

14

N

HH

H

Ph

7

N3

14

N

H

Ph

7N 3

14

N

H

HH

OCH3

OOCH3

O

H

OCH3

O

CH3SO3 CH3SO3

CH3SO3

303

305 306

304

24

2'-H

6'-H

HB

HA

4,85 (3-Hβ) => 7,87 (2'-H + 6'-H)4,85 (3-Hβ) => 4,69 (NCHACHBPh)4,85 (3-Hβ) => 2,60 (14-Hβ)

59

A C3-as szénatom epimerizációja ebben az esetben is a hosszú

reakcióidővel magyarázható. Feltételezésünk szerint a 285 epimerizációjánál

tapasztaltakhoz hasonlóan ebben a reakcióban is először a kinetikusan

kontrolállt termék, a D-E transz gyűrűkapcsolattal rendelkező kvaterner só

(305) keletkezik, melyet azonban izolálnunk nem sikerült. A hosszabb

reakcióidő hatására megtörténik a 305 → 306 → 304 átalakulás, ami

hidrogenolízist követően a 20-epiibofillidinhez (24) vezet el.

Az intramolekuláris alkilezési reakciót a benzoiloxi-lelépőcsoportot

tartalmazó tetraciklusos molekula esetében is megvizsgáltuk. A 302 alkoholt

N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében benzoesavval reagáltatva kielégítő

termeléssel jutottunk el a benzoát-észterhez (307), melyet katalítikusan

debenzilezve nyertük a szekunder-amint (308), melyből dimetilformamidban,

kálium-jodid hozzátét mellett forralva, teljes epimerizációval kísért ciklizáció

után a 20-epiibofillidint (24) izoláltuk a reakcióelegyből.

H

NH

PhN

COOCH3

307

H302 OCOPh

H

NH

NH

COOCH3

308

HOCOPh24

A korábbi szintézisekben szerzett tapasztalatokat felhasználva,

reakciópartnerként a 4-oxohexanalt (264) alkalmazva, előállítottuk az

ibofillidint (23) is. A 264 ketoaldehidet a 299 oxidációjával (309), majd a

ditioacetál-védőcsoport eltávolításával alakítottuk ki. A reaktáns (264) és az

60

indolvázas szubsztrát (215) reakcióját a már korábban leírtak szerint

elvégezve nyertük a 310 tetraciklusos aminoketont.

O

SC2H5

SC2H5

309

299O

O

264

Végül a 310 egy lépésben megvalósított debenzilezési, epimerizációs,

ciklizációs és telítési reakciója az ibofillidinhez (23) vezetett el.

H

NH

PhN

COOCH3

310

H264+215O

NH

143

20N

H

COOCH3

H

23

2,08 (1H, m; 14-H)3.60 (1H, d, J=8.8 Hz; 3-H)

61

2.1.4. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise

Az előzőekben eredményesen alkalmazott szintézisstratégiánk

fényében a 19-hidroxiibofillidin (26) és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27)

előállítására is racionális elképzelésnek tűnt. A 215 reakciópartneréül a 265

aldehidet választottuk. A 265 kiépítését 5-oxohexánsavból (311) kiindulva

valósítottuk meg. A ketosavat (311) metanolban észteresítve a metil-5-

oxohexanoátot (312) nyertük. Folytatásként a ketoésztert (312) brómoztuk

(313), majd a karbonil-funkciót nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-mal alkohollá

(314) redukáltuk. O

COOHO

COOCH3

OCOOCH3

Br

OHCOOCH3

Br

311 312

313314

Ezt követően az alkohol (314) védését valósítottuk meg terc-butil-dimetilszilil-

kloriddal imidazol jelenlétében. Végül a védett észtert (315) diizobutil-

aluminium-hidrides redukciója jó termeléssel szolgáltatta a kívánt aldehidet

(265). OTBDMS

COOCH3

Br

OTBDMSCHO

Br314

315 265

Az aldehid (265) és a triptamin származék (215) reakcióját a korábban leírtak

szerint, toluolban forralva savkatalízis mellett végeztük el. A reakció során a

feltételezett szekodin-típusú intermedieren (267) keresztül alakul ki a várt

tetraciklusos észter (272). Folytatásként a pentaciklusos váz D-gyűrűjét

62

alakítottuk ki. Először a benzil-csoportot katalítikus hidrogenolízissel

eltávolítottuk, majd a keletkezett szekunder amint (316) toluolban, xilolban és

dekalinban forralva kíséreltük meg a várt alkaloidszerű molekulák

keverékévé (317 és 318) alakítani, sajnos sikertelenül.

+215 265

H

NH

143

PhN

COOCH3

272

HBr

OTBDMS

H

NH

14

3NH

COOCH3

316

HBr

OTBDMS

19

NH

143

20N

H

COOCH3

H

317

TBDMSO

H19

NH

143

20N

H

COOCH3

H

318

TBDMSO

H

+316

A tények ismeretében a szintézisstratégiánkat módosítva, az alkilezési

reakcióban a p-toluolszulfoniloxi-csoportot kívántuk alkalmazni

lelépőcsoportként a kisebb alkilező képességgel rendelkező bróm helyett. A

halogén → tozilát cserét irodalmi analógia alapján, 99 ezüst-toziláttal

acetonitrilben forralva kíséreltük meg végrehajtani. A reakció azonban ebben

az esetben sem a várt eredményt szolgáltatta. A szerkezetfelderítést

követően egyértelművé vált, hogy elképzeléseinknek megfelelően a

63

molekulán megtörtént a tozilát-funkció kiépítése (319), de az alkalmazott

reakciókörülmények között végbement a gyűrűzárás is, ami pentaciklusos

sókeveréket (320 és 321) eredményezett. Ezután a reakcióban keletkező

diasztereomer sókeveréket izolálás nélkül katalítikusan debenzileztük,

amikor a védett alkoholok (317 és 318) 1:1 arányú keverékéhez jutottunk el.

H

NH

N

COOCH3

319

HOTs

OTBDMS

272

19

NH

143

20N

H

COOCH3

H

320

TBDMSO

H19

143

20N

H

H

321

TBDMSO

H

+

BnBn

+317 318

PhSO3 PhSO3

26 27

Ph

A szintézissor zárólépésében a szilil-éterek híg vizes sósavas hidrolízise,

majd az izomerek elválasztása után sikeresen nyertük a 19-hidroxiibofillidint

(26) és a 19-hidroxi-20-epiibofillidint (27).

64

2.1.5. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin első szintézise

Az előző fejezetekben bemutatott szintézisstratégiát kiterjesztettük a

váz D-gyűrűjén (2-hidroxietil)-oldalláncot hordozó alkaloid, a 18-hidroxi-20-

epiibofillidin (28) előállítására is. Az indolvázas szubsztrát (215)

reakciópartneréül a 266 aldehidet választottuk, melyet a deetilibofillidin (25)

szintézise során sikeresen alkalmazott 4-(terc-butil-

dimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262) alakítottunk ki néhány lépésben.

262O

TBDMSO TBDMSO COOCH3

OR

324

HO COOCH3

OAc

266

O COOCH3

OAc

322 R= H323 R= Ac

Az aldehid (262) és a metil-brómacetát cinkpor jelenlétében megvalósított

Reformatszkij-reakciója a 322 hidroxi-észtert eredményezte kitűnő

termeléssel. Folytatásként a 322-t trietil-amin jelenlétében ecetsavanhidriddel

acileztük (323), majd a diészter híg vizes savas kezelésével nyertük a 324

alkoholt. A reakciópartner kiépítésének utolsó lépésében a 324-et piridinium-

klorokromáttal nátrium-acetát puffer jelenlétében oxidálva jutottunk el a 266-

hoz.

+215 266

H

NH

PhN

COOCH3

273

HOAc

COOCH3

65

Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és az aldehid (262)

elvégeztük a gyümölcsözőnek ígérkező reakciót toluolban katalítikus

mennyiségű p-toluolszulfonsav monohidrát jelenlétében forralva.

Elképzelésünknek megfelelően a reakcióelegyben csak egy termék

keletkezik (273).

H

NH

NH

COOCH3

325

HOAc

COOCH3

NH

143

20N

H

COOCH3

H

326

COOCH3

H

273

A kutatócsoportunkban korábbiakban kidolgozott szintézisstratégiáját

követve a 273 hidrogenolízisével nyertük a 325 szekunder amint, amit

kálium-jodid jelenlétében dimetilformamidban forraltunk.

1. Táblázat: Az intramolekuláris alkilezés (325→326) reakciókörülményeinek

az optimalizálása

Oldószer Só/Bázis Hőmérséklet Reakcióidő Termelés [ºC] [óra] [%]

DMF KI 150 4 <10

DMF - 150 4 -

THF tBuOK (1,5 ekv) 65 96 < 20

THF NaH (1,5 ekv) 65 96 -

THF DBU (1,2 ekv) 65 96 81

Toluol tBuOK (1,5 ekv) 110 24 < 10

Toluol NaH (1,5 ekv) 110 24 -

Toluol DBU (1,2 ekv) 110 24 < 20

66

A várt termék (326) azonban csak szerény termeléssel volt izolálható a

reakcióelegyből. Az epimerizációval egybekötött intramolekuláris alkilezés

(325 → 326) reakciókörülményeinek az optimalizálásával –

tetrahidrofuránban 1,2 ekv. DBU alkalmazásával – az ibofillidinváz kiépítése

jó termeléssel volt megvalósítható (1. Táblázat).

NH

143

20N

H

COOCH3

H

28

18

19HOH

326

A szintézissor zárólépésében a 326 molekula D-gyűrűjén lévő észter-csoport

regioszelektív, litium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal megvalósított

redukciójával sikeresen állítottuk elő a célként megjelölt pentaciklusos

alkaloidot, a 18-hidroxi-20-epiibofillidint (28).

67

2.2 Az iboxifillin racionális előállítása

A 80-as évek végén M. E. Kuehne és kutatócsoportja biomimetikus

szintézisutat dolgozott ki az iboxifillin (18) szintézisére 11, 77, azonban a

célként megjelölt alkaloidot csak szerény termeléssel sikerült előállítaniuk.

327

O COOCH3

OAc

CH3 NH

143

N

H

COOCH3

H

18

2019

CH318

OH

+215

Az ibofillidin alkaloidok szintézise során ismertetett reakciókat

áttekintve, valamint az irodalmi részben bemutatott iboxifillinváz felépítési

stratégiákat értekelve olyan munkahipotézist alakítottunk ki, melynek sikeres

megvalósításával eljuthatunk a héttagú D-gyűrűt tartalmazó iboxifillinhez

(18). Az elképzelésünk realizálása során a 215 szekunder amin

reakciópartneréül a 327 aldehidet választottuk, melynek kiépítését a 4-(terc-

butil-dimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262) kiindulva valósítottuk meg.

262

OTBDMSO TBDMSO COOCH3

OR

330

HO COOCH3

OAc

327

O COOCH3

OAc

328 R= H329 R= Ac

CH3

CH3CH3

A 262 aldehid és a metil-2-brómpropionát Reformatszkij-reakciója a 328

szekunder alkoholt eredményezte, melynek ecetsavanhidriddel trietil-amin

68

jelenlétében megvalósított acilezése (329), majd a szilil-védőcsoportot

eltávolítása után nyertük a 330 alkoholt. Végül a 330 piridinium-

klorokromáttal elvégzett oxidációja vezetett el a várt termékhez (327).

+215 327

H

NH

PhN

COOCH3

331

HOAc

COOCH3

CH3

A 215 és a 327 toluolban, katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonsav

monohidrát hozzátét mellett forralva készségesen reagáltak egymással.

Termékként a 331 D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát izoláltuk

kielégítő termeléssel.

331

H

NH

NH

COOCH3

332

HOAc

COOCH3

CH3

Folytatásként a 331 molekuláról a benzil-védőcsoport eltávolításával

jutottunk el a 332 szekunder aminhoz, melyből az alkaloid pentaciklusos

váza már könnyen kialakíthatónak bizonyult. A továbbalakítást a toluol

forráspontján elvégezve, a teljes epimerizációval kísért intramolekuláris

acilezési reakcióban a két alkaloidszerű molekula (333 és 334) 3:1 arányú

keverékéhez jutottunk el.

NH

143

N

H

COOCH3

H

333

201921

O CH318

OAc14

3

N

H

H

334

2019

21

O CH318

OAc

332 +

69

A diasztereomerek preparatív HPLC kromatográfiás (Waters x-Terma RP18)

elválasztását követően a 20-β-acetoxi-21-oxoiboxifillin (333) lítium-

[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal megvalósított redukciója során eljutottunk az

iboxifillin (18) nevű alkaloidhoz, míg a másik sztereoizomer (334) hasonló

körülmények között elvégzett redukciója a 20-epiiboxifillint (335) szolgáltatta.

NH

143

N

H

COOCH3

H

18

2019

CH3

OH

333 33414

3

N

H

H

335

2019

CH3

OH

70

2.3 A 15β-hidroxivinkadifformin egyszerű felépítése

Az MTA-BME Alkaloidkémiai Kutatócsoportban a korábbi években

már történtek kísérletek a 15β-hidroxivinkadifformin (14) előállítására, 82 de a

megvalósított reakciók során nem a várt termékek keletkeztek. A korábbi

negatív kísérleti eredményeket átértékelve stratégiát módosítottunk.

Feltételezésünk szerint a megfelelő aldehid-ekvivalens (336)

felhasználásával a 14 előállítása racionális elképzelésnek tűnt.

+215

336

Cl

O

OCOPhNH

15N

COOCH3

H

14

OH

A 4-klórmetilén-3-oxo-hexil-benzoát (336) előállítását 3-klór-2-

etilakroleinből (337) 100 kiindulva valósítottuk meg. A 337 aldehidet metil-

brómacetáttal Reformatszkij-reakcióba vittük, majd a hidroxi-észter (338)

Jones-oxidációja a várt termékhez (339) vezetett el. Folytatásként a karbonil-

csoportot enol-éterként (340) védve és az észtert litium-[tetrahidrido-

aluminát(III)]-mal redukálva a 341 alkoholt szolgáltatta.

337

Cl

338

Cl

OHCOOCH3

339

Cl

OCOOCH3

340

Cl

OCOOCH3

341

Cl

O

OH

O

71

A 341 acilezését benzoil-kloriddal trietil-amin jelenlétében hajtottuk végre. A

várt terméket (342) azonban csak gyenge termeléssel tudtuk kinyerni a

reakcióelegyből, emellett a keletkező benzoát-észter (342) bomlékonynak is

bizonyult. A tények ismeretében felmerült annak a lehetősége, hogy először

a 341-nek egy stabil észterét készítsük el, és amikor a D-gyűrű kialakítására

kerül a sor, akkor építsük ki a korábbiakban az alkilezésre jól bevált benzoát-

észtert (336).

342

Cl

O

OCOPh341

Kézenfekvőnek látszott először a 341 acetilezését megvizsgálni. A 341

alkohol ecetsavanhidriddel jó termeléssel eredményezte a stabil acetátot

(343). A reaktáns szintézisének a zárólépésében az enol-éter elbontását

vizes ecetsavban melegítve végeztük el (344).

341

343

Cl

O

OAc

344

Cl

O

OAc

Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és a 344

aldehid-ekvivalens, adottak voltak a lehetőségek a szintézis kulcslépésének

a megvalósításához. A 215-öt és a 344-et metanolban reagáltattuk trietil-

amin jelenlétében. A reakcióban azonban meglepetésünkre nem a várt

termék (335) keletkezett. A 344 aktivált vinil-klorid a várakozásunknak

megfelelően alkilezte a triptamin-származék (215) szekunder amino-

csoportját, amikoris kialakult az enamin szerkezeti rész (345), velejárójaként

azonban a molekuláról ecetsav is kihasadt, ami terminális kettőskötést

tartamazó α,β-telítetlen oxovegyületet (346) eredményezett.

72

+215 344NH

N

COOCH3

345

OH

O

Bn

NH

N

COOCH3

346

OH

O

Bn

OAc

Ezen tény ismeretében szinte önmagát kínálta az a lehetőség, hogy

az aldehid-ekvivalenst (344) primer amino-csoportot tartalmazó triptamin-

származékkal (216) reagáltassuk.

344

NH

N

COOCH3

348

OH

21 20

15O

NH

NH2

COOCH3

216

OH+

NH

2021

15N

COOCH3

H

212

O

NH

NH

COOCH3

347

OH

O

OAc

Feltételezésünk szerint a 216 szubsztrát amino-csoportja a 344 vinil-

halogeniddel első lépésben enamint képez (347), majd az ecetsav

73

eliminációját követően a kialakuló konjugált kettős kötéssel intramolekuláris

Michael-addíció valósulhat meg, mely a 348 kialakulásához vezet. A 348

dehidratálásával, majd ciklizációjával a 14 közvetlen prekurzorának

tekinthető 15-oxovinkadifforminhoz (212) 81 juthatunk el. Elképzelésünk

alátámasztására előállítottuk a primer amino-funkciót tartalmazó molekulát

(216).

NH

NH

CN352

NH

NH

351

O Ph

O

NH

COOC2H5

NH

349

72NH

NH

350

OH

CPh3 CPh3

CPh3CPh3

A 216 szubsztrát szintézisét a kutatócsoportban kidolgozott eljárás

alapján a 2-(etoxikarbonil)-triptamin hidrokloridból (72) kiindulva végeztük

el. 82 Először a 72-t tritil-kloriddal alkileztük (349), majd az észter-csoportot

litium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal alkohollá (350) redukáltuk. Ezt követően

az alkoholból vízmentes piridinben, benzoil-kloriddal acilezve nyertük a 351

(benzoiloxi)-származékot. A benzoát-észtert a továbbiakban dimetil-

szulfoxidban kálium-cianiddal reagáltattuk, amikor lejátszódott a (benzoiloxi)-

csoportnak nitril-funkcióra történő cseréje (352). A nitrilt Pinner-reakcióban

észterré alakítottuk (353), majd az α-helyzetű (hidroximetil)-csoportot

építettük ki a molekulán (354). A reakciósor zárásaként a 354-et metanolban

katalítikusan aktivált hidrogénnel detritilezve jutottunk el a 216 primer amino-

csoportot tartalmazó indolvázas molekulához.

74

NH

NH

COOCH3

OH

354

NH

NH

COOCH3353

352

216

CPh3 CPh3

A szubsztrát (216) és a 344 reagens birtokában elvégeztük a

gyümölcsözőnek ígérkező reakciót. A 216-ot a 344 aldehid-ekvivalenssel

metanolban trietil-amin jelenlétében reagáltattuk. Várakozásunknak

megfelelően a reakcióelegyből csak egy termék különíthető, mely a várt

szerkezetűnek (348) bizonyult.

344+216NH

N

COOCH3

348

OH

21 20

15O

Követve a kutatócsoportunkban kidolgozott stratégiát a 348-at toluolban

katalítikus mennyiségű p-toluolszulfonsav monohidrát jelenlétében forralva

két terméket (212 és 211) különítettünk el.

NH

2021

15N

COOCH3

H

212

O348

NH

N

COOCH3

211

21 20

15O

+

Egyrészt megkaptuk a várt aszpidoszpermánvázas molekulát (212),

másrészt sikerült izolálni egy dihidro-oxoszekodin típusú vegyületet (211),

75

mely a cikloaddíciós reakció intermedierjeként a kiindulási vegyületből (348)

egy vízmolekula kihasadásával vezethető le.

NH

15N

COOCH3

H

212

O211

Feltételezésünk alátámasztására a 211-et xilolban, p-toluolszulfonsav

monohirát jelenlétében forralva a 15-oxovinkadifforminná (212) alakítottuk át.

NH

15N

COOCH3

H

212

O348

Abban az esetben ha a 348 előzőekben taglalt reakcióját xilolban forralva

hajtottuk végre, csak egy termék (212) keletkezett. A 211 izolálása és

reakciója is alátámasztotta azt az elképzelést, hogy az

aszpidoszpermánvázas alkaloidok bioszintézise is feltehetően az igen reaktív

szekodin-típusú intermediereken keresztül valósul meg.

NH

15N

COOCH3

H

14

OH212

NH

15N

COOCH3

H

355

OH+

A szintézissor utolsó lépésében a 15β helyzetű hidroxil-csoport

kialakítását végeztük el. A karbonil-csoport redukcióját először nátrium-

[tetrahidrido-borát(III)]-mal metanolban hajtottuk végre, amikoris a lehetséges

76

két izomer keveréke keletkezett 99:1 arányban (a major komponens a 14, a

minor komponens a 355).

NH

15N

COOCH3

H

14

OH212

Abban az esetben, ha a redukciót metanolban L-szelektriddel végeztük el,

akkor kizárólag a β-térállású hidroxil-csoportot tartalmazó alkaloid (14)

keletkezett a redukció során.

77

2.4 Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására

1981-ben C. Kan és kutatócsoportja a Tabernaemontana albiflora

törzséből számos addig ismeretlen monoterpenoid indol alkaloidot izolált. 18 A

növényi extraktum egyik komponense a 19-hidroxi-20-epipandolin (17) volt.

NH

143

20N

H

COOCH3

H

17

19

OH

OH

Az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok

biológiai hatása, valamint a pandolinváz figyelemre méltó szerkezete vonzó

szintetikus célponttá teszi a 17-et. 101 Az előzőekben tárgyalt alkaloidok

szintézise során szerzett tapasztalatokat felhasználva a 17 szintézise is

racionális elképzelésnek tűnt. Munkahipotézisünk szerint a reakciópartner

alkalmas megválasztásával a pentaciklusos alkaloid közvetlen prekurzorának

tekinthető D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas vegyület könnyen kialakítható,

melyből a célként megjelölt 17 néhány lépésben előállítható.

215NH

PhN

H

COOCH3

H

357

17Br

OHO

OH

Br

O

O

356

+

O

O

Az indolvázas szubsztrát (215) reakciópartneréül a maszkírozott aldehid-

funkciót hordozó 356 laktolt választottuk. A 356-ot a kutatócsoportunkban

már korábban előállított 4-metilén-5-oxohexanoátból (358) 89 kiindulva

építettük ki. Először a 358 oxo-csoportját etilénglikollal védtük (359), majd az

oxirán-gyűrűt a kettőskötés m-klórperoxibenzoesavval végzett oxidációval

alakítottuk ki. Folytatásként a 360-at tetrahidrofuránban magnézium-

bromiddal reagáltattuk, amikoris az oxirán gyűrű felnyitásával, és az öttagú

78

lakton kialakulásával a 361-hez jutottunk el. A reakciópartner előállításának

az utolsó lépésében a laktont (361) diizobutil-aluminium-hidriddel redukáltuk

a célként megjelölt laktollá (356).

O

O

O

Br

O

O

361

O

COOCH3

358COOCH3

359

O O

COOCH3

360

O

O

356

Miután kezünkben volt az indolvázas szubsztrát (215) és a

maszkírozott aldehid (356) forró toluolban p-toluolszulfonsav monohidrát

hozzátét mellett elvégeztük a megtervezett reakciót. Meglepetésünkre a

reakcióban nem a várt termék, a 357 keletkezett, hanem a tetrahidrofurán

gyűrűt tartalmazó 362 és 363 molekulák.

NH

N

H

COOCH3362

Ph

O

Br

OO

HNH

N

H

COOCH3363

Ph

O

Br

OO

H356+215 +

A tények ismeretében megvizsgáltuk a cikloaddíciós reakció mechanizmusát,

ugyanis a 362 és a 363 molekulák keletkezése nem magyarázható a

korábbiakban feltételezett egylépéses, koncertikus [4+2]-es Diels-Alder

típusú ciklizációval.

79

Bár számos kvantumkémiai számítás született már a bimolekuláris

Diels-Alder reakciók 102 leírására, az intramolekulárisan lezajló cikloaddíciós

reakciók 103 vizsgálatára a kutatók kevesebb figyelmet fordítottak. A Diels-

Alder reakció mechanizmusát a „határmolekulapályák” (FMO) elméletével

vizsgálva, azt a reaktánsok HOMO és LUMO molekulapályáinak

kölcsönhatásaként értelmezhetjük. Normál Diels-Alder cikloaddícióról

(NDAC) beszélhetünk abban az esetben, ha a dién HOMO molekulapályája

lép kölcsönhatásba a dienofil LUMO pályájával, míg inverz Diels-Alder

reakció (IEDDAC) esetében a dienofil HOMO és a dién LUMO

molekulapályái között történik reakció. Ez az elképzelés kiválóan működik a

bimolekuláris reakciók tanulmányozása során, de sajnos nem alkalmazható

az esetünkben is megfigyelt intramolekuláris kölcsönhatánál. Mindemellett

azonban elmondhatjuk, hogy a bimolekulárisan és az intramolekulárisan

lejátszódó ciklizációk mind sztérikus, mind elektronikus szempontból hasonló

lefutásúak, így azonos módszerekkel vizsgálhatóak.

A sűrűség funkcionált elmélet (DFT) 104 lehetőséget teremt arra, hogy

megvizsgáljuk az egyes molekulák Diels-Alder reakcióban mutatott

reaktivitását. A módszer segítségével hasznos információkat gyűjthetünk a

dién és a dienofil szerkezeti részeken lévő szubsztituensek sztérikus és

elektronikus hatásairól, melyek kis mértékű változása is képes a

cikloaddíciós reakciók mechanizmusának a módosítására. Így a koncertikus

szinkron folyamat koncertikus aszimetrikus mechanizmussá, míg a poláris

Diels-Alder cikloaddíció könnyen két lépéses reakcióvá alakulhat át.

Az irodalomban leírt bimolekuláris Diels-Alder reakciókat 105 értékelve

megállapíthatjuk, hogy a gradiens korrekció, valamint a hibridfunkcionál

alkalmazásával – mint amilyen a B3LYP/6-31G(d) – a számított aktiválási

energiák jó egyezést mutatnak a kísérleti eredményekkel. 106 A DFT

számításokat B3LYP/6-31G(d) szinten Gaussian 03 programmal 107 végeztük

el. Az egyensúlyi geometria meghatározásához a potenciális energia

hiperfelületen (PES) frekvencia analízist végeztünk. Az energia hiperfelület

(PES) minimuma az egyensúlyi geometria , míg a reakció átmeneti állapota

(TS) egy imaginárius frekvencia. Az NBO töltéseket a Gaussian 03-ba

implementált NBO programmal 108 határoztuk meg. A cikloaddíciós

modellreakciók (1-8) mechanizmusát gáz-fázisú modell alkalmazásával

80

vizsgáltuk, míg az 5. modellreakció számításait toluolos fázisban is

elvégezve (PCM modell, B3LYP/6-31G(d)) 109 megállapíthatjuk, hogy a

gázfázisú modell segítségével meghatározott adatok jó egyezést mutattak a

PCM modellel számítottal.

Az elektrofilicitási indexet (ω) 105a a kémiai potenciál (µ) és a kémiai

erősség (η) hányadosaként definiálhatjuk (ω=(µ2/2η). A kémiai potenciál (µ)

és a kémiai erősség (η) meghatározása is a reaktánsok

határmolekulapályáin mozgó elektronok energiáinak segítségével történik

(µ=(εHOMO+εLUMO)/2 és h=(εHOMO-εLUMO)/2). 104a,b

Mivel a 362 és a 363 molekulák túl nagyok a DFT módszerrel történő

vizsgálatokhoz, ezért kisebb molekulákból kiindulva szisztematikusan

építettük fel a 362 és a 363 szerkezetét. Ez két fontos előnnyel is jár.

Egyrészt, a modellvegyületek átmeneti állapotainak a meghatározása során

szerzett tapasztalatokat felhasználhatjuk a 362 és a 363 átmeneti

állapotának az értelmezésében, remélve attól, hogy a valódi átmeneti

állapothoz közeli geometriából kiindulva könnyen megtaláljuk a valódi

átmeneti állapotokat. Másrészt, több molekulát vizsgálva szisztematikus

információkat nyerhetünk a funkciós-csoportoknak az átmeneti állapot

energiáját, valamint geometriáját befolyásoló hatásairól.

9

8

R2

364a-b 365a-b 366a-d

4

5 NH1

2

3

6

R1

7

4

5 NH1

2

3

67

89

R2

R1

Reakció Dién és dienofil R1 R2 DA termék

1 364a és 365a C10H3 H 366a 2 364b és 365a C10O12O11CH3 H 366b 3 364a és 365b C10H3 (CH3)2N 366c 4 364b és 365b C10O12O11CH3 (CH3)2N 366d

Első lépésként megvizsgáltuk a 2-(prop-1-én-2-il)-1H-pirrol (364a) és

az etilén (365a) között lezajló intermolekuláris Diels-Alder reakciót, majd a

metil-funkciót metoxikarbonil-csoportra cseréltük (364b). A harmadik modell

reakcióban a szubsztituált-amino-csoport (365b) hatásáit vizsgáltuk meg.

81

Végül a negyedik reakcióban az előző két szubsztituens együttes hatását

tanulmányoztuk (364b és 365b).

5

4

NH1

2

3

6

7

89

X13

R1

n

5

4

NH1

2

3

67

89

X13

R1

n

367a-d 368a-d Reakció Dién és dienofil R1 X n DA termék

5 367a C10O12O11CH3 N 1 368a 6 367b C10O12O11CH3 N 2 368b 7 367c C10H3 C 1 368c 8 367d C10O12O11CH3 C 1 368d

Ezután következett a végrehajtott reakció közeli modellvegyületeinek

a vizsgálata (367a-d → 368a-d). Az intramolekuláris Diels-Alder reakcióban

a szubsztituensek elektronikus hatása mellett meg kell vizsgálnunk az egyes

csoportok sztérikus tulajdonságait is, melyek jelentős mértékben

módosíthatják a reaktivitást. Ezért az ötödik és a hatodik modell reakciókban

meghatároztuk a diént és a dienofilt összekötő lánc hosszának a hatását

(367a-b). Végül a hetedik és a nyolcadik reakciókban a nitrogén atomot szén

atommal helyettesítettük (367c-d), így újabb információkat nyertünk az intra-

és intermolekuláris reakciók hasonlóságairól és különbségeiről.

1. Ábra. 364a és 364b reaktánsok határmolekulapályai

82

Megvizsgáltuk a 364a és 364b modellvegyületek határmolekula

pályáit is (1. Ábra). A két molekula HOMO pályáinak szimetriája nagyon

hasonló, de a LUMO pályák jelentős eltérést mutatnak. Amíg a 364a LUMO

molekulapályája egy aromás vegyület karakterisztikáját mutatja (normál

Diels-Alder reakcióra utal), addig a metoxikarbonil-csoport hatására a 364b

LUMO pályája aszimetrikussá válik, ami előre vetíti az inverz Diels-Alder

(IEDDAC) cikloaddíció lehetőségét.

2. Táblázat. A 364a-b és a 365a-b határmolekulapálya energiái (ε) és

elektrofilicitása (ω) 105a

εHOMO εLUMO ω

364a -0.187 -0.005 0.050

364b -0.191 -0.051 0.105

365a -0.267 0.019 0.054

365b -0.188 0.051 0.020

3. Táblázat. Az intermolekuláris Diels-Alder reakció (1-4. reakció) energia (ε)

és elektrofilicitás különbségei (∆ω)

εHOMOde-

εLUMOdo

εHOMOdo-

εLUMOde Típus ∆ω ∆qteljes

1 -0.206 -0.262 NADC 0.004 -0.030§

2 -0.210 -0.216 NADC/ IEDDAC 0.051 0.043

3 -0.238 -0.183 IEDDAC 0.030 0.194

4 -0.242 -0.137 IEDDAC 0.085 0.312

∆qteljes a dienofil teljes töltésváltozása az átmeneti állapotban. § A negatív előjel az elektronok elmozdulására utal a dién irányából a dienofil felé.

Az első modellreakció egy koncertikus normál elektron igényű Diels-

Alder cikloaddíció (NDAC) kissé aszimmetrikus átmeneti állapottal. A

ciklizáció során a dién irányából elektronok áramlanak a dienofil felé, a teljes

elektron elmozdulás 0,03 elektron. A legnagyobb változás az átmeneti

állapotban a C8-on figyelhető meg, ahol a parciális töltés 0,07 elektronnal

csökken, ugyanakkor a C2-C3, a C6-C7 és a C8-C9 kötések megnyúlása,

83

valamint a C3-C9 és a C7-C8 kovalens kötések kialakulása szinkron

folyamatban történik meg, ami koncertikus mechanizmusra utal.

A vizsgált második modellreakcióban a 364b reaktáns geometriai és

elektronikus tulajdonságai hasonlóságot mutatnak ugyan az előzőekben

bemutatott 364a-val, de a két folyamathoz tartozó átmeneti állapotok már

különbözőek. Az átmeneti állapot szerkezete aszimetrikusabb, a C3-C9 és a

C7-C8 atomok közötti távolság 2.61 és 1.95 Å, valamint a C2-C3 kötések

megnyúlása és a C2-C6 kötéstávolság lerövidülése sokkal kisebb mértékű. A

C6-C10 atomok közötti távolság 0,04 Å-mel rövidebb, míg az észter-

csoportban lévő szén-oxigén kötéshossza nagyobb, mint a kiindulási

anyagban. Az előző reakcióban leírtaktól eltérően a C9 szénatom parciálisan

pozitív töltésűvé válik, és elektron áramlás figyelhető meg az észter-csoport

irányába, ami az aszimetrikus dienofil LUMO molekulapályák kialakulásáért

felelős. A számított töltéselmozdulás a molekulában 0,04 elektron. A reakció

alacsonyabb aktiválási energiája (19,9 kcal/mol szemben az első reakcióban

számított 27,7 kcal/mól-lal) két fontos tényezőre vezethető vissza. Egyrészt a

szubsztituált pirrol gyűrű aromaticitása az átmeneti állapotban számottevően

nem változik meg, másrészt a reakció során kialakuló polárisabb átmeneti

állapotot a Coulomb-hatás 105b,c stabilizálja, ami csökkenti a folyamat

aktiválási energiáját. A tények ismeretében megállapíthatjuk, hogy a

végtermék egy aszinkron, de koncertikus reakció eredményeként keletkezik.

A harmadik modellreakcióban lévő reaktánsok (364a és 365b) HOMO

és LUMO molekulapályáinak szerkezeti és elektronikus tulajdonságaira

alapozva kijelenthetjük, hogy ez a folyamat egy inverz elektronigényű Diels-

Alder reakció (IEDDAC), melyet az elektronáramlás iránya és nagysága is

megerősít. Az átmeneti állapotban 0,19 elektronnak megfelelő töltés mozdul

el a dién felé a dienofil irányából. A töltéselmozdulás mértéke sokkal

nagyobb, mint az előző két modellreakcióban, ami azzal magyarázható, hogy

a szubsztituált vinil-amin (365b) elektronban gazdagabb rendszer, mint az

etilén (365a). A számított átmeneti állapot aszimetrikus, a C7-C8 kovalens

kötés már kialakult (1.76 Å), a C3-C9 atomok közötti távolság pedig 2.80 Å. A

korábban tapasztaltakhoz hasonlóan a C9 szénatom parciálisan pozitív

töltésűvé válik, de jelentős mennyiségű negatív töltés halmozódik fel a C3-

on, ami az aromaticitás csökkenését eredményezi, növelve ezzel a ciklizáció

84

aktiválási energiáját (30 kcal/mol). Ugyan a potenciális energia hiperfelületen

(PES) nem sikerült megtalálnunk a cikloaddícióhoz tartozó második átmeneti

állapotot, de feltételezésünk szerint a 2-(prop-1-én-2-il)-1H-pirrol (364a) és a

dimetil-vinil-amin (365b) reakciója egy két lépéses Michael-addícióként

értelmezhető.

A negyedik reakció a legjobb intermolekuláris modellje az általunk

vizsgálni kívánt folyamatnak. Tanulmányozva az észter-csoport és a

szubsztituált amino-csoport átmeneti állapotra gyakorolt hatását, valamint

meghatározva a reaktánsok elektrofilicitási indexét kijelenthetjük, hogy a

negyedik modellreakció is egy inverz elektronigényű Diels-Alder reakció

(IEDDAC). A folyamat átmeneti állapota nagyon aszimmetrikus, a C7-C8

távolság körülbelül azonos az első két reakcióban számított értékekkel,

ugyanakkor a C3-C9 atomok távolsága nagyobb, mint 3 Å, így kizárható,

hogy a két atom között kölcsönhatás alakuljon ki. A teljes töltéselmozdulás a

dienofil irányából 0,3 elektron, ami tízszer nagyobb az első és második

reakcióban számítottakhoz képest. Az átmeneti állapot mind a második, mind

a harmadik reakció ismérveit mutatja, vagyis a metoxikarbonil-funkció és a

szubsztituált amino-csoport hatásai is megfigyelhetőek. A rendkívül

aszimmetrikus szerkezet, az elektron elmozdulása a C9-N13 kötés irányából,

valamint a C3-as atomon kialakuló parciális negatív töltés az amino-csoport

hatásaira utal, ugyanakkor a C6-C10 kötéstávolság lerövidülése, valamint az

C-O kötések megnyúlása az észter-funkció hatására utal.

2. Ábra. A modellreakciók számított átmeneti állapotai (Å)

85

4. Táblázat. A modellreakciók számított relatív energiái (∆E), Gibbs

szabadenergiái (∆G), aktiválási energiái (∆E#) és Gibbs aktiválási

szabadenergiái (∆G#).*

∆E ∆G ∆E# ∆G# ∆q(C3) ∆q(C7) ∆q(C8) ∆q(C9) ∆q

(CO2CH3)

1 -16.9 0.4 27.7 41.9 0.00 -0.02 -0.07 -0.02 -

2 -26.3 -7.6 19.9 35.1 0.00 -0.06 -0.08 0.04 -0.08

3 -5.0 13.3 30.1 43.6 -0.06 -0.02 0.02 0.02 -

4 -15.8 3.6 14.1 28.3 -0.06 -0.04 -0.01 0.09 -0.15

5 -13.4 -7.2 17.0§ 20.6§ -0.04§ -0.04§ 0.03§ 0.07§ -0.14§

6 -10.6 -4.1 17.5§ 20.9§ -0.05§ -0.04§ 0.03§ 0.10§ -0.16§

7 -11.2 -4.5 29.9 33.6 0.01 -0.02 -0.05 -0.02 -

8 -17.9 -11.4 23.7 27.2 0.00 -0.04 -0.07 0.05 -0.09 ∆q a parciális töltéskülönbség a reaktáns és az átmeneti állapot között a C3, C7, C8, C9 atomokon és

az észter-csoporton. §A reaktáns és az első átmeneti állapot különbsége

* A táblázatban megadott energia értékek kcal/mol-ban értendőek

Az ötödik modellreakció (367a → 368b) tekinthető a vizsgált reakciók

legjobb modelljének, mivel az amino- és a metoxikarbonil-csoportok átmeneti

állapotra kifejtett hatásait egy intramolekuláris modellben tanulmányoztuk. A

reakciót a legnagyobb részleteséggel megvizsgálva meghatároztuk a

reaktáns és a végtermék, valamint egy köztitermék és két átmeneti állapot

szerkezetét és energiáit. A számítások szerint a reakció két lépéses

mechanizmus szerint zajlik le. Az első átmeneti állapot nagyon hasonló a

negyedik modellreakcióban tapasztaltakkal, az elektronok áramlási iránya a

dienofil irányából C8-C9-N13) a C3 atom és az észter-csoport (C6-C10-O11-

O12) irányába mutat, de a pirrol gyűrű aromás rendszere még nem

perturbálodott. A folyamat következő lépése az intermedier képződése, mely

alacsonyabb energiával, de hasonló geometriával rendelkezik, mint az első

átmeneti állapot. A C7-C8 atomok távolsága 1,65 Å-ra csökken, ami a

teljesen kialakult kovalens kötésre utal, de ezzel szemben a C3-C9 távolság

továbbra is nagy (2.80 Å). A köztitermék C3 atomján parciális pozitív, míg a

C9 szénatomon parciális negatív töltés halmozódik fel. Az intermedierben a

töltések szétválasztódása a köztitermék és a végtermék között lévő második

86

átmeneti állapot irányába mutat. A második átmeneti állapotban a C3-C9

atomok közötti távolság 2,50 A-re csökken, a többi kötés távolság változása

jóval kisebb mértékű, és a végtermék irányába mutat.

5 Táblázat. Az ötödik modellreakció reaktánsának (R, 367a), átmeneti

állapotainak (TS1, TS2), köztitermékének (I), valamint a termékének (P,

368a) gázfázisban számított töltései (q), relatív energiái (∆Egas) és Gibbs

szabadenergiái (∆Ggas), valamint a relatív energiái (∆Esolv) és a Gibbs

szabadenergiái (∆Gsolv) toluolban meghatározva.*

∆Egas ∆Esolv ∆Ggas ∆Gsolv q(C3) q(C7) q(C8) q(C9) q(COOCH3)

R 0 0 0 0 -0.096 -0.347 -0.575 -0.02 0.002

TS1 17.0 16.2 20.6 19.9 -0.137 -0.390 -0.541 0.045 -0.136

I 15.8 14.4 20.2 18.9 -0.143 -0.431 -0.530 0.064 -0.182

TS2 16.7 15.7 21.7 20.9 -0.143 -0.441 -0.520 0.051 -0.168

P -13.4 -13.3 -7.2 -7.2 -0.119 -0.467 -0.478 -0.038 -0.096 * A táblázatban megadott energia értékek kcal/mól-ban értendőek

Az ismertetett DFT számítások során a gázfázisú modellt alkalmazva

határoztuk meg az átmeneti állapotok és az intermedier sztérikus és

elektronikus tulajdoságait. Az ötödik rekcióban megfigyelt ikerionos szerkezet

azonban felhívta a figyelmünket arra, hogy az oldószermolekulák

szolvatációja tovább csökkentheti a cikloaddíció aktiválási energiáját. 105b,c, 110

Elképzelésünk alátámasztására a PCM modell alkalmazásával elvégeztük a

reakció számításait toluolban is. Mint ahogy azt az 5. Táblázat eredményei is

jól szemléltetik, az oldószer szolvatáló hatása révén az átmeneti állapotok és

a köztitermék számított relatív energiái csökkentek, de a kiindulási anyag és

a cikloaddukt energiájára az oldószer nem volt hatással.

3. Ábra. Az ötödik modellreakció számított átmeneti állapotai (Å)

87

A hatodik modellreakcióban (367b → 368b) megvizsgáltuk a diént és

a dienofil szerkezeti részt összekötő szénlánc hosszának hatását. A

számítási eredmények azt mutatták, hogy a reakció profilját (kötés távolság,

töltéseloszlás, energiák) a szénlánc hossza alíg befolyásolta.

A hetedik (367c → 368c) és a nyolcadik (367d → 368d) reakciókban

a dienofil nitrogén atomját szénnel helyettesítve a második reakcióban

tapasztaltakhoz hasonlóan, az átmeneti állapotban a C8-C9 kötés irányából

elektronáramlás figyelhető meg a dién felé, míg a nyolcadik modellreakció

esetében az elektronok az észter-csoporton disszipálódtak.

A számítások eredményei szerint az első reakcióban bemutatott

normál elektronigényű Diels-Alder reakcióhoz (NDAC) képest a

metoxikarbonil-csoport jelenléte a diénen csökkenti az aktiválási energiát,

míg önmagában az amino-csoport a dienofil aktiválási energiáját növeli.

Ugyanakkor a két csoport együttes jelenléte az aktiválási energia jelentős

csökkenéséhez vezet. Összehasonlítva az intramolekuláris reakciót az

intermolekuláris ciklizációval láthatjuk, hogy az előbbi esetben az aktiválási

energia valamivel magasabb, mint a megfelelő intermolekuláris reakcióban,

ugyanakkor a tendencia megfordul, ha az aktiválási szabadentalpiákat

nézzük, ami nem is csoda, hiszen az intramolekuláris reakcióban az entrópia

csökkenése jóval nagyobb mértékű.

NH

2

7

1617

143

PhN 4

OCH3O

NH

2

7

16 17

143

PhN4

OCH3-O

NH

2

7

1617

14

3PhN

4

OCH3O

369 370 371

H

H

A vizsgált reakciók egyértelműen alátámasztották azt az elméletet,

hogy a szekodin-típusú intermedierek (369) cikloaddíciós reakciója nem a

korábban feltételezett egylépéses koncertikus [4+2]-es Diels-Alder típusú

ciklizációban, hanem lépcsős mechanizmus szerint szolgáltatják a D-szeko-

Ψ-aszpidoszpermán-vázas vegyületeket (369 → 370 → 371). A potenciális

energia hiperfelületen (PES) meghatározott átmeneti állapotok és a

köztitermék szerkezete is ezt az elméletet támasztja alá. Ezek szerint a

88

ciklizáció során az enamin (C3-C14) irányából (369) elektronáramlás indul

meg az akril-észter szerkezeti rész felé, kialakítva ezzel a 370 intermediert.

Ezt követően az inimium kationban (370) az elektronok a metoxikarbonil-

csoport felől az indol gyűrű irányába mozdulnak el, tovább növelve a C7

atomon a parciális negatív töltést. Végül a C7 nukleofil támadása az iminium

szerkezeti rész C3-as atomján a tetraciklusos észtert (371) eredményezi.

NH

2

7

1617

143

PhN 420

OH

O O

Br

OCH3O

HN 2

7

1617

143PhN

4

20

OH

O O

Br

OCH3-O

NH

2

7

1617

143

20N4

H

HO

Ph

OO

Br

H

-O OCH3

NH

2

7

1617

143

20N4

H

O

Ph

OO

Br

H

HO OCH3

NH

2

7

1617

143

20N4

H

O

Ph

OO

Br

H

O OCH3

± H

374 C3-αH375 C3-βH

376 C3-αH377 C3-βH

362 C3-αH363 C3-βH

NH

2

7

1617

143PhN

4

20

OH

O O

Br

OCH3-O

NH

2

7

1617

143PhN

4

20

OH

O O

Br

OCH3O

372 373

373

357

H

H

A bemutatott reakciómechanizmus segítségével könnyen

értelmezhető a tetrahidrofurán gyűrűt tartalmaző molekulák (362 és 363)

keletkezése is. A cikloaddíciós reakció első lépésében képződő iminium

sóból (373) legalább két egymással versengő reakcióút indul ki, melyek

eltérő termékeket szolgáltatnak. Az egyik változatban a C7 atom nukleofil

89

támadása a C3-on D-szeko-Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát

eredményez (357), míg a másikban az iminium szerkezeti rész és a hidroxil-

csoport közötti kölcsönhatás áthidalt gyűrűs vegyületekhez (362 és 363)

vezet el.

NH

N

H

O

H

O OCH3

378 C3-αH ∆E=0.0 kcal/mól379 C3-βH ∆E=3.5 kcal/mól

NH

N

OH

OCH3O

380 ∆E=7.0 kcal/mól

H

H

Megvizsgálva a lehetséges termékek modellvegyületeinek relatív

energiáit megállapíthatjuk, hogy a 362 és a 363 energiái alacsonyabbak

(378=0.0 kcal/mól, 379=3.5 kcal/mól), mint a tetraciklusos észteré (357)

(380=7.0 kcal/mól), így érthető, hogy miért csak a 362 és a 363 termékeket

izoláltuk a reakcióelegyből.

NH

143

PhN

COOCH3

357a

H

H

OO

OH362Br

NH

143

PhN

COOCH3

357b

H

H

OO

OH363Br

A szintézissor következő lépésében a tetraciklusos D-szeko-Ψ-

aszpidoszpermán-vázas vegyületek kiépítését valósítottuk meg ecetsavban

higany(II)-acetáttal oxidálva. 111 A transzannuláris ciklizáció során mindkét

90

tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó molekulát (362 és 363) sikeresen

alakítottuk tovább a tetraciklusos észterekké (357a és 357b).

NH

NH

COOCH3

381a

H

H

OO

OH357aBr N

H

143

20N

COOCH3

382a

H

H

OO

OH

Ezt követően a pandolin alkaloidokban lévő hattagú D-gyűrűt a

hidrogenolízist követő intramolekuláris alkilezési reakcióban kíséreltük meg

kialakítani. A 357a-t katalítikusan debenzilezve, majd a szekunder amint

(381a) dimetilformamidban forralva nyertük a transz D-E gyűrűkapcsolattal

rendelkező Ψ-aszpidoszpermán-vázas molekulát (382a).

NH

NH

COOCH3

381b

H

H

OO

OH357bBr N

H

143

20N

COOCH3

382b

H

H

OO

OH

A 357b tetraciklusos észterből kiindulva a hidrogenolízist követő ciklizáció

során nem sikerült a várt pentaciklusos alkaloidszerű molekulát (382b)

előállítanunk.

Bár a 19-hidroxi-20-epipandolin (17) előállítása az alkalmazott

szintézisstratégiával meghiúsult, de a [4+2] cikloaddíciós reakció részletes

kvantumkémiai vizsgálata számos olyan hasznos információval szolgált,

mely magyarázatot adhat több, korábbi sikertelen cikloaddíciós reakcióra. 112

91

3. Kísérleti rész

A reakciók vékonyréteg-kromatográfiás követéséhez alumínium

hordozón lévő, Merck gyártmányú Kieselgel 60 F254 adszorbenst

használtunk, az előhívást kénsavas cérium(II)-szulfát oldattal végeztük. A

preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztásokhoz 20x20 cm-es 2mm

rétegvastagságú Kieselgel 60 F254+366 lapokat használtunk. Az

oszlopkromatográfiás tisztításokat Kieselgel 60 adszorbenssel végeztük. Az

infravörös felvételek Specord JR-75, az NMR felvételek Varian XL-100,

illetve Varian Unity INOVA-400, valamint Brucker DRX-500, a

tömegspektrumok VG ZAB-SEQ nagyfelbontású spektrométeren készültek.

Az olvadáspont értékek nem korrigáltak.

A kvantumkémiai számításokat (DFT) B3LYP/6-31G(d) bázissal

Gaussian 03 programmal végeztük. Az NBO töltéseket a Gaussian 03

programba implementált NBO csomaggal határoztuk meg. A toluolos

oldatfázisban végzett számításokhoz a PCM-modellt alkalmaztuk B3LYP/6-

31G(d) szinten.

3.1. A deetilibofillidin előállításai

4,4-bis(Etiltio)bután-1-ol (281) 2,3-Dihidrofuránt (280) (3.52 g, 3.8 ml, 50 mmól) 50 ml absz. kloroformban

oldjuk és 7.4 ml (6.21 g, 100 mmól) etántiolt adunk hozzá, majd az elegyet

0oC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt beadagoljuk a bór-

trifluorid-dietil-éterátot (6.38 g, 5.7 ml, 50 mmol). Ezután a reakcióelegyet

hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 30 percig ezen a

hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet 20 ml

vízzel hígítjuk, majd kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített

szerves fázist 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal (20 ml), majd telített sóoldattal

(20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (8.36 g (86 %) színtelen olaj

(281), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.72).

Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 8-as vegyület.

92

4,4-bis(Etiltio)butoxi(terc-butil)dimetilszilán (282) 50 ml Absz. diklórmetánban feloldunk 5.00 g 281-et (26 mmól), majd 2.10 g

imidazolt (31 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegybe a terc-butildimetilszilil-

klorid (4.65 g, 31 mmól) 20 ml absz. diklórmetánnal készült oldatát

becsepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten

kevertetjük. A reakció lejátszódása után a kivált sót szűrjük, majd a szerves

fázist vízzel (2×15 ml) és telített sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk (7.38 g (92 %) színtelen olaj (282), VRK: etil-

acetát:hexán=1:4, Rf=0.9).

Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 9-es vegyület.

4-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)butanal (262) 2.00 g (6.5 mmól) Szilil-étert (282) 50 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében

oldjuk, majd intenzív keverés közben 2.60 g (26 mmól) kálcium-karbonátot és

7.10 g (26 mmól) higany(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán

keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a sót szűrjük, az

acetonitriles fázist bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml diklórmetánban

oldjuk és 20 ml telített nátrium-jodid oldattal, majd 20 ml telített nátrium-

tioszulfát oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (1.03 g (78 %)

színtelen olaj (262), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.69).

Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben az 5-ös vegyület.

3-Benzil-4-[2-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-etil]-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (268) 1.00 g (2.85 mmól) 215-öt és 0.69 g (3.42 mmól) 262-t 50 ml Absz. toluolban

oldunk majd 10 mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk

hozzá és 24 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített

sóoldattal (2×40 ml) mossuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,

a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.99 g (67 %) sárga olaj

(268), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.65).


93

3-Benzil-4-(2-hidroxietil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (283) 1.00 g (1.92 mmól) Szilil-étert (268) feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd

0.75 ml 5 M-os sósav oldatot adunk hozzá és 45 percig szobahőmérsékleten

kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 25 ml

diklórmetánban oldjuk, a szerves fázist vízzel (10 ml) és telített sóoldattal (10

ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.69 g (88 %) fehér kristály (283) (op. 118-

120oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.40).


2-(9-(Metoxikarbonil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-11-il)etil metánszulfonát (284) 1.00 g (2.47 mmól) Alkoholt (283) 20 ml absz. diklórmetánban oldunk, 0.41

ml (0.30 g, 2.97 mmól) trietilamint és 35 mg (0.3 mmól) 4-dimetilaminopiridint

adunk hozzá és a reakcióelegyet 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten

beadagoljuk a 0.23 ml (0.34 g, 2.97 mmól) metánszulfonil-kloridot és a

reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció

befejeződése után az elegyet 5 ml vízzel hígítjuk, majd a fázisokat

elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.08 g

(82 %) sárga olaj (284), VRK: éter:hexán=1:5, Rf=0.45).


12-Benzil-4-(metoxikarbonil)1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidropirrolizino[1,7-cd]karbazol-12-ium mezilát (285) 0.50 g (1 mmól) Mezilátot (284) 10 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és 4

órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre hűlni, a kivált kristályokat szűrjük, kevés

tetrahidrofuránnal mossuk, levegőn szárítjuk (345 mg (69 %) fehér kristály

(285), VRK: éter:hexán=1:5).

94


(±)-14-Epideetilibofillidin (286) 0.50 g (1 mmol) Mezilátot (285) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10 %-os

palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 2 órán keresztül

atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük,

az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os nátrium-hidroxid

oldattal 8-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal (3×50 ml) extraháljuk, az

egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (260 mg (83 %) színtelen olaj (286), VRK:

etil-acetát:metanol=1:1, Rf=0.15).


11-(2-(Benzoiloxi)etil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (289) 0.55 g (2.6 mmól) 1,3-Diciklohexilkarbodiimidet, 0.32 g (2.6 mmól)

benzoesavat és 32 mg (0.26 mmól) 4-dimetilaminopiridint feloldunk 10 ml

absz. diklórmetánban, a reakcióelegyet 0oC-ra hűtjük és ezen a

hőmérsékleten lassan becsepegtetjük az 1.00 g (2.5 mmól) alkohol (283) 10

ml absz. diklórmetánban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre melegedni, majd további 3 órán keresztül kevertetjük

ezen a hőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyet telített

sóoldattal (2×10 ml) extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4),

bepároljuk, az anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.08 g (85 %) fehér

kristály (289) (op. 104-106oC), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.45).


11-(2-(Benzoiloxi)etil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (290) 0.50 g (0.98 mmól) Benzoát észtert (289) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10

%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 1 órán keresztül


95




oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (380 mg (92 %) sárga olaj (290), VRK:

diklórmetán:metanol=20:1, Rf=0.32).

Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 15-ös vegyület.

(±)-Deetilibofillidin (25) I. Módszer: A szekunder amint (290) (0.3 g, 0.72 mmóol) és a kálium-jodidot

(0.12 g, 0.72 mmól) 7 ml absz. N,N-dimetilformamidban oldjuk, majd 4 órán

keresztül forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot

preparatív vékonyréteg kromatográfiasan tisztítjuk (0.15 g (71 %) sárga olaj

(25), VRK: etil-acetát:metanol=1:1, Rf=0.15).


11-((Etoxikarbonil)metil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (293) 1.00 g (2.85 mmól) Triptamin származékot (215) és a 0.45 g (3.42 mmól)

aldehidet (187) 50 ml absz. toluolban oldjuk,10 mg (0.06 mmól) p-

toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon atmoszférában 24 órán

keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet telített sóoldattal

(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket (293)

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.78 g (61 %) fehér kristály (293) (op. 137-

139oC), VRK: etil-acetát:hexán=1:2, Rf=0.42).

Fizikai tulajdonságok: az 1. sz. közleményben a 16-os vegyület.

11-((Etoxikarbonil)metil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (294) 1.00 g (2.24 mmól) Észtert (293) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g 10 %-os

palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 2 órán keresztül


96




oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.77 g (95 %) sárga olaj (294), VRK:



20-Oxodeetilibofillidin (188) A szekunder amint (294) (0.50 g, 14 mmól) 20 ml absz. toluolban oldjuk, 10

mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és 16 órán

keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció lejátszódása után az

elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, vízzel (10 ml)

telített sóoldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket

preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.34 g (78 %) fehér

kristály (188) (op. 230-232oC, irodalmi op. 234 oC 11), VRK:



20-Tioxodeetilibofillidin (295) 0.50 g (1.61 mmól) 20-Oxodeetilibofillidint (188) 30 ml absz.

tetrahidrofuránban oldunk és 0.55 g (2.42 mmól) foszfor(V)-szulfidot adunk

hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük,

majd 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, a szerves fázist 20 ml telített sóoldattal

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg

kromatográfiásan tisztítjuk (0.44 g (83 %) fehér kristály (295) (op. 211-

213oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.35).


(±)-Deetilibofillidin (25) II. Módszer: 0.25 g (0.77 mmól) 20-Tioxodeetilibofillidint (295) 20 ml absz.

tetrahidrofuránban oldunk, ~ 1 g metanollal, tetrahidrofuránnal mosott Raney-

97

nikkelt adunk hozzá, majd a szuszpenziót 10 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük. A Raney-nikkelt szűrjük és 10 ml

tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, a terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.18 g (81 %) sárga olaj (25), VRK: etil-

acetát:metanol=1:1, Rf=0.15). A termék minden vizsgált tulajdonságában

megegyezett az előzőekben leírt anyagéval (95. oldal).


1-Benzil-11-(formilmetil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karbonsav metil észter (296) 1.00 g (2.24 mmól) Észtert (294) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, -78oC-

ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 2.91 ml (2.91 mmól) 1.0

M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexánnal készült oldatát. A reakcióelegyet

további 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk

0oC-ra melegedni. A reakcióelegyet 10 ml telített ammónium-klorid oldattal

hígítjuk és 30 percig kevertetjük. A kivált fehér kristályokat szűrjük, a szerves

fázist vízzel (2×20 ml) és telített sóoldattal (15 ml) mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.77 g (66

% fehér kristály (296) (op. 169-171oC), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.41).


(±)-Deetilibofillidin (25) III. Módszer: 0.50 g (1.24 mmól) Aldehidet (296) 10 ml jégecetben oldunk,

0.10 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 48 órán

keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a

katalizátort szűrjük, az ecetsavas szűrletet jégre öntjük, majd a pH-t 10%-os

nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot diklórmetánnal (3×50 ml)

extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a

maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.31 g (82 %) sárga olaj (25),

VRK: etil-acetát:metanol=9:1, Rf=0.15). A termék minden vizsgált

tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt anyagéval.

98


5-Etil-tetrahidrofuran-2-ol (298)

5.00 g (44 mmól) γ-Kaprolaktont (297) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk,

majd -60oC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 58 ml (58

mmól) 1.0 M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát. Ezt követően a

reakcióelegyet 1 órán keresztül -60oC-on kevertetjük, majd 10 ml metanolt és

10 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre melegedni, majd a fázist elválasztjuk, a vizes fázist

diklórmetánnal extraháljuk (3×50 ml), az egyesített szerves fázisokat 20 ml

telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.63 g, (91 %)

színtelen olaj (298), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.45 (a diasztereomerek 1:1

arányú keveréke).

Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 10-es vegyület.

3.2. Az ibofillidin és a 20-epiibofillidin felépítése

6,6-bisz(Etiltio)hexan-3-ol (299) 5.00 g (43 mmól) Laktolt (298) 50 ml absz. kloroformban oldunk és 6.4 ml

etántiolt (5.34 g, 86 mmól) adunk hozzá, majd 0oC-ra hűtjük. Ezen a

hőmérsékleten lassan becsepegtetjük a bórtrifluorid-dietil-éterátot (5.49 g, 49

ml, 43 mmól). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni,

majd 20 ml vízzel hígítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk (3×30 ml),

majd az egyesített szerves fázist 1M-os nátrium-hidroxid oldattal (20 ml),

majd 20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (8.03 g

(84 %) színtelen olaj (299), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.68).


terc-Butil-(1-etil-4,4-bisz(etilszulfanilbutoxi))dimetilszilán (300) 299-et (5.00 g, 22 mmól) 50 ml Absz. diklórmetánban oldjuk, majd 2.31 g (34

mmól) imidazolt adunk hozzá és becsepegtetjük a terc-butildimetilszilil klorid

(5.08 g, 34 mmól) 20 ml absz. diklórmetánban készült oldatát. A

99

reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd a kivált sót szűrjük,

diklórmetánnal (50 ml) mossuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (2×15 ml)

és telített sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (6.52 g

(88 %) színtelen olaj (300), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.96).


4-(terc-Butildimetilszilaniloxi)hexanal (263) A 3.00 g (9 mmól) 300-at 70 ml acetonitril és 7 ml víz elegyében oldjuk, majd

intenzív keverés közben 3.60 g (36 mmól) kálcium-karbonátot és 9.77 g (36

mmól) higany(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a sót szűrjük, az acetonitriles fázist

bepároljuk. A bepárlási maradékot 70 ml diklórmetánban oldjuk és 25 ml

telített nátrium-jodid oldattal, majd 25 ml telített nátrium-tioszulfát oldattal

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (1.47 g (71 %) színtelen olaj (263),

VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.85).

Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 6-os vegyület.

3-Benzil-4-[2-(terc-butildimetil-szilaniloxi)butil]-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (301) 1.50 g (4.27 mmól) Triptamin származékot (215) és a 1.28 g(5.55 mmól)




(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.49 g (64 %) sárga olaj (301)

(diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-acetát:hexán=1:4,

Rf=0.68).

Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 13-as vegyület.

100

Metil 1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-11-(2-hidroxibutil)-1H-pirrolo-[2,3-d]karbazol-9-karboxilát (302) 1.00 g (1.83 mmól) Szilil-étert (301) feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd

0.75 ml 5 M-os sósav oldatot adunk hozzá és 1 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a

maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk, a szerves fázist vízzel (10 ml) és

telített sóoldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a maradékot


aceton:hexán=1:2, Rf=0.48).


1-(9-(Metoxikarbonil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-11-il)butan-2-il metánszulfonát (303) 20 ml Absz. diklórmetánban 1.00 g (2.31 mmól) alkoholt (302) oldunk és 0.38

ml (0.28 g, 2.77 mmól) trietilamint, 35 mg (0.3 mmól) 4-dimetilaminopiridint

adunk hozzá és az elegyet 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten lassan

becsepegtetjük a 0.22 ml (0.32 g, 2.77 mmól) metánszulfonsav-klorid 5 ml

absz. diklórmetánnal készült oldatát, és az elegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre melegedni és további 1 órán keresztül kevertetjük. A

reakció befejeződése után a reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat

elválasztjuk, majd a szerves fázist 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk


%) sárga olaj (303) (a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK:

éter:hexán=1:4, Rf=0.57).


12-Benzil-1-etil-4-(metoxikarbonil)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidro-pirrolizino[1,7-cd]karbazol-12-ium mezilát (304) 1.00 g (1.96 mmól) Mezilátot (303) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és

az elegyet 24 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után a

reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a kivált kristályokat

101

szűrjük, hideg tetrahidrofuránnal mossuk, levegőn szárítjuk (0.49 g (49 %)

fehér kristály (304), VRK: éter:hexán=1:4).


(±)-20-Epiibofillidin (24) I. Módszer: 0.50 g (0.98 mmól) Mezilátot (304) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25

g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és 4 órán keresztül





oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk (280 mg (88 %)

fehér kristály (24) (op. 141-143oC (irodalmi op. 142-143oC 76)), VRK: etil-

acetát:metanol=4:1, Rf=0.31).


Metil 11-(2-(benzoiloxi)butil)-1-benzil-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-9-karboxilát (307) 1.47 g (12 mmól) Benzoesavat 20 ml absz. diklórmetánban oldjuk, 2.48 g (12

mmól) 1,3-diciklohexilkarbodiimidet és 147 mg (1.2 mmól) 4-

dimetilaminopiridint adunk a reakcióelegyhez, majd 0oC-ra hűtjük. Ezen a

hőmérsékleten az 1.00 g (2.3 mmol) alkohol (302) 20 ml absz. diklórmetánnal

készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten

kevertetjük. Ezt követően az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk és a fázisokat

elválasztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (2×15 ml), az egyesített

szerves fázist 20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,

a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.95 g (77 %) sárga olaj (307)

(diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.52).

Fizikai tulajdonságok: a 2. sz. közleményben a 15-ös vegyület.

102

Metil 11-(2-(benzoiloxi)butil)-2,3,8,10,11,11a-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]-karbazol-9-karboxilát (308) 0.50 g (0.93 mmól) Benzoát észtert (307) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25 g

10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson 1

órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort

szűrjük, az elegyet jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-

ra állítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk (3×15 ml). Az egyesített szerves

fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív

vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.38 g (91 %) sárga olaj (308) (

diasztereomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: diklórmetán:metanol=20:1,

Rf=0.34).


(±)-20-Epiibofillidin (24) II. Módszer: A szekunder amint (308) (0.2 g, 0.45 mmól) és a kálium-jodidot

(0.08 g, 0.45 mmól) 5 ml absz. N,N-dimetilformamidban oldjuk, majd 5 órán

keresztül forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot

preparatív vékonyréteg kromatográfiasan tisztítjuk, majd éterből

kristályosítjuk (93 mg (64 %) fehér kristály (25), VRK: etil-acetát:metanol=1:1,

Rf=0.31). A termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezett az

előzőekben leírt anyagéval.


6,6-Bisz(etiltio)hexan-3-on (309) 5.00 g (23 mmól) Tioacetált (299) 50 ml absz. diklórmetánban oldunk, 0.56 g

(7 mmól) nátrium-acetátot és 7.27 g (34 mmól) piridinium klorokromátot

adunk hozzá. A szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten

kevertetjük, majd a fekete oldatot dekantáljuk, a maradékot éterrel mossuk

(2×50 ml). Az egyesített szerves fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát

oldattal (50ml), 1M-os sósav oldattal (50 ml) és 50 ml telített sóoldattal

mossuk, szárítjuk (MgSO4), celiten szűrjük, majd bepároljuk (4.00 g (79 %)

színtelen olaj (309), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.84).

103


4-Oxohexanal (264) 4.00 g (18 mmol) Ditioacetált (309) 100 ml acetonitril és 10 ml víz elegyében

oldjuk, majd 7.20 g (72 mmól) kálcium-karbonátot és 19.54 g (72 mmól)

higany(II)-kloridot adunk hozzá és a szuszpenziót 30 percig

szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a

szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 70

ml diklórmetánban oldjuk és 25 ml telített nátrium-jodid oldattal, 25 ml telített

nátrium-tioszulfát oldattal és 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk


%) színtelen olaj (264), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.72).


Metil 2,3,8,10,11,11a-hexahidro-11-(2-oxobutil)-1H-pirrolo[2,3-d]karba-zol-9-karboxilát (310) 1.50 g (4.27 mmól) Triptamin származékot (215) és 0.73 g(6.41 mmól)




(2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlop-

kromatográfiásan tisztítjuk, majd metanolból kristályosítjuk (0.86 g (59 %)

fehér kristály 310 (op. 95-96oC), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.64).


(±)-Ibofillidin (23) 0.50 g (1.47 mmól) Tetraciklusos ketont (310) 10 ml jégecetben oldunk, 0.1 g

10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson

72 órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort



104

fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg-

kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk (0.39 g (81 %) fehér

kristály (24) (op. 114-115oC (irodalmi op. 109-111oC 76), VRK:

aceton:metanol=4:1, Rf=0.33).


3.3. A 19-hidroxiibofillidin és a 19-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise

Metil 4-bróm-5-oxohexanoát (313) 2.00 g (17.5 mmól) Ketoésztert (312) 50 ml éterben oldjuk, 0oC-ra hűtjük és

20 perc alatt 1.00 ml (3.19 g, 20 mmól) brómot csepegtetünk hozzá. Ezután a

reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 30 percig

ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet

5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (2×10 ml) és 20 ml telített sóoldattal

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan

tisztítjuk (1.33 g (67 %) sárga olaj (313), VRK: éter:hexán=1:2, Rf=0.45).


Metil 4-bróm-5-hidroxihexanoát (314) 2.00 g (9 mmól) 313-at 50 ml absz. metanolban oldjuk és 0oC-ra hűtjük. Ezen

a hőmérsékleten 0.40 g (9 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-at adunk

hozzá, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen és

további 1 órán keresztül kevertetjük. A reakció befejeződése után a

reakcióelegyet 20 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd diklórmetánnal

extraháljuk (2×50 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4),

bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.74 g (86 %)

színtelen olaj (314) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2,

Rf=0.40).


105

Metil 4-bróm-5-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) hexanoát (315) 2.00 g (8.9 mmól) Alkoholt (314) 40 ml absz. diklórmetánban oldjuk és 1.21 g

(17.8 mmól) imidazolt adunk hozzá, majd becsepegtetjük 2.28 g (17.8 mmól)

terc-butildimetilszilil-klorid 10 ml absz. diklórmetánnal készült oldatát. A

reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a

kivált sót szűrjük 10 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szerves fázist

vízzel (2×15 ml) és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk,

a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 2.35 g (78 %) színtelen olaj

(315) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.9).


4-Bróm-5-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) hexanal (265) A védett észtert (315) (2.00 g, 5.9 mmól) 50 ml absz. diklórmetánban oldjuk

és -60oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük az 1 M-os

diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát (7.1 ml, 7 mmól), majd 45 percig

kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10 ml telített

ammónium-klorid oldattal hígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

A kivált fehér csapadékot szűrjük, a szűrletet vízzel (2×20 ml) és telített

sóoldattal (15 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.31 g (72 %) színtelen olaj (265)

(diasztereoizomerek keveréke), VRK: éter:hexán=1:4, Rf=0.6).


3-Benzil-4-[2-bróm-3-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-butil]-2,3,3a,4,5,7,-hexahidro-1H-pirrolo [2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (272) 1.00 g (2.85 mmól) 215-öt és 1.08 g (3.45 mmól) 265-öt 50 ml absz.

toluolban oldunk majd 10 mg (0.06 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot

adunk hozzá és 24 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet

telített sóoldattal (2×40 ml) mossuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4),

bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.84 g (47 %)

sárga olaj (272) (diasztereoizomerek keveréke), VRK: etil-acetát:hexán=1:4,

Rf=0.61).

106


4-[2-Bróm-3-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-butil]-2,3,3a,4,5,7,-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d] karbazol-6-karbonsav metil észter (316) 0.50 g (0.8 mmól) Tetraciklusos észtert (272) 10 ml jégecetben oldunk, 0.25

g 10%-os Pd/csontszén katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson

2 órán keresztül hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort



fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyréteg-

kromatográfiásan tisztítjuk (0.39 g (92 %) sárga olaj (316)

(diasztereoizomerek keveréke), VRK: diklórmetán:metanol=20:1, Rf=0.35).


19-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-ibofillidin (317) és 19-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-20-epiibofillidin (318) 0.5 g (0.8 mmól) Tetraciklusos észtert (272) 10 ml acetonitrilben oldunk, 0.45

g (1.6 mmól) ezüst-tozilátot adunk hozzá és 48 órán keresztül forraljuk. A

reakció befejeződése után az elegyet celiten szűrjük, majd bepároljuk. A

bepárlási maradékot 10 ml jégecetben oldjuk, 0.25 g 10%-os Pd/csontszén

katalizátort adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson 4 órán keresztül

hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűrjük, az elegyet

jégre öntjük és a pH-t 1 M-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk, majd

diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan

tisztítjuk (0.17 g (48 %) színtelen olaj (317 ~45% és 318 ~55%)

(diasztereoizomerek keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.75).

Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 11a és 11b vegyületek.

107

19-hidroxi-ibofillidin (26) és 19-hidroxi-20-epiibofillidin (27) A szilil-éterek (317 és 318) elegyét (0.2 g, 0.44 mmól) 5 ml

tetrahidrofuránban oldjuk és 2 M-os sósav oldatot (0.5 ml) adunk hozzá. A

reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk.

A maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített

sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a termékeket preparatív

vékonyrétegkromatográfiásan elválasztjuk (60 mg (42 %) apolárisabb termék

(27) színtelen olaj, VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.55; 55 mg (39 %)

polárisabb komponens (26) színtelen olaj, Rf=0.53). 26:

Fizikai tulajdonságok: a 3. sz. közleményben a 2a és 2b vegyületek.

3.4. A 18-hidroxi-20-epiibofillidin szintézise

6-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)-3-hidroxihexánsav metil észter (322) 1.62 g (24.7 mmól) Frissen aktivált cinket 50 ml absz. benzolban

szuszpendálunk, majd metil brómacetát (3.78 g, 24.7 mmól) és a védett

aldehid (262) (5.00, 24.7 mmól) 50 ml absz. benzollal készült oldatát

csepegtetjük hozzá úgy, hogy a reakcióelegy éppen forrásban legyen. A

beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk, majd hagyjuk

szobahőmérsékletre hűlni, és 20 ml vízzel hígítjuk. A kétfázisú rendszerből a

reagálatlan cinket kiszűrjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-

acetáttal (3×20 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal

(30 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (5.21 g (81 %) színtelen olaj (322), VRK:

etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.29).


3-Acetoxi-6-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi)-hexánsav metil észter (323) A hidroxi-észtert (322) (5.00 g, 19.2 mmól) 80 ml absz. diklórmetánban

oldjuk, 2.94 ml (2.13 g, 21.1 mmól) trietilamint és 0.26 g (2.11 mmól) 4-

(dimetilamino)piridint adunk hozzá és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten

becsepegtetünk az 1.49 ml (1.65 g, 21.1 mmól) ecetsavanhidridet, majd a

108

reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció

befejeződése után az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk,

és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves

fázist 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.24 g

(73 %) sárga olaj (323), VRK: etil-acetát:hexán=1:4, Rf=0.54).


3-Acetoxi-6-hidroxi-hexánsav metil észter (324) A 323 acetátot (5.00 g, 16.5 mmól) 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 2 ml

1M-os sósav oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml

diklórmetánban oldjuk, 20 ml vízzel és 20 ml telített sóoldattal mossuk,

szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk

(2.56 g (76 %) színtelen olaj (324), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.36).


3-Acetoxi-6-oxo-hexánsav metil észter (266) 50 ml Absz. diklórmetánban felszuszpendálunk 4.75 g (22.0 mmól)

piridinium-klorokromátot és 1.80 g (22.0 mmól) nátrium-acetátot, majd lassan

becsepegtetjük a védett alkohol (324) (3.00 g, 14.7 mmól) 50 ml absz.

diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet

dekanlátjuk, a maradékot éterrel digeráljuk (2×20 ml). Az egyesített szerves

fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (25 ml), 25 ml vízzel és 25 ml

telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.99 g (67%), sárga olaj (266), VRK:



109

4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-propil)-3-benzil-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (273) Az Nb-benziltriptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól) 50 ml absz.

toluolban oldjuk, 0.69 g (3.40 mmól) aldehidet (266) és 10 mg (0.06 mmól) p-

toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá, majd argon atmoszférában 24

órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre hűlni, majd a toluolos fázist telített sóoldattal (2×20 ml)

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan

tisztítjuk (0.69 g (47 %) sárga olaj (273) (diasztereoizomerek 1:1 arányú

keveréke), VRK: éter:hexán=4:1, Rf=0.60).


4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-propil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo-[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (325) 1.00 g (1.93 mmól) Tetraciklusos észtert (273) 15 ml jégecetben oldunk, 0.50

g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet

1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció

befejeződése után az elegyet szűrjük, a szerves fázist jégre öntjük, majd a

pH-t 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot

diklórmetánnal extraháljuk (3×70 ml), az egyesített szerves fázist szárítjuk


%) sárga olaj (325) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK:



Metil 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-oktahidropirrolizino[1,7-cd]karbazol-4-karboxilát (326) I. Módszer: 0.50 g (1.17 mmól) Szekunder amint (325) 7 ml absz. N,N-

dimetilformamidban oldunk, 0.20 g (1.17 mmól) kálium-jodidot adunk hozzá,

majd 3 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 10 ml

vízzel higítjuk, majd diklórmetánnal (2×15 ml) extraháljuk. Az egyesített

szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket preparatív

110

vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (47 mg (11 %) sárga olaj (326), VRK:


II. Módszer: 0.50 g (1.17 mmól) Szekunder amint (325) 20 ml absz.

tetrahidrofuránban oldunk és 1,8 –diazabiciklo(5,4,0)undec-7-ént (0.21 g,

1.40 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 96 órán keresztül forraljuk, majd a

bepároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, 15 ml vízzel majd 15

ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk és a terméket

vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (0.35 g (81 %) sárga olaj (326)). A

termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezett az előzőekben leírt

anyagéval.


18-Hidroxi-20-epiibofillidin (28) 200 mg (0.54 mmól) diésztert (326) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,

0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (23 mg,

0.60 mmól). A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten

kevertetjük, majd 10 ml 1M-os nátrium-hidroxiddal hígítjuk és további 15

percig kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml

diklórmetánban oldjuk és 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk.

A terméket vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (114 mg (62 %) sárga olaj

(28)), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.51).


3.5. Az iboxifillin előállítása

6-(terc-Butil-dimetil-szilaniloxi)-3-hidroxi-2-metil-hexánsav metil észter (328) 1.78 g (27.2 mmól) Frissen aktivált cinket 50 ml absz. benzolban

szuszpendálunk, majd a metil 2-brómpropionát (4.13 g, 24.7 mmól) és a

védett aldehid (262) (5.00, 24.7 mmól) 50 ml absz. benzollal készült oldatát

csepegtetjük hozzá úgy, hogy a reakcióelegy éppen forrjon. A beadagolás

után a reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább forraljuk, majd hagyjuk

111

szobahőmérsékletre hűlni, és 20 ml vízzel hígítjuk. A kétfázisú rendszert a

reagálatlan cink eltávolításának céljából szűrjük, majd a fázisokat

elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal (3×20 ml) extraháljuk, az egyesített

szerves fázist telített sóoldattal (30 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4),

bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (5.64 g (79 %)

színtelen olaj (328) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-



3-Acetoxi-6-(terc-butil-dimetil-szilaniloxi) -2-metil-hexánsav metil észter (329) A 328 hidroxi-észtert (5.00 g, 17.2 mmól) 80 ml absz. diklórmetánban oldjuk,

4.82 ml (3.48 g, 34.4 mmól) trietilamint és 0.42 g (3.40 mmól) 4-

(dimetilamino)piridint adunk hozzá és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten

becsepegtetünk az 2.42 ml (2.70 g, 34.4 mmól) ecetsavanhidridet, majd a

reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció

befejeződése után az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk,

és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml). Az egyesített szerves

fázist 25 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (5.36 g

(84 %) sárga olaj (329) (diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: etil-



3-Acetoxi-6-hidroxi-2-metil-hexánsav metil észter (330) A 329 acetátot (5.00 g, 15.0 mmól) 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 2 ml

1M-os sósav oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml

diklórmetánban oldjuk és 20 ml vízzel, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk,

szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk

(2.69 g (82 %) színtelen olaj (330) (diasztereoizomerek 1:1 arányú

keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.53).

112


3-Acetoxi-2-metil-6-oxo-hexánsav metil észter (327) 80 ml Absz. diklórmetánban felszuszpendálunk 7.45 g (34.7 mmól)

piridinium-klorokromátot és 2.86 g (34.7 mmól) nátrium-acetátot, majd lassan

becsepegtetjük a védett alkohol (330) (5.00 g, 23 mmól) 50 ml absz.

diklórmetánban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 40 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet

dekanlátjuk, a maradékot éterrel digeráljuk (2×20 ml). Az egyesített szerves

fázist 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (30 ml), 30 ml vízzel és 30 ml

telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (3.53 g (71 %), sárga olaj (327)

(diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke), VRK: aceton:hexán=1:2,

Rf=0.45).

Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben az 5-ös vegyület.

4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-butil)-3-benzil-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (331) Az Nb-benziltriptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól) 50 ml absz.

toluolban oldjuk, 0.74 g (3.42 mmól) aldehidet (327) és 10 mg (0.06 mmól) p-

toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá, majd argon atmoszférában 24

órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre hűlni, majd a toluolos oldatot telített sóoldattal (2×20 ml)

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan

tisztítjuk (0.80 g (53 %) sárga olaj (331) (diasztereoizomerek keveréke),

VRK: éter:hexán=4:1, Rf=0.49).


113

4-(2-Acetoxi-3-metoxikarbonil-butil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (332) 1.00 g (1.87 mmol) Tetraciklusos észtert (331) 15 ml jégecetben oldunk, 0.50

g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet

1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció

befejeződése után az elegyet szűrjük, a szerves fázist jégre öntjük, majd a

pH-t 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A vizes oldatot

diklórmetánnal extraháljuk (3×70 ml), az egyesített szerves fázist szárítjuk


%) sárga olaj (332) (diasztereoizomerek keveréke), VRK:



21-Oxo-acetiliboxifillin (333) és 21-oxo-20-epi-acetiliboxifillin (334) 0.50 g (1.13 mmól) Szekunder amint (332) 15 ml absz. toluolban oldunk, 5

mg (0.03 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és argon

atmoszférában 48 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az

elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk és 10 ml vízzel

majd 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, a

terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (VRK:

aceton:hexán=1:1, Rf=0.71). A sztereoizomereket preparatív HPLC-vel

különítjük el (szemipreparatív Waters x-Terma RP18 oszlop (30mm×300mm),

40% metanol/acetonitril és H2O elegye, 18 mL/min áramlási sebesség), 333

(0.214 g, 46 %) és 334 (0.163 g, 35 %).

Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 14a és 14b vegyületek.

(±)-Iboxifillin (18) 200 mg (0.54 mmól) Diésztert (333) 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,

0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (61.6 mg,




114


A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 114 mg (61 %)

sárga olaj (18), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.45).


(±)-20-Epiiboxifillin (335) 100 mg (0.27 mmol) Diésztert (334) 15 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk,

0oC-ra hűtjük és beadagoljuk a lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-at (30.8 mg,





A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 66 mg (66 %)

sárga olaj (335), VRK: diklórmetán:metanol=9:1, Rf=0.46).

Fizikai tulajdonságok: az 5. sz. közleményben a 15-ös vegyület.

3.6. A 15β-hidroxivinkadifformin felépítése

Metil 4-(klórmetilén)-3-hidroxihexanoát (338) Egy 100 ml-es, háromnyakú, visszafolyós hűtővel, csepegtető tölcsérrel

felszerelt gömblombikba bemérünk 10 ml absz. benzolt és 1.20 g (18 matom)

cinkport. A csepegtető tölcsérbe 2.30 g (15 mmól) metil-brómacetát, 2.20 g

(18 mmól) klórmetilén-butiraldehid (337) és 10 ml absz. benzol elegyét

öntjük. A készüléket nitrogénnel átöblítjük. A keverés megindítása nélkül az

aldehid-brómecetsav észter elegyéből ~ 2 ml-t hozzáadagolunk a cink

szuszpenziójához, majd forrásig melegítjük. Ezután az elegyet olyan

sebességgel adagoljuk, hogy az fűtés nélkül is enyhén forrásban legyen. Az

adagolás befejezése után a szuszpenziót további 2 órán keresztül forrásban

tartjuk. Ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni , majd 15 ml 10%-os

kénsav oldatot és 15 ml etil-acetátot adunk hozzá és fél órán keresztül

intenzíven kevertetjük. Ezt követően az elegyet választótölcsérbe töltjük, a

fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk (3×25 ml). Az

115

egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (2×25 ml)


tisztítjuk (2.70 g (78 %) sárga olaj (338), VRK: aceton:hexán=1:5, Rf=0.45).


4-Klórmetilén-3-oxo-hexánsav metil észter (339) 2.70 g (14 mmol) Hidroxi-észtert (338) feloldunk 70 ml absz. acetonban, majd

0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten az elegyhez hozzácsepegtetjük a 18 ml

Jones-reagenst (2,15 ml kénsav, 2,41 g CrO3 és 16 ml víz elegye). Ezt

követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és

további 8 órán keresztül kevertetjük. A reakció befejeződése után az

elegyhez 10 ml metanolt adunk a maradék oxidálószer elbontására. Ezt

követően a reakcióelegyet éterrel (3×40 ml) extraháljuk, majd az egyesített

szerves fázist 70 ml vízzel és 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal


tisztítjuk (2.10 g (79 %) sárga olaj (339), VRK: éter:hexán=1:5, Rf=0.69).


4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-énsav metil észter (340) 0.14 g (6 mmól) Nátrium-hidridet felszuszpendálunk 5 ml hexametilén-

foszforsav-triamidban, majd az elegyet jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra hűtjük.

Ezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben 1.00 g (5 mmól) ketoészter

(339) 5 ml hexametilén-foszforsav-triamidban készült oldatát csepegtetjük

hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1.26 g (10 mmól) dimetil-szulfátot

adagolunk hozzá és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten

kevertetjük. A reakció befejeződése után az elegyet éterrel (3×50 ml)

extraháljuk, majd a dimetil-szulfát feleslegét 5 ml dimetil-amin telített vizes

oldatával bontjuk el. Az éteres fázist vízzel (3×20 ml) mossuk, szárítjuk


%) sárga olaj (340), VRK: éter:hexán=1:6, Rf=0.55).

116


4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-én-1-ol (341) 15 ml Absz. éterben felszuszpendálunk 0.32 g (8 mmól) lítium-[tetrahidrido-

aluminát(III)]-at és a szuszpenziót 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten

becsepegtetjük az 1.00 g (5 mmól) védett észter (340) 10 ml absz. éterrel

készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre

melegedni és további 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A

reakció befejeződése után az elegyet 15 ml telített kálium-karbonát oldattal

bontjuk meg. A kivált sót szűrjük, majd a kétfázisú oldatot elválasztjuk. A

vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3×30 ml), az egyesített szerves fázist

20 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket




4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-enil-benzoát (342) 20 ml Absz. dikklórmetánban feloldunk 1.00 g (6 mmól) alkoholt (341) és

0.57 g (6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra

hűtjük. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 0.79 g (6 mmól) benzoil-klorid 10 ml

absz. diklórmetánban készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen

10oC fölé. A hűtést megszüntetve az elegyet 30 percig kevertetjük, majd 10

ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves részt telített sóoldattal

mossuk (10 ml), szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (0.34 g (20 %) sárga olaj (342)), VRK:



4-Klórmetilén-3-metoxi-hex-2-enil-acetát (343) 20 ml Absz. dikklórmetánban feloldunk 1.00 g (6 mmól) alkoholt (341) és

0.57 g (6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd jeges-vizes hűtéssel 0oC-ra

hűtjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk a 0.58 g (6 mmól) ecetsavanhidridet

117

úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10oC fölé. A hűtést megszüntetve az

elegyet 30 percig kevertetjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat

elválasztjuk és a szerves részt telített sóoldattal mossuk (10 ml), szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1.15 g

(88 %) sárga olaj (343)), VRK: aceton:hexán=1:5, Rf=0.65).


4-Klórmetilén-3-oxo-hexil-acetát (344) 1.00 g (5 mmól) Acetátot (343) 20 ml diklórmetánban oldunk, 2 ml 5M-os

ecetsav oldatot adunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül visszafolyós

hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakciólegyet hagyjuk

szobahőmérsékletre hűlni, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk

és a vizes részt diklórmetánnal extraháljuk (2×10 ml). Az egyesített szerves

fázist 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (10 ml) és 10 ml telített

sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket




2-(3-{2-[Benzil-(2-etil-3-oxo-penta-1,4-dienil)amino]etil}-1H-indol-2-il)-3-hidroxipropionsav metil észter (346) 10 ml Absz. metanolban feloldunk 0.10 g (0.3 mmól) triptamin-származékot

(215) és 61 mg (0.6 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd intenzív keverés

közben becsepegtetjük az aldehid-ekvivalens (344) (60 mg, 0.3 mmól) 5 ml

absz. metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 48 órán keresztül

szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (90 mg (65 %) színtelen olaj (346)), VRK:



118

2-(3-(2-(5-Etil-3,4-dihidro-4-oxopiridin-1(2H)-il)etil)-1H-indol-2-il)-3-hidroxipropionsav metil észter(348) 80 mg (0.4 mmól) Triptamin származékot (216) 5 ml absz. metanolban oldjuk

és 100 mg (0.4 mmól) trietilamint és 81 mg (0.8 mmól) aktivált vinil-kloridot

(344) 5 ml absz metanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán

keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (110 mg (74 %) sárga olaj (348), VRK:



15-Oxovinkadifformin (212) és 15-oxo-∆20(21)-szekodin (211)

0.10 g (0.3 mmól) 348-at 10 ml absz. toluolban oldunk, 5 mg (0.03 mmól) p-

toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán

keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció befejeződése után az

elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15 ml) oldjuk és 5%-os

nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml), majd vízzel (5 ml) mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan

tisztítjuk. Az apolárisabb komponens 48 mg (45 %) fehér kristály (212) (op.

166-168oC), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60. A polárisabb komponens 24

mg (23 %) sárga olaj (211), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.30.

Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben a 15 és 16 vegyületek.

15-Oxovinkadifformin (212) I. Módszer: 0.10 g (0.3 mmól) 348-at 10 ml absz. xilolban oldunk, 5 mg (0.03

mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 12

órán keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció befejeződése után

az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15 ml) oldjuk, 5%-os

nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml) és vízzel (5 ml) mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan

tisztítjuk (72 mg (68 %) fehér kristály (212) (op. 166-168oC, irodalmi op. 168-

169 oC 81), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60). A termék minden vizsgált


119

II. Módszer: 0.10 g (0.3 mmól) 15-Oxoszekodint (211) 10 ml absz. xilolban

oldunk, 5 mg (0.03 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk hozzá és a

reakcióelegyet 12 órán keresztül argon atmoszférában forraljuk. A reakció

befejeződése után az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban (15

ml) oldjuk, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (5 ml) és vízzel (5 ml)

mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A termékeket preparatív

vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (81 mg (76 %) fehér kristály (212) (op.

166-168oC), VRK: aceton:hexán=3:7, Rf=0.60 A termék minden vizsgált



15α-Hidroxivinkadifformin (355) és 15β-Hidroxivinkadifformin (14)

0.1 g (0.3 mmól) 15-Oxovinkadifformint (212) 10 ml absz. metanolban oldunk

és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten beadagolunk 15 mg (0.4 mmól)

nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-at és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakció

befejezése után az elegyet 10 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd

dikklórmetánnal extraháljuk (2×15 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan

tisztítjuk, majd metanolból kristályosítjuk (91 mg (86 %) (a 15 és a 355

sztereoizomerek 99:1 arányú keveréke, op. 97-98oC). VRK:


Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben az 1 és 17 vegyületek.

15β-Hidroxivinkadifformin (14)

0.1 g (0.3 mmól) 15-Oxovinkadifformint (212) 10 ml absz. metanolban oldunk

és 0oC-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten beadagolunk 315 µl (57 mg, 0.3

mmol) 1 M-os, tetrahidrofuránban készült L-Selectride® oldatot és 4 órán

keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után az

elegyet 10 ml telített sóoldattal hígítjuk, majd dikklórmetánnal extraháljuk

(2×15 ml). Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A

terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásanl tisztítjuk, majd metanolból

120

kristályosítjuk (90 mg (85 %) fehér kristály (14) (op. 97-98oC irodalmi op. 98-

99oC 81), VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.40). A termék minden vizsgált


Fizikai tulajdonságok: a 6. sz. közleményben az 1-es vegyület.

3.7. Kísérletek a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítására

4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-pent-4-énsav metil észter (359) Telítetlen ketoésztert (358) (5.00 g, 32.0 mmól), az etilén glikolt (2.19 g, 35.0

mmól) és az 50 mg (0.3 mmól) p-toluolszulfonsav monohidrátot 150 ml absz.

benzolban oldunk és vízelválasztófeltéttel fölszerelt gömblombikban 12 órán

keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után a halványsárga elegyet

bepároljuk, a maradékot 250 ml diklórmetánban oldjuk, telített nártium-

karbonát oladattal (30 ml), vízzel (30 ml) és telített sóoldattal (30 ml) mossuk,

szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (5.83 g (91 %) színtelen olaj (359), VRK:



3-[2-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxiranil]-propionsav metil észter (360) A 359 észtert (5.00 g, 25.0 mmól) 70 ml diklórmetánban oldunk, 3 ml telített

nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten

lassan beadagoljuk a m-klórperoxibenzoesavat (8.63 g, 50 mmól). A

reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd éterrel hígítjuk (30 ml). A

fázisokat elválasztjuk, és a szerves részt 10%-os nátrium-hidroxid oldattal

(30 ml), vízzel (30 ml) és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4),

bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (4.43 g (82 %)

színtelen olaj (360), VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.41.


121

5-Brómmetil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-dihidrofuran-2-on (361) A 360-at oxiránt (5.00 g, 23.1 mmól) 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk,

hozzáadunk 5 ml telített nátrium-karbonát oldatot és több részletben

beadagoljuk a magnézium-bromidot (12.77 g, 69.4 mmól). A reakcióelegyet 8

órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után

a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot 200 ml éter és 40 ml víz között

megosztjuk. A vizes fázist éterrel (2×50 ml) extraháljuk. Az egyesített

szerves fázist vízzel (50 ml) és telített sóoldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk

(MgSO4), bepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd

éterből kristályosítjuk (4.78 g (78 %) fehér kristály (361) (op. 103-104oC),

VRK: éter:hexán=1:1, Rf=0.23).


5-Brómmetil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tetrahidrofuran-2-ol (356) 5.00 g (18.86 mmól) Laktont (361) 50 ml absz. diklórmetánban oldjuk, majd -

60oC-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük

az 1M-os diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát (20.75 ml, 20.75 mmól).

Az elegyet további 1 órán keresztül -60oC-on kevertetjük, majd 10 ml telített

ammónium-klorid oldattal hígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk és a szerves részt 20 ml vízzel és 20

ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk (4.28 g (85 %)

színtelen olaj (356) (diasztereoizomerek 5:1 arányú keveréke),

VRK:éter:hexán=2:1, Rf=0.38).


Metil 9-benzil-6-(brómmetil)-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7-oxa-9,19-di-azatetraciklo[10.7.0.04,8.013,18]nonadeka-1(12),13,15,17-tetraén-2-karboxilát (362 és 363) A triptamin származékot (215) (1.00 g, 2.85 mmól), a laktolt (356) (0.84 g,

3.14 mmól) és a p-toluolszulfonsav monohidrátot (10 mg, 0.06 mmól) 50 ml

absz. toluolban oldjuk és 24 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése

után az oldatot telített sóoldattal (2×40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4),

122

bepároljuk. A termékeket oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. Az

apolárisabb komponens (362) (730 mg (44 %) sárga olaj, VRK:

éter:hexán=2:1, Rf=0.53). A polárisabb komponens (363) (432 mg (26 %)

sárga olaj, VRK: éter:hexán=2:1, Rf=0.39).

Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 9a és a 9b vegyületek.

3-Benzil-4-[3-bróm-2-hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propil]-2,3,3a, 4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (357a) A 362-öt (1.00 g, 1.71 mmól) 10 ml jégecetben oldjuk és 1.64 g (5.14 mmól)

higany(II)-acetátot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 2 órán keresztül


reakcióelegyet szűrjük, majd kén-hidrogén gázt buborékoltatunk át rajta. A

keletkező szuszpenziót celiten szűrjük, a szűrletet jégre öntjük, a pH-t telített

nátrium-karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és diklórmetánnal (3×40 ml)

extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (40 ml) és telített sóoldattal

(40 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket

oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (668 mg (67 %) sárga olaj (357a), VRK:


Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 21a1-es vegyület.

3-Benzil-4-[3-bróm-2-hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propil]-2,3,3a, 4,5,7-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-d]karbazol-6-karbonsav metil észter (357b) A 363-at (1.00 g, 1.71 mmól) 10 ml jégecetben oldjuk és 1.64 g (5.14 mmól)

higany(II)-acetátot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 2 órán keresztül


reakcióelegyet szűrjük, majd kén-hidrogén gázt buborékoltatunk át rajta. A

szuszpenziót celliten szűrjük, a szűrletet jégre öntjük, a pH-t telített nátrium-

karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és diklórmetánnal (3×40 ml) extraháljuk. Az

egyesített szerves fázist vízzel (40 ml) és telített sóoldattal (40 ml) mossuk,

123

szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk

(610 mg (61 %) sárga olaj (357b), VRK: éter:hexán=2:1, Rf=0.35).

Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 21a2-es vegyület.

2-Hidroxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-2,3,3a,4,6,11,12,12b-oktahidro-1H-6,12a-diaza-indeno[7,1-cd]fluorén-5-karbonsav metil észter (382a) 500 mg (0.86 mmól) 357a-t 10 ml absz. metanolban oldunk, 50 mg 10%-os

palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá, és 1 órán keresztül


a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml absz. N,N-dimetilformamidban

oldjuk, 130 mg (0.94 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá és 16 órán

keresztül 100oC-on tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15

ml vízzel hígítjuk és éterrel (3×20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist

vízzel (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), bepároljuk. A terméket preparatív

vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (138 mg (39 %) sárga olaj (382a),

VRK: aceton:hexán=1:2, Rf=0.37).

Fizikai tulajdonságok: a 7. sz. közleményben a 23a vegyület.

124

Összefoglalás

A modern orvostudományban ma is jelentős helyet foglalnak el a

növényi eredetű nitrogéntartalmú természetes szerves anyagok, az

alkaloidok és azok származékai. Ilyenek például a gyermekkori leukémiában

nagy hatékonysággal alkalmazott dimer indolalkaloid, a vinkrisztin, vagy a

világszerte alkalmazott eburnánvázas származék, a szelektív agyi értágító

(+)-apovinkaminsav-etilészter, mely a Cavinton márkanevű készítmény

alapanyaga. A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves

Kémia és Technológia Tanszékén működő Alkaloidkémiai Kutatócsoport az

elmúlt évtizedekben nagy hangsúlyt fektetett az indolvázas, ezen belül is az

eburnán- és az aszpidoszpermánvázas alkaloidok kutatására. Kidolgozták

többek között az eburnánvázas (+)-vinkamin és szintetikus analogonja a (+)-

apovinkaminsav-etilészter ipari méretekben is megvalósított totálszintézisét,

valamint több aszpidoszpermánvázas alkaloidnak a feltételezett

bioszintetikus utat követő előállítását. Az utóbbiak részben biológiai hatásuk,

részben pedig a biszindol alkaloidok építőelemeként való megjelenésük

révén hívták fel magukra kutatócsoportunk figyelmét.

Amikor bekapcsolódtam a kutatócsoport munkájába azt a célt tűztük

ki, hogy egy új, hatékony eljárást dolgozzunk ki az ibofillidinváz felépítésére,

mellyel megvalósíthatjuk néhány alkaloid és alkaloidszerű molekula

szintézisét(23-28). A biomimetikus reakciút kiterjesztésével az iboxifillin (18)

előállítása is racionális elképzelésnek tűnt. E mellett egy új szintézisstratégia

alkalmazásával a 15β-hidroxivinkadifformin (14) totálszintézise is a céljaink

között szerepelt. A konvergens szintézisstratégiánkat szerettük volna

kiterjeszteni a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a

18-hidroxi-20-epipandolin (17) előállítására is.

Az ibofillidinváz felépítését olyan konvergens stratégiával kívántuk

megvalósítani, mely a bioszintetikus utat követve D-szeko-Ψ-

aszpidoszpermánvázas vegyületeken keresztül vezet el a célmolekulákhoz.

A szintézis kulcsintermedierjéül a maszkírozott akril-észter funkciót

tartalmazó triptamin származékot (215) választottunk. Az indolvázas

szubsztrát reakciópartneréül olyan molekulákat (187, 262-266) alakítottunk

ki, melyek a kulcsmolekula amino-csoportjával enamint képeznek, majd a

125

melegítés hatására a (hidroximetil)-oldallánc dehidratálását követően

cikloaddíciós reakciókban eredményezik a várt termékeket. A tetraciklusos

intermedierekből a várt pentaciklusos alkaloidok, illetve rokonvegyületeik

néhány lépésben kialakíthatóak voltak.

OR2

+215R1


NH

143

20N

H

COOCH3

HR2

23 R2= α-C2H524 R2= β-C2H525 R2= H26 R2= α-CH(OH)CH327 R2= β-CH(OH)CH328 R2= β-CH2CH2OH

Munkánk során elsőként a deetilibofillidin (25) szintézisét valósítottuk

meg. Az indolvázas szubsztrát reakciópartneréül a 4-(terc-

butildimetilszilaniloxi)-butiraldehidet (262) választva előállítottuk a D-szeko-

Ψ-aszpidoszpermánvázas tetraciklust, melyből több lépésben,

intramolekuláris alkilezési reakcióban alakítottuk ki az ibofillidin alkaloidokra

jellemző öttagú D-gyűrűt. Kísérleteink során előállítottuk a D-E transz

gyűrűkapcsolatot tartalmazó 3-epideetilibofillidint (286) is. A D-E transz

gyűrűkapcsolatot az irodalomban eddig csak néhány esetben írták le, sokáig

a létét sem valószínűsítették, mivel a természetben addig csak olyan

vegyületeket izoláltak, melyekben a D-E gyűrűkapcsolat cisz volt. Egy másik

szintézisváltozatban a kulcsmolekulát etil-4-oxobutanoáttal (187) reagáltatva

nyertük azt a tetraciklusos intermediert, melyből vagy intramolekuláris

acilezési reakcióban alakítottuk ki a továbbalakításra alkalmas laktámot, vagy

a tetraciklusos észter redukciójával nyert aldehid in situ epimerizációs,

ciklizációs és telítési lépéseken keresztül a deetilibofillidinhez vezetett el.

A deetilibofillidin (25) szintézise során szerzett tapasztalatokat

felhasználva egyszerű, konvergens eljárást dolgoztunk ki az ibofillidin (23) és

C20-epimerjének a 20-epiibofillidin (24) előállítására is. A reakciópartnerként

alkalmazott aldehidet (263) γ-kaprolaktonból kialakítva, majd ezt a

szubsztráttal reagáltatva nyertük azt a D-szeko-Ψ-aszpidoszpermánvázas

126

molekulát, melyből néhány egyszerű lépésben alakítottuk ki a 20-

epiibofillidint (24).

Az indolvázas kulcsmolekula (215) reakciópartneréül a 4-oxohexanalt (264)

választva az ibofillidint állítottuk elő.

Az előzőekben sikeresen alkalmazott szintézisstratégia

alkalmazásával felépítettük a 19-hidroxiibofillidint (26) és a 19-hidroxi-20-

epiibofillidint (27) is. A megfelelően kialakított aldehid (265) és a triptamin-

származék (215) reakciója a várt tetraciklusos észtert eredményezte.

Folytatásként a pentaciklusos váz D-gyűrűjét intramolekuláris alkilezési

reakcióban kialakítva, majd a védőcsoportokat eltávolítva nyertük a fenti

alkaloidokat.

A szintézisstratégia kiterjesztésével megvalósítottuk a 18-hidroxi-20-

epiibofillidin (28) első szintézisét is. Az indolvázas szubsztrát (215)

reakciópartneréül választott aldehidet (266) a deetilibofillidin szintézise során

már sikeresen alkalmazott 4-(terc-butildimetilszilaniloxi)butiraldehidből (262)

alakítottuk ki. Az aldehid a kulcsmolekulával a várt szerkezetű tetraciklusos

intermediert szolgáltatta, melyből az intramolekuláris alkilezési reakciót

követő redukciós lépésben jó termeléssel nyertük a természetes anyag

racemátját.

327

O COOCH3

OAc

CH3 NH

143

N

H

COOCH3

H

18

2019

CH318

OH

+215

Az ibofilldin alkaloidok szintézise során kialakított stratégiánkkal

sikeresen eljutottunk a héttagú D-gyűrűt tartalamzó iboxifillinhez (18) is. A

retroszintetikus elemzés alapján kialakított aldehidet (327) a szubsztrátként

alkalmazott triptamin-származékkal (215) reagáltatva D-szeko-Ψ-

aszpidoszper-mánvázas vegyületet nyertünk. A hidrogenolízist követő

gyűrűzárás során kialakított pentaciklusos alkaloidszerű molekulákat

elválasztva, majd az izomereket redukálva eljutottunk az iboxifillinhez (18) és

a C20-epimerjéhez, a 20-epiiboxifillinhez (335).

127

+216

344

Cl

O

OAcNH

15N

COOCH3

H

14

OH

Az MTA-BME Alkaloidkémiai Kutatócsoportban a korábbi években

már történtek kísérletek a 15β-hidroxivinkadifformin (14) előállítására, de a

megvalósított reakciók során nem a várt termék keletkezett. A korábbi

negatív kísérleti eredményeket átértékelve a szintézisstratégiánk

módosításával sikeresen állítottuk elő a nevezett alkaloidot. Az aldehid-

ekvivalens (344) a megtervezett reakció során átalakul, amit kihasználva a

primer amino-csoportot tartalmazó triptamin-származékkal (216) vittünk

reakcióba, ami szekodin-típusú intermediert eredményezett, melynek Diels-

Alder típusú cikloaddíciós reakciója a 15-oxovinkadifformint (212) szogáltatta.

A szintézissor zárólépésében a 15β helyzetű hidroxil-csoportot kialakítva

nyertük a 15β-hidroxivinkadifformint (14).

215O

OH

Br

O

O

356

+NH

143

20N

H

COOCH3

H

17

19

OH

OH

Az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok

biológiai hatása, valamint a pandolinváz figyelemre méltó szerkezete vonzó

szintetikus célponttá tette a 19-hidroxi-20-epipandolint (17). A

kutatócsoportunkban kidolgozott reakcióutat követve az indolvázas

szubsztrátot (215) maszkírozott aldehid-funkciót hordozó laktollal (356)

reagáltattuk, de meglepetésünkre a reakcióban nem a várt D-szeko-Ψ-

aszpidoszper-mánvázas vegyület (357), hanem tetrahidrofurán gyűrűt

tartalamzó izomer molekulák (362, 363) keletkeztek. A tények ismeretében

megvizsgáltuk a cikloaddíciós reakció mechanizmusát, ugyanis az

áthidaltgyűrűs molekulák keletkezése nem magyarázható a korábbiakban

128

feltételezett egylépéses, koncertikus [4+2]-es Diels-Alder típusú ciklizációval.

Visszatérve a szintetikus munkához a tetrahidrofurán gyűrűt tartalmazó

molekulákat transzannuláris ciklizációval a tetraciklusos észterekké (357a és

357b) alakítottuk. Az egyik izomerből (357a) a hidrogenolízist követő

gyűrűzárással transz D-E gyűrűkapcsolattal rendelkező alkaloidszerű

molekulához (382a) jutottunk el. Bár a 19-hidroxi-20-epipandolin előállítása

az alkalmazott szintézisstratégiával meghiúsult, de a [4+2] cikloaddíciós

reakció részletes kvantumkémiai vizsgálata számos olyan hasznos

információval szolgált, mely magyarázatot adhat több, korábbi sikertelen

cikloaddíciós reakcióra.

Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a célkitűzéseinket sikerrel

oldottuk meg. Új és hatékony konvergens szintézisstratéga alkalmazásával

megvalósítottuk több ibofillidinvázas és rokon szerkezetű alkaloid, illetve

alkaloidszerű molekula első vagy új szintézisét. Szintézisstratégiánk

módosításával sikeresen állítottuk elő a 15β-hidroxivinkadifformint. Kísérletet

tettünk a Ψ-aszpidoszpermánvázas alkaloidok egyik képviselőjének, a 18-

hidroxi-20-epipandolinnak az előállítására, melynek során váratlan

cikloadduktokat izoláltunk. Kvantumkémiai számításokkal egyértelmű

bizonyítékát adtuk, hogy a szekodin-típusú intermedierek cikloaddíciós

reakciója nem a korábban feltételezett egylépéses, összehangolt [4+2] Diels-

Alder típusú ciklizációval, hanem lépcsős mechanizmus szerint szolgáltatják

az aszpidoszpermán- és a Ψ-aszpidoszpermánvázas molekulákat.

129

Irodalomjegyzék

1. Le Men J. and Taylor W. J. Experientia 1965, 21, 508.

2. Wenkert E., Porter B., Simmons D. P., Ardisson J., Kunesch N. és

Poisson J. J. Org. Chem. 1984, 49, 3733.

3. Kuehne M. E. és Bornmann W. G. J. Org. Chem. 1989, 54, 3407.

4. Wenkert E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 98.

5. Kutney J. P., Ehret C., Nelson V. R., és Wigfield D. C. J. Am. Chem.

Soc. 1968, 90, 5929.

6. Kutney J. P., Beck J. F., Ehret C., Pouloton G., Sord R. S. és Westcott

N. D. Bioorg. Chem. 1971, 1, 194.

7. Scott A. I. és Quereshi A. A. Tetrahedron 1974, 30, 2993.

8. Scott A. I. és Wei C. C. Tetrahedron 1974, 30, 3003.

9. Scott A. I., Cherry P. C. és Wei C. C. Tetrahedron 1974, 30, 3013.

10. Scott A. I. Bioorg. Chem. 1974, 3, 398.

11. Kuehne M. E. és Pitner J. B. J. Org. Chem. 1989, 54, 4553.

12. Cordell G. A., Smith G. F., és Smith G. N. J. Chem. Soc. Chem.

Commun. 1970, 189, 189.


Commun. 1970, 189, 190.


Commun. 1970, 189, 191.

15. Khuong-Huu F., Cesario M., Guilhem J. és Goutarel R. Tetrahedron

1976, 32, 2539.

16. Kan C., Husson H. P., Jacquemin H., Kan S. K. és Lounasmaa M.

Tetrahedron Lett. 1980, 21, 55.

17. Kan C., Husson H. P., Kan S. K. és Lounasmaa M. Tetrahedron Lett.

1980, 21, 3363.

18. Kan C., Husson H. P., Kan S. K. és Lounasmaa M. Planta Med. 1981,

41, 195.

19. Atta-ur-Rahman, Fatima T. és Khanum S. Phytochemistry 1988, 27,

3721.

20. Guo L. W. és Zhou Y. L. Phytochemistry 1993, 34, 563.

21. Yoshida K., Nomura S. és Ban Y. Tetrahedron 1985, 41, 5495.

130

22. Ban Y., Yoshida K., Goto J. és Oishi T. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,

6990.

23. Ando M., Büchi G. és Ohnuma T. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6880.

24. Ban Y., Sekine Y. és Oishi T. Tetrahedron Letters 1978, 151.

25. Takano S., Sishido K., Sato M., Yuta K. és Ogasawara K. J. Chem.

Soc. Chem. Commun. 1978, 943.

26. Heureux N., Wouters J. és Markó I. Org. Lett. 2005, 7, 5245.

27. Yuan Z. Q., Ishikawa H. és Boger L. D. Org. Lett. 2005, 7, 741.

28. Choi Y., Ishikawa H., Velcicky J., Eliott G. I., Miller M. M. és Boger D.

L. Org. Lett. 2005, 7, 4539.

29. Ishikawa H., Elliott G. I., Velcicky J., Choi Y. és Boger D. L. J. Am.

Chem. Soc. 2006, 129, 10596.

30. Elliott G. I., Fuchs J. R., Blagg B. S. J., Ishikawa H., Tao H., Yuan Z.

Q. és Boger D. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 129, 10589.

31. Marino J. P., Rubio M. B., Cao G. és Dios A. J. Am. Chem. Soc. 2002,

124, 13398.

32. Marino J. P. és Cao G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7711.

33. Kozmin S. A., Iwama T., Huang Y. és Rawal H. V. J. Am. Chem. Soc.

2002, 124, 4628.

34. Hong X., France S., Mejia-Oneto J. M. és Padwa A. Org. Lett. 2006, 8,

5141.

35. Natsume .M. és Utsonomiva I. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2477.

36. Natsume .M., Utsonomiva I., Yamaguchi K. és Sakai S. Tetrahedron

1985, 41, 2115.

37. Ogawa M., Kitigawa Y. és Natsume M. Tetrahedron Letters 1987,

3985.

38. Kalaus Gy., Kiss M., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay

Cs. Heterocycles, 1985, 23, 2783.

39. Kalaus Gy., Chau P. D., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és

Szántay Cs. Heterocycles, 1990, 31, 1183.

40. Szántay Cs., Szabó L. és Kalaus Gy. Synthesis, 1974, 354.

41. Kalaus Gy., Győry P., Kajtár-Peredy M., Radics L., Szabó L. és

Szántay Cs. Chem. Ber., 1981, 114, 1476.

42. Stork G. és Dolfini J. E. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2872.

131

43. Iyengar R., Schildknegt K., Morton M. és Aubé J. J. Org. Chem. 2005,

70, 10645.

44. Inone I. és Ban Y. J. Chem. Soc. 1970, 602.

45. Ban Y., Sato Y. Inone I. Nagai (nee Seo) M., Oishi T., Terashima M.,

Yonemitsu O. és Kanaoka Y. Tetrahedron Letters 1965, 2261.

46. Sharp L. A. és Zard Z. Org. Lett. 2006, 8, 831.

47. Bonjoch J., Catena J. és Valls N. J. Org. Chem. 1996, 61, 7106.

48. Bonjoch J., Fernandez J. C. és Valls N. J. Org. Chem. 1998, 63, 7338.

49. Tsai M. R. és Sun P. P. J. Chin. Chem. Soc. 2004, 51, 613.

50. Kutney J. P., Abdurahman N., Le Quesne P., Piers E. és Vlattas I. J.

Am. Chem. Soc. 1966, 83, 3656.

51. Kutney J. P., Chan K. K., Failli A., Framson J. M., Glestos C.,

Leutwiller A., Nelson V. R. és Souza J. P. Helv. Chim. Acta 1975, 58,

1648.

52. Kutney J. P., Bunzli-Trepp U., Chan K. K., de Souza J. P., Fujise Y.,

Honda T., Katsube J., Klein F. K., Leutwiler A., Morehead S., Rohr M.

és Worth B. R. J. Am. Chem. Soc.1978, 100, 4220.

53. Takano S., Hatakeyama S. és Ogasawara K. J. Am. Chem. Soc. 1976,

98, 3022.

54. Takano S., Hatakeyama S. és Ogasawara K. J. Am. Chem. Soc. 1979,

101, 6414.

55. Ziegler F. E. és Bennett G. B. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5930.

56. Ziegler F. E. és Bennett G. B. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7458.

57. Laronze J-Y., Laronze-Fontaine J., Levy J. és Le Men J. Tetrahedron

Letters 1974, 491.

58. Levy J., Laronze J-Y., Fontaine J. és Le Men J. Tetrahedron Letters

1978, 1579.

59. Costello G. és Saxton J. E. Tetrahedron 1986, 42, 6047.

60. Blowers J.W., Saxton J. E. és Swanson A. G. Tetrahedron 1986¸ 42,

6071.

61. Ziegler F. E. és Spitzner E. B. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3492.

62. Ziegler F. E. és Spitzner E. B. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7146.

63. Gallagher T., Magnus P. és Huffman J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,

1140.

132

64. Gallagher T. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.

65. Pappalardo P. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6525.

66. Magnus P., Gallagher T., Brown P és Pappalardo P. Acc. Chem. Res.

1984, 17, 35.

67. Magnus P. és Pappalardo P. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 212.

68. Ladlow M., Cairns P. M. és Magnus P. J. Chem. Soc. Chem.

Commun. 1986, 1756.

69. Magnus P., Pappalardo P. és Southwell I. Tetrahedron 1986, 42,

3215.

70. Cardwell K., Hewitt B., Ladlow M. és Magnus P. J. Am. Chem. Soc.

1988, 110, 2242.

71. Kuehne M. E. és Hafter R. J. Org. Chem: 1978, 43, 3702.

72. Kuehne M. E., Roland D. M., és Hafter R. J. Org. Chem. 1978, 43,

3705.

73. Kuehne M. E., Matsko T. H., Bohnert J. C. és Kirkemo C. L. J. Org.

Chem. 1979, 44, 1063.

74. Kuehne M. E., Huebner J. A. és Matsko T. H. J. Org. Chem. 1979, 44,

2477.

75. Kuehne M. E., Matsko T. H., Bohnert J. C., Motyka L. és Oliver-Smith

D. J. Org. Chem. 1981, 46, 2002.

76. Kuehne M. E. és Bohnert J. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3443.

77. Bornmann W. G. és Kuehne M. E. J. Org. Chem. 1992, 57, 1752.

78. Kuehne M. E., Okuniewicz F. J., Kirkemo C. L. és Bohnert J. C. J. Org.

Chem. 1982, 47, 1335.

79. Kuehne M. E., Bohnert J. C., Bornmann W. G., Kirkemo C. L., Kuehne

S. E., Seaton P. J. és Zebovitz T. C. J. Org. Chem. 1985, 50, 919.

80. Kuehne M. E. és Podherez D. E. J. Org. Chem: 1985, 50, 924.

81. Kuehne M. E., Bornmann W. G., Earley W. G. és Marko I. J. Org.

Chem. 1986, 51, 2913.

82. Éles J., Kalaus Gy., Greiner I., Peredy-Kajtár M., Szabó P., Szabó L.

és Szantay Cs. Tetrahedron 2002, 58, 8921.

83. Nemes A., Szántay Cs. Jr., Czibula L. és Greiner I. Heterocycles

2007, 71,.

84. Kuehne M. E., Wang T., Seaton P.J. J.Org. Chem. 1996, 61, 6001.

133

85. Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay

Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 1434.

86. Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és Szántay

Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076

87. Kalaus Gy., Juhász I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.

és Szántay Cs. Liebigs Ann. Chem. 1995, 1245.

88. Kalaus Gy., Vágó I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L. és

Szántay Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7, 197.

89. Kalaus Gy., Juhász I., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.

és Szántay Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188.

90. Kalaus Gy., Léder L., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Vékey K., Szabó L.

és Szántay Cs. Tetrahedron 2003, 59, 5661.

91. Barsi M. C., Das B. C., Fourrey L. J. és Sundaramoorthi R. J. Chem.

Soc. Chem. Commun. 1985, 88.

92. Jegham S., Fourrey J. L. és Das B. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30,

1959.

93. Kobayashi S., Peng G. és Fukuyama T. Tetrahedron Letters 1999, 40,

1519.

94. Yokoshima S., Ueda T., Koboyashi S., Sato A., Kuboyama T.,

Tokuyama H. és Fukuyama T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2137.

95. Sumi S., Matsumoto K., Tokuyama H. és Fukuyama t. Org. Lett. 2003,

5, 1891.

96. Kuehne M. E., Bandarage U. K., Hammach A., Li Y-L. és Wang T. J.

Org. Chem. 1998, 63, 2172.

97. Rahim Md. A., Fujiwara T. És Takeda T. Tetrahedron 2000, 56, 763.

98. Corey E. J., Palani A. Tetrahedron Letters 1997, 38, 2397.

99. Harikisan R. S., Nanjundiah S. B. és Nazeruddin G. M. Tetrahedron

1995, 51, 11281.

100. Arnold Z. és Zemlicka J. J. Collect. Czech. Chem. Commun. 1959, 24,

2385.

101. (a) Kisakürek M. V., Leewenberg A. J. M., Hesse M. A. In Alkaloids:

Chemical and Biological Perspectives Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New

York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) Van Beek T. A., Verpoorte R.,

Baerheim Svendsen A., Leewenberg A. J. M., Bisset N. G. J.

134

Ethnopharmacol. 1984, 10, 1-156. (c) Van Beek T. A., Van Gessel M. A.

J. T. Alkaloids of Tabernaemontana Species. In Alkaloids: Chemical and

Biological Perspectives, Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, 1988;

Vol. 6, pp 75-226.

102. Ess D. H., Jones G. O., Houk K. N. Adv. Synth. Catal. 2006, 348,

2337.

103. (a) Vijaya R., Narahari Sastry G. J. Mol. Struct. (Theochem), 2002,

618, 201. (b) Giessner-Prettre C., Huckel S., Maddaluno J., Jung M. E.

J. Org. Chem. 1997, 62, 1439.

104. (a) Parr R. G., Yang W. Density Functional Theory of Atoms and

Molecules; Oxford University Press and Clarendon Press: New York

and Oxford, 1989, Chapter 8. (b) Geerlings P., De Proft F.,

Langenaeker W. Chem. Rev. 2003, 103, 1793. (c) Chermette H. J.

Comput. Chem. 1999, 20, 129. (d) Parr R. G., Pearson R. G. J. Am.

Chem.Soc. 1983, 105, 7512. (e) Parr R. G., Donnelly R. A., Levy M.,

Palke W. E. J. Chem. Phys. 1978, 68, 3801. (f) Pearson R. G. J. Chem.

Educ. 1968, 45, 581. (g) Chattaraj P. K., Lee H., Parr R. G. J. Am.

Chem. Soc. 1991, 113, 1855.

105. (a) Parr R. G., Von Szentpály L., Liu S. J. Am. Chem.Soc. 1999, 121,

1922. (b) Domingo L. R., Aurell M. J., Perez P., Contreras R. J. Org.

Chem. 2003, 68, 3884. (c) Perez P., Domingo L. R., Aurell M. J.,

Contreras R. Tetrahedron 2003, 59, 3117. (d) Spino C., Rezaei H., Dory

Y. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 757.

106. (a) Branchadell V., Font J., Moglioni A. G., Ochoa de Echaguen C.,

Oliva A., Ortuno R. M., Veciana J., Vidal-Gancedo J. J. Am. Chem. Soc.

1997, 119, 9992. (b) Goldstein E., Beno B., Houk K. N. J. Am.

Chem.Soc. 1996, 118, 6036.

107. Gaussian 03, Revision C. 02, Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H.

B., Scuseria G. E., Robb M. A., Cheeseman J. R., Montgomery J. A.,

Vreven T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi

J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson

G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R.,

Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H.,

Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Bakken V.,

135

Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O.,

Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y.,

Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V.

G., Dapprich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K.,

Rabuck A. D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q.,

Baboul A. G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G.,

Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox D. J., Keith T.,

Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.

M. W., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C. and Pople J. A.

Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

108. (a) Reed A. E., Weinstock R. B., Weinhold F. J. Chem. Phys. 1985,

83, 735. (b) NBO Version 3.1, Glendening E. D., Reed A. E., Carpenter,

J. E.; Weinhold, F. in Gaussian 03.

109. (a) Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Chem. Phys. 1981, 55, 117. (b)

Cammi R., Tomasi J. J. Comput. Chem. 1995, 16, 1449.

110. Sustmann R., Sicking W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12562.

111. (a) Kutney J. P., Piers E., Brown R. T. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,

1700. (b) Kutney J. P., Cretney W. J., Hadfield J. R., Hall E. S., Nelson

V. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1704. (c) Kutney J. P., Brown R. T.,

Piers E., Hadfield J. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1708. (d) Kutney J.

P., Cretney W. J., Le Quesne P., McKague B., Piers E. J. Am. Chem.

Soc. 1970, 92, 1712. (e) Kutney J. P., Abdurahman N., Gletsos C., Le

Quesne P., Piers E., Vlattas, I. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1727.

112. Vágó I., Kalaus Gy., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J., Szabó L.,

Szántay Cs. Heterocycles 2001, 55, 873.

113. Kalaus Gy., Juhász I., Éles J., Greiner I., Kajtár-Peredy M., Brlik J.,

Szabó L., Szántay Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 245.

1. közlemény

HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006 2301

HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 11, 2006, pp. 2301-2317 © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 25th July, 2006, Accepted, 1st September, 2006, Published online, 1st September, 2006. COM-06-10845.

SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS.

PART 106. AN EFFICIENT CONVERGENT SYNTHETIC PATHWAY TO

BUILD UP THE IBOPHYLLIDINE SKELETON II.

TOTAL SYNTHESIS OF (±)-DEETHYLIBOPHYLLIDINE AND

(±)-14-EPI-DEETHYLIBOPHYLLIDINE

Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* István Greiner,b Mária Kajtár-Peredy,c

Ágnes Gömöry,c László Hazai,a and Csaba Szántay a,c,*

aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of

the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of Technology and

Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical Works of Gedeon

Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cInstitute of

Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences,

Pusztaszeri út 59-67, H-1025 Budapest, Hungary

Corresponding author. Tel.: +36-1-463-1285; e-mail: [email protected]

Abstract – Starting from 2,3-dihydrofuran (7) we prepared aldehyde (5) which, in

a [4+2] cycloaddition reaction with the tryptamine derivative (4) gave, as a final

step, compound (10) having a D-seco-aspidospermane skeleton. We synthesized

(±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) via the mesylate (12) of alcohol (11) which

had been obtained from 10, whereas the cyclization of the benzoate ester (15)

resulted in (±)-deethylibophyllidine (2). We have managed to build up (±)-2 via the

16 and the 20 tetracyclic intermediates.

INTRODUCTION

The skeleton of indole alkaloids is characterized by a great deal of diversity. Ibophyllidine alkaloids, such

as deethylibophyllidine (2) have a five-membered D-ring and biogenetically deduced from one group of the

pseudoaspidospermane alkaloids (e.g. 1a and 1b) 1-4 (Figure 1). Deethylibophyllidine (2) was isolated in

1980 by French researchers from the bark of Tabernaemontana albiflora.5 As compared to the

Aspidosperma and Strychnos alkaloids,6, 7 much less attention has been given to the investigation of


Ibophyllidine alkaloids. Therefore we aimed to achieve a simple synthetic route for the preparation of

alkaloid (2) from Ibophyllidine family and its analogue compound (3).8 Our previous experiences 9-14 gave

us a reason to regard this as a plausible objective.

10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

143

N45

6

15

20

COOCH3

A B

D

E H

C H

21

1a C20-βOH Pandoline1b C20-αOH 20-Epi-pandoline

Figure 1.

10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

143

N45

6

15

20

COOCH3

A B

D

E

C H

2 C14-αH Deethylibophyllidine3 C14-βH 14-Epi-deethylibophyllidine

C2H5

OH

H

RESULTS AND DISCUSSION

As a substrate for the planned synthesis we utilized the tryptamine derivative (4) which we had used

successfully in our earlier works.9 We anticipated that the appropriately functionalized aldehydes (5, 6) and

4 would give, in several steps, molecules with D-seco-aspidospermane skeleton, from which the

pentacyclic alkaloid (2) can be made to form easily (Figure 2).

NH

PhNH

COOCH3

OH

O R+ 2

R= -CH2-OTBDMS (5)R= -COOEt (6)

Figure 2.4

One of the reaction partners (5) was formed from 2,3-dihydrofuran (7), as a molecule containing a masked

aldehyde function. In the first step, using a method known from the literature,15 we opened up the ring of

compound (7) by the application of boron trifluoride-diethyl etherate and ethanethiol (8), then we protected

the alcohol (8) with tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence of imidazole (9). Finally, after


removing the dithioacetal protective group with mercury (II) chloride in the presence of calcium carbonate

in aqueous acetonitrile at room temperature, we arrived at aldehyde (5) (Scheme 1).

O

HOSEt

SEt

TBDMSOSEt

SEt

7 8 9

5

a b

c

Scheme 1. Reagents and conditions: (a) EtSH, BF3.Et2O, CHCl3, 0oC, (86%); (b) TBDMSCl,

imidazole, CH2Cl2, rt., (92%); (c) HgCl2, CaCO3, CH3CN, H2O, rt., (78%). As a continuation, we allowed 5 to react with the tryptamine derivative (4) in boiling toluene in the

presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the

tertiary amine (10) was obtained in a good yield. We intended to construct the five-membered D-ring of the

Ibophyllidine alkaloids by intramolecular alkylation, therefore, by hydrolysis of the derivative (10)

containing the silyl moiety, we produced the alcohol (11) (Scheme 2).

NH

N

COOCH3

HPh

R

4 5+

R= -(CH2)2-OTBDMS 10

R= -(CH2)2-OH 11

a

b

Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH.H2O, toluene, reflux, (67%); (b) 5M HCl, THF, rt., (88%).

H

Subsequently 11 was acylated with methanesulfonic acid chloride in the presence of triethylamine, then the

mesylate (12) was converted to the quaternary salt (13) in boiling tetrahydrofuran from which, after

catalytic debenzylation, the (±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) was obtained in a good yield. The

formation of the product with the trans D/E ring connection can be explained by the fact that under the

conditions applied, prior to cyclization, the complete epimerization that had previously been observed by

us,16 and which would result in alkaloid (2), does not take place (Scheme 3).


Scheme 3. Reagents and conditions: (a) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0oC, (82%); (b) THF, reflux, (69%); (c) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (83%).

NH

N

COOCH3

HPh

(CH2)2OMs

a11

NH

N+

COOCH3

H

H

PhCH3SO3

-

b

12 13

c

3

H

In the course of further studying the intramolecular alkylation reaction, we prepared the benzoate ester (14)

of the alcohol (11) as well. The catalytic debenzylation of 14 in glacial acetic acid resulted in the expected

molecule (15). Boiling the secondary amine (15) in toluene, after full epimerization, according to our

previous results and described mechanism,16 we obtained racemic deethylibophyllidine (2) (Scheme 4).

NH

N

COOCH3

H

R

(CH2)2OCOPh

a11

c

R= Bn 14

R= H 15b

2

Scheme 4. Reagents and conditions: (a) PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, 0oC, (85%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (92%); (c) toluene, reflux, (71%).

H

Utilizing our experiences from earlier syntheses,9-14 we also synthesized the ibophyllidine skeleton via the

lactam (18) known in the literature.8c We allowed the secondary amine (4) to react with

ethyl-4-oxobutanoate (6)17 in boiling toluene in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate,

yielding the tetracyclic ester (16). Following catalytic debenzylation, by boiling the secondary amine (17)

in toluene we obtained the lactam (18) in a good yield. Further on, we converted 18 with phosphorus


pentasulfide in tetrahydrofuran into thiolactam (19) and finally, the reductive desulfuration of the latter

compound furnished (±)-deethylibophyllidine (2) (Scheme 5).

NH

N

COOCH3

H

R

CH2COOC2H5

a6

c

R= Bn 16

R= H 17b

Scheme 5. Reagents and conditions: (a) p-TsOH.H2O, toluene, reflux, (61%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt. (95%); (c) toluene, reflux, (78%); (d) P4S10, THF, rt., (83%); (e) Raney Ni, THF, rt., (81%).

4 +

NH

N

COOCH3

H

H

R

R= O 18

R= S 19

R= H2 2

d

e

H

When ester (16) was reduced to aldehyde (20) with diisobutylaluminium hydride, the tertiary amine was

catalytically debenzylated and under the reaction conditions applied (±)-2 was obtained via epimerization,

cyclization and reduction steps. (Scheme 6).

NH

N

COOCH3

HCH2CHO

a16

b2

Scheme 6. Reagents and conditions: (a) DIBAL, CH2Cl2, -70oC, (66%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt, (82%).

Ph

20

H

CONCLUSION

Starting from 2,3-dihydrofuran (7) we produced aldehyde (5), the reaction of which with the tryptamine

derivative (4) yielded compound (10) with D-seco-aspidospermane skeleton. The intramolecular alkylation

reaction of the mesyl ester (12), which had been prepared from alcohol (11) led to

(±)-14-epi-deethylibophyllidine (3) as a final result, whereas the cyclization achieved via the benzoate ester


(15) furnished (±)-deethylibophyllidine (2). The synthesis of (±)-2 from ester (16) was performed via two

other reaction paths as well (see: 16→17→18→19→2, and 16→20→2, respectively).

EXPERIMENTAL

Melting points were determined on a hot-stage microscope Boetius and are uncorrected. IR spectra were

recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Varian Unity

INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. J1r,

long range coupling constant. Chemical shifts are relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are

given only once, at the first occurrences. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000

triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem

mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC analyses were performed on silica gel

F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).

4,4-bis(Ethylthio)butan-1-ol (8)

2,3-Dihydrofuran (7) (3.52 g, 3.8 mL, 50 mmol) was dissolved in dry CHCl3 (50 mL) and EtSH (6.21 g, 7.4

mL, 100 mmol) was added to the solution. It was cooled to 0oC and BF3.OEt2 (6.38 g, 5.7 mL, 50 mmol)

was added dropwise to the solution over 10 min period. After the addition, the reaction mixture was allowed

to warm up to rt, and then stirred for 30 min. It was then poured into water (20 mL). The aqueous phase

extracted with CHCl3 (2×30 mL) and the combined organic phases were washed with 1 M aqueous solution

of NaOH (20 mL) and brine (20 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, to yield 8.36 g

(86%) 8 as a colorless oil (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.72). IR (neat) νmax 3352, 2928, 1452, 1264,

1060. MS m/z (%) (rel intensity) 194 (16.0, M+), 133 (30.0), 115 (23.0), 87 (10.0), 71 (100.0). HRMS (EI)

calcd for C8H18OS2 194.0799, found for 194.0805. 1H NMR δH (CDCl3): 1.26 (6H, t, J=7.4 Hz;

2×SCH2CH3), 1.74 (1H, t, J=4.5 Hz; OH), 1.76-1.94 (4H, m; 2-H2+3-H2), 2.60+2.69 (2×2H, 2×dq,

Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.4 Hz; 2×SCH2CH3), 3.67 (2H, td, Jvic=5.8 and 4.5 Hz; 4-H2), 3.82 (1H, t, J=6.8 Hz;

1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 14.50+24.18 (2×SCH2CH3), 30.57 (C3), 32.54 (C2), 51.19 (C1), 62.25 (C4).

(4,4-bis(Ethylthio)butoxy)(tert-butyl)dimetylsilane (9)

Imidazole (2.10 g, 31 mmol) was added to a solution of 8 (5.00 g, 26 mmol) in dry CH2Cl2 (50 mL). Then

tert-butyldimethylsilyl chloride (4.65 g, 31 mmol) in dry dichloromethane (20 mL) was added dropwise to

the stirred solution. After the addition, the mixture was stirred for 2 h at rt. The salts were separated by

filtration and the organic phase was washed with water (2×15 mL) and brine (20 mL), dried (MgSO4) and

concentrated in vacuo to give 9 (7.38 g, 92%) of a colorless liquid (TLC: AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.9). IR


(neat) νmax 2960, 2928, 1256, 1176, 840. MS m/z (%) (rel intensity) 308 (2.0, M+), 247 (24.0), 189 (48.0),

115 (100.0), 73 (22.0). HRMS (EI) calcd for C14H32OS2Si 308.1664, found for 308.1665. 1H NMR δH

(CDCl3): 0.07 (6H, s; Si(CH3)2, 0.91 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.28 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.73-1.93

(4H, m; 2-H2+3-H2), 2.61+2.70 (2×2H, 2×dq, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 3.65 (2H, t, J=6.1

Hz; 4-H2) 3.83 (1H, t, J=6.9 Hz; 1-H). 13C NMR δC (CDCl3): -5.28 (Si(CH3)2, 14.57+24.13 (2×SCH2CH3),

18.33 (SiC(CH3)3), 25.97 (SiC(CH3)3), 30.61 (C3), 32.52. (C2), 51.27 (C1), 62.53 (C4).

4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal (5)

9 (2.00 g, 6.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (50 mL) and water (5 mL) was added to the solution.

CaCO3 (2.60 g, 26 mmol) and mercury(II) chloride (7.10 g, 26 mmol) were added to a stirred solution.

After the addition the mixture was stirred for 1 h. The salts were filtrated and the acetonitrile was removed

at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into CH2Cl2 (50 mL) and

washed with 20 mL portion of aqueous solution of NaI, 20 mL portion of aqueous solution of Na2S2O8 and

brine (20 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and concentrated under vacuum, yielded

1.03 g (78 %) of 5 as a colorless oil (TLC: AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.69). IR (neat) νmax 2928, 1728, 1468,

1256, 1100. MS m/z (%) (rel intensity) 202 (2.0, M+), 161 (12.0), 145 (17.0), 75 (100.0). HRMS (EI) calcd

for C10H22O2Si 202.1389, found for 202.1392. 1H NMR δH (CDCl3): 0.06 (6H, s; Si(CH3)2), 0.91 (9H, s;

SiC(CH3)3), 1.88 (2H, m; 3-H2), 2.52 (2H, td, Jvic=7.0 and 1.8 Hz; 2-H2), 3.67 (2H, t, J=6.0 Hz; 4-H2), 9.81

(1H, t, J=1.8 Hz; CHO). 13C NMR δC (CDCl3): -5.41 (Si(CH3)2), 18.29 (SiC(CH3)3), 25.52 (C3), 25.90

(SiC(CH3)3), 40.78 (C2), 62.09 (C4), 202.58 (C1).

3-Benzyl-4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carb-

azole-6-carboxylic acid methyl ester (10)

A solution of 4 (1.00 g, 2.85 mmol), 5 (0.69 g, 3.42 mmol), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg,

0.06 mmol) in dry toluene (50 mL) was refluxed under argon over 24 h, then the reaction mixture was

cooled and extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and

evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with

AcOEt/hexane=1:4, Rf=0.65) to yield 0.99 g (67 %) of 10 as a yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676,

1612, 1464, 1440, 1248, 1104, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 518 (33.0, M+), 385 (65.0), 304 (100.0), 168

(11.0), 91 (74.0). HRMS (EI) calcd for C31H42N2O3Si 518.2965, found for 518.2973. 1H NMR δH (CDCl3):

-0.02+ -0.01 (2×3H, 2×s; Si(CH3)2), 0.85 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.12 (2H, m; 15-H2), 1.67+2.03 (2×1H,

2×ddd, Jgem=11.6 Hz, Jvic=4.9+<1 and 12.0+6.0 Hz; 6-H2), 2.09 (1H, m; 14-H), 2.53+2.62 (2×1H, 2×dd,

Jgem=15.0 Hz, Jvic=3.3 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.65+2.90 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+4.9 and 6.0+<1

Hz; 5-H2), 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.49 (2H, m; 20-H2), 3.72+4.13 (2×1H, 2×d, Jgem=13.0 Hz; NCH2Ph), 3.77


(3H, s; OCH3), 6.80 (1H, d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.82 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.94 (1H, br d, J=7.5

Hz; 9-H), 7.13 (1H, ddd, J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.24-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR

δC (CDCl3): -5.39 and -5.32 (Si(CH3)2), 18.34 (SiC(CH3)3), 22.46 (C17), 25.99 (SiC(CH3)3), 33.96 (C15),

35.28 (C14), 42.33 (C6), 50.40 (C5), 50.92 (OCH3), 55.16 (C7), 58.02 (NCH2Ph), 61.11 (C20), 71.56 (C3),

90.87 (C16), 109.18 (C12), 120.51 (C9), 122.26 (C10), 127.77 (C11), 127.05+128.31+129.05+138.98 (Ph),

137.97 (C8), 143.08 (C13), 165.33 (C2), 169.08 (16-COOCH3).

3-Benzyl-4-(2-hydroxy-ethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid

methyl ester (11)

5 M aqueous solution of HCl (0.75 mL) was added to a solution of 10 (1.00 g, 1.92 mmol) in 10 mL THF

and the mixture was stirred for 45 min at rt. After stirring the mixture was concentrated in vacuo, then the

residue was dissolved in CH2Cl2 (25 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic

phase was dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to yield a yellow oil, which was crystallized

from CH3OH to afford 11 ( 0.69 g, 88 %) as white crystals. IR (neat) νmax 3376, 2952, 1676, 1608, 1464,

1440, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 404 (10.0, M+), 373 (4.0), 271 (4.0), 190 (36.0), 91 (100.0). HRMS

(EI) calcd for C25H28N2O3 404.2099, found for 404.2099. 1H NMR δH (CDCl3): 1.11+1.18 (2×1H, 2×dm,

Jgem=13.8 Hz; 15-H2), 1.68+2.05 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.7 Hz, Jvic=4.9+<1 and 12.0+6.0 Hz; 6-H2), 2.04

(1H, m; 14-H), 2.55+2.63 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.2 Hz, Jvic=3.3 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.68+2.96 (2×1H,

2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+4.9 and 6.0+<1 Hz; 5-H2), 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.10 (1H, br s; OH), 3.50

(2H, t, J=6.7 Hz; 20-H2), 3.79+4.11 (2×1H, 2×d, Jgem=13.0 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.81 (1H, br

d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.83 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.94 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 7.13 (1H, ddd,

J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.25-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.50 (C17),

33.94 (C15), 35.30 (C14), 42.17 (C6), 50.56 (C5), 51.02 (OCH3), 55.20 (C7), 58.15 (NCH2Ph), 60.77

(C20), 71.72 (C3), 90.67 (C16), 109.25 (C12), 120.58 (C9), 122.22 (C10), 127.88 (C11),

127.21+128.36+129.16+138.64 (Ph), 137.74 (C8), 143.02 (C13), 165.02 (C2), 169.01 (16-COOCH3). Anal.

Calcd for C25H28N2O3: C, 74.23; H, 6.98; N, 6.93. Found C, 73.94; H, 6.87; N 7.00.

2-(9-(Methoxycarbonyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol-11-yl)ethyl

methanesulfonate (12)

11 (1.00 g, 2.47 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (20 mL), triethylamine (0.41 mL, 0.30 g, 2.97 mmol)

and 4-dimethylaminopyridine (35 mg, 0.3 mmol) were added to the solution. After the addition it was

cooled to 0oC and methanesulfonyl chloride (0.23 mL, 0.34 g, 2.97 mmol) was added dropwise at 0oC. The

mixture was stirred 1 h and poured into water (5 mL). The phases were separated and the organic phase was


washed with brine (10 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by

column chromatography (eluent: Et2O/hexane=1:5, Rf=0.45) to afford 1.08 g (82 %) of the product (12) as

a yellow oil. IR (neat) νmax 3376, 2936, 1676, 1608, 1464, 1352, 1208, 746. MS m/z (FAB) (%) (rel

intensity) 483 (10.0, M+H+), 387 (45.0), 268 (12.0), 194 (13.0), 168 (15.0), 91 (100.0). HRMS (FAB) calcd

for C26H31N2O5S (M+H+) 483.1958, found for (M+H+) 483.1951. 1H NMR δH (CDCl3): 1.33 (2H, m;

15-H2), 1.70+2.06 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.1 Hz, Jvic=4.8+<1 and 12.0+6.7 Hz; 6-H2), 2.07 (1H, m; 14-H),

2.59+2.65 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.5 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.70+2.98 (2×1H, 2×m; 5-H2), 2.93 (3H,

s; OSO2CH3), 2.97 (1H, br s; 3-H), 3.78 (3H, s; OCH3), 3.80+4.13 (2×1H, 2×d, Jgem=14.0 Hz; NCH2Ph),

4.00-4.14 (2H, m; 20-H2), 6.82 (1H, d, J=7.7 Hz; 12-H), 6.85 (1H, ddd, J=7.5+7.2+1.0; 10-H), 6.96 (1H, br

d; J=7.2 Hz; 9-H), 7.15 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.3 Hz; 11-H), 7.27-7.42 (5H, m; Ph), 8.94 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 21.94 (C17), 30.15 (C15), 35.11 (C14), 37.31 (OSO2CH3), 42.09 (C6), 50.58 (C5),

51.11 (OCH3), 55.15 (C7), 58.16 (NCH2Ph), 68.13 (C20), 71.44 (C3), 90.14 (C16), 109.36 (C12), 120.75

(C9), 122.21 (C10), 128.04 (C11), 127.31+128.43+129.08+138.4 (Ph), 137.50 (C8), 142.88 (C13), 164.90

(C2), 168.73 (16-COOCH3).

12-benzyl-4-(methoxycarbonyl)1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazol-12-ium

mesylate (13)

12 (0.50 g, 1 mmol) was dissolved in dry THF (10 mL) and it was refluxed over 12 h. Then it was cooled

and the salt was separated by filtration. The crystals were washed with cold THF and dried in vacuo to give

345 mg (69 %) of 13 as white crystals. IR (KBr) νmax 3320, 2944, 1680, 1608, 1464, 1204, 748. MS m/z (%)

(rel intensity) 483 (100.0, M+), 387 (10.0), 297 (35.0), 216 (4.0), 149 (5.0). HRMS (EI) calcd for

C26H30N2O5S 482.9272, found for 482.9269. 1H NMR δH (CDCl3): 1.95-2.06 (2H, m; 15-H2), 2.15+2.80

(2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=12.0 and 4.5 Hz; 17-H2), 2.22+3.12 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.8 Hz,

Jvic=6.8+~1 and 12.6+8.0 Hz; 6-H2), 2.55 (1H, m; 14-H), 2.82 (3H, s; CH3SO3-), 3.74 (3H, s; OCH3), 4.00

(1H, d, J=11.9 Hz; 3-H), 4.08+4.88 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.2 Hz, Jvic=12.4+5.6 and 7.0+<1 Hz; 20-H2),

4.22+4.79 (2×1H, 2×ddd, Jgem=14.0 Hz, Jvic=12.6+6.8 and 8.0+<1 Hz; 5-H2), 4.80+5.70 (2×1H, 2×d,

Jgem=13.0 Hz; N+CH2Ph), 6.92 (1H, d, J=8.0 Hz; 12-H), 6.97 (1H, ddd, J=7.9+7.2+1.5 Hz; 10-H), 7.29 (1H,

ddd, J=8.0+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.44 (1H, d, J=7.9 Hz; 9-H), 9.48 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):

26.54 (C17), 29.25 (C15), 39.65 (CH3SO3-), 40.26 (C6), 42.12 (C14), 51.62 (OCH3), 57.06 (C7),

67.93+68.75+6916 (C5+C20+N+CH2Ph), 77.85 (C3), 98.57 (C16), 111.15 (C12), 121.34 (C10), 122.28

(C9), 129.98 (C11), 129.05+129.65+130.93+132.94 (Ph), 131.46 (C8), 145.23 (C13), 159.67 (C2), 167.96

(16-COOCH3).


(±)-14-Epi-deethylibophyllidine (3)

A mixture of 13 (0.50 g, 1 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial AcOH (10 mL) was

hydrogenated for 2 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized

with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined

organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purufied by column

chromatography (eluting with AcOEt/methanol=1:1, Rf=0.15) yielded 0.26 g (83 %) of 3 as a colorless oil.

IR (neat) νmax 3384, 2952, 1676, 1608, 1468, 1440, 1208, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 296 (21.0, M+),

202 (4.0), 167 (3.0), 91 (12.0), 82 (100.0), 44 (58.0). HRMS (EI) calcd for C18H20N2O2 296.1525, found for

296.1528. 1H NMR δH (CDCl3): 1.59+2.13 (2×1H, 2×dddd, Jgem=11.7 Hz, Jvic=12.6+9.8+9.0 and

5.6+7.5+1.0 Hz; 15-H2), 1.82+2.63 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.6+1.5 and 10.5+9.6 Hz; 6-H2), 1.91

(1H, m; 14-H), 2.18+2.84 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.7 Hz, Jvic=12.0 and 4.7 Hz; 17-H2), 2.83+3.82 (2×1H,

2×ddd, Jgem=11.8 Hz, Jvic=9.6+1.5 and 10.5+7.6 Hz; 5-H2), 2.93+3.77 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.7 Hz,

Jvic=9.8+7.5 and 9.0+1.0 Hz; 20-H2), 2.95 (1H, d, J=10.8 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.78 (1H, d; 12-H),

6.86 (1H, dd; 10-H), 7.14 (1H, dd; 11-H), 7.42 (1H, d; 9-H), 9.18 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):

27.30 (C17), 30.50 (C15), 39.67 (C6), 40.74 (C14), 51.20 (OCH3), 56.41 (C7), 56.71 (C5), 58.57 (C20),

71.86 (C3), 96.73 (C16), 109.57 (C12), 120.99 (C10), 122.15 (C9), 128.13 (C11), 135.71 (C8), 144.34

(C13), 164.11 (C2), 168.88 (16-COOCH3).

11-(2-(Benzoyloxy)ethyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carbox

ylic acid methyl ester (14)

1,3-Dicyclohexylcarbodiimide (0.55 g, 2.6 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (32 mg, 0.26 mmol) were

added to a solution of benzoic acid (0.32 g, 2.6 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL). The mixture cooled to 0oC

and at this temperature 11 (1.00 g, 2.5 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL) was added dropwise. The mixture was

allowed to warm up to rt and then stirred for 3 h. The suspension was extracted with brine (2×10 mL). The

organic phase was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluting with Et2O/hexane=1:1, Rf=0.45) to afford 1.08 g (85 %) of the product (14) as

white crystals after recrystallization from CH3OH. IR (KBr) νmax 3376, 2952, 1720, 1680, 1608, 1472, 1440,

1384, 1328, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 508 (4.0, M+), 386 (29.0), 367 (13.0), 149 (15.0), 91 (5.0), 82

(100.0). HRMS (EI) calcd for C32H32N2O4 508.2362, found for 508.2357. 1H NMR δH (CDCl3): 1.34+1.40

(2×1H, 2×dm, Jgem=14.0 Hz; 15-H2), 1.70+2.07 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.9 Hz, Jvic=5.0+<1 and 12.0+6.2 Hz;

6-H2), 2.10 (1H, m; 14-H), 2.60+2.71 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.0 and 2.8 Hz; 17-H2), 2.68+2.94

(2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+5.0 and 6.2+<1 Hz; 5-H2), 3.03 (1H, br s; 3-H), 3.76+4.11 (2×1H,

2×d, Jgem=13.4 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.14-4.26 (2H, m; 20-H2), 6.82 (1H, br d, J=7.7 Hz;

12-H), 6.85 (1H, ddd, J=7.5+7.4+1.4 Hz; 10-H), 6.99 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 7.15 (1H, ddd,


J=7.7+7.4+1.6 Hz; 11-H), 7.20-7.42 (7H, m; Ph+3’-H+5’-H), 7.52 (1H, m; 4’-H), 7.96 (2H, m; 2’-H+6’-H),

8.99 )1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.56 (C17), 29.95 (C15), 36.00 (C14), 42.27 (C6), 50.66

(C5), 51.04 (OCH3), 55.23 (C7), 58.28 (NCH2Ph), 63.21 (C20), 71.58 (C3), 90.56 (C16), 109.30 (C12),

120.65 (C9), 122.29 (C10), 127.92 (C11), 127.14+128.33+128.95+138.88 (Ph), 128.36+129.56

(C2’+C3’+C5’+C6’), 130.37 (C1’), 132.84 (C4’), 137.76 (C8), 143.03 (C13), 165.08 (C2), 166.52

(OCOPh), 169.02 (16-COOCH3). Anal. Calcd for C32H32N2O4.CH3OH: C, 73.13; H, 6.71; N, 6.39. Found C,

73.08; H, 6.55; N 5.38.

11-(2-(Benzoyloxy)ethyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic acid

methyl ester (15)

A mixture of 14 (0.50 g, 0.98 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial AcOH (10 mL) was

hydrogenated for 1 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized

with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined

organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was separated by

preparative TLC (eluting with CH2Cl2/CH3OH=20:1, Rf=0.32) yielded 0.38 g (92 %) of 15 as a yellow oil.

IR (neat) νmax 3368, 2952, 1720, 1676, 1608, 1464, 1440, 1276, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 418 (3.0,

M+), 296 (27.0), 154 (5.0), 122 (16.0), 82 (100.0), 77 (12.0). HRMS (EI) calcd for C25H26N2O4 418.1893,

found for 418.1897. 1H NMR δH (CDCl3): 1.36-1.52 (2H, m; 15-H2), 1.80-2.10 (3H, m; 6-H2+14-H), 2.37

(1H, m; N4-H), 2.41+2.74 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=3.8 and 3.0 Hz; 17-H2), 3.10-3.20 (2H, m; 5-H2),

3.59 (1H, br s; 3-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.21+4.28 (2×1H, 2×dt, Jgem=11.1 Hz, Jvic=7.0 and 6.2 Hz; 20-H2),

6.85 (1H, br d; 12-H), 6.90 (1H, ddd; 10-H), 7.17 (1H, ddd; 11-H), 7.24 (1H, br d; 9-H), 7.38-7.56 (3H, m;

3’-H+4’-H+5’-H), 7.98 (2H, m; 2-H+6’-H), 9.07 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 22.17 (C17),

30.47 (C15), 38.04 (C14), 44.20 (C6), 45.18 (C5), 51.08 (OCH3), 55.71 (C7), 62.87 (C20), 66.32 (C3),

90.10 (C16), 109.37 (C12), 120.89 (C9), 121.95 (C10), 128.04 (C11), 128.33+129.57 (C2’+C3’+C5’+C6’),

130.32 (C1’), 132.87 (C4’), 137.48 (C8), 143.14 (C13), 165.22 (C2), 166.54 (OCOPh), 168.87

(16-COOCH3).

(±)-Deethylibophyllidine (2)

Method I.: A mixture of 15 (0.3 g, 0.72 mmol) and potassium iodide (0.12 g, 0.72 mmol) in dry DMF (7

mL) was refluxed 4 h, then was evaporated in vacuo. The main component was purified by preparative TLC

(eluting with AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to yield 2 (0.15 g, 71 %) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3376,

2944, 1676, 1608, 1248, 1112, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 296 (24.0, M+), 265 (4.0), 239 (5.0), 154

(30.0), 127 (13.0), 115 (6.0), 82 (100.). HRMS (EI) calcd for C18H20N2O2 296.1525, found for 296.1537. 1H

NMR δH (CDCl3): 1.70+2.09 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=5.5+1.2 and 12.0+7.5 Hz; 6-H2), 1.80+2.16


(2×1H, 2×dddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=5.7+1.2+1.0 and 11.8+7.2+6.8 Hz; 15-H2), 1.89+2.81 (2×1H, 2×ddd,

Jgem=15.4 Hz, Jvic=12.0 and 5.9 Hz; 17-H2), 2.07 (1H, m; 14-H), 2.77+3.33 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.5 Hz,

Jvic=11.8+5.7 and 7.2+1.2 Hz; 20-H2), 2.93+3.40 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz, Jvic=7.5+1.2 and 12.0+5.5

Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz; 3-H), 6.82 (1H, d; 12-H), 6.90 (1H, dd; 10-H), 7.18

(1H, dd; 11-H), 7.36 (1H, d; 9-H), 9.06 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 26.32 (C17), 31.82 (C15),

38.77 (C14), 38.94 (C6), 50.97 (OCH3), 52.48 (C5), 55.13 (C20), 57.55 (C7), 73.10 (C3), 91.74 (C16),

109.19 (C12), 120.99 (C10), 122.58 (C9), 128. 13 (C11), 136.62 (C8), 143.55 (C13), 164.29 (C2), 168.54

(16-COOCH3).

11-((Ethoxycarbonyl)methyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car

boxylic acid methyl ester (16)

A solution of 4 (1.00 g, 2.85 mmol), 6 (0.45 g, 3.42 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg,

0.06 mmol) in dry toluene (50 mL) was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was extracted

with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The

residue was purified by column chromatography (eluting with AcOEt/hexane=1:2, Rf=0.42) to yield a

yellow oil, which was crystallized from methanol to afford 16 (0.78 g, 61 %) as white crystals. IR (KBr)

νmax 3376, 2976, 1736, 1680, 1612, 1464, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 446 (25.0, M+), 401 (9.0), 313

(59.0), 232 (98.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd for C27H30N2O4 446.2206, found for 446.2225. 1H NMR

δH (CDCl3): 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz; COOCH2CH3), 1.67+2.04 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.8 Hz, Jvic=5.0+<1 and

12.0+6.1 Hz; 6-H2), 1.90+2.03 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=8.4 and 6.0 Hz; 15-H2), 2.51 (1H, m; 14-H),

2.63 (2H, m; 17-H2), 2.63+2.89 (2×1H, 2×ddd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=12.0+5.0 and 6.1+<1 Hz; 5-H2), 3.04 (1H,

br s; 3-H), 3.74+4.30 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.76 (3H, s; OCH3), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz;

COOCH2CH3), 6.81 (1H, d, J=7.6 Hz;12-H), 6.82 (1H, ddd; 10-H), 6.92 (1H, br d, J=7.2 Hz; 9-H), 7.14

(1H, ddd, J=7.6+7.4+1.7 Hz; 11-H), 7.24-7.42 (5H, m; Ph), 8.96 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):

14.23 (COOCH2CH3), 23.49 (C17), 35.76 (C14), 36.16 (C15), 42.23 (C6), 50.10 (C5), 50.96 (OCH3),

55.02 (C7), 57.55 (NCH2Ph), 60.26 (COOCH2CH3), 70.55 (C3), 90.72 (C16), 109.26 (C12), 120.62 (C9),

122.30 (C10), 127.88 (C12), 127.00+128.28+128.99+139.02 (Ph), 137.67 (C8), 142.99 (C13), 164.77 (C2),

168.91 (16-COOCH3), 172.84 (COOCH2CH3). Anal. Calcd for C27H30N2O4.CH3OH: C, 70.72; H, 6.04; N,

5.85. Found C, 70.79; H, 5.93; N 5.80.

11-((Ethoxycarbonyl)methyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic

acid methyl ester (17)

16 (1.00 g, 2.24 mmol) was dissolved in 10 ml of glacial AcOH and 10 % palladium/charcoal (0.50 g) was

added to the solution. It was hydrogenated for 2 h at rt and then filtered. The filtrtate was poured into


ice-water (50 mL) and neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2

(3×70 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was

purified by column chromatography (eluent: CH2Cl2/CH3OH=9:1, Rf=0.65) to yield 0.77 g (95 %) of the

product (17) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3368, 2944, 1732, 1676, 1608, 1464, 1248, 747. MS m/z (%) (rel

intensity) 356 (80.0, M+), 313 (24.0), 311 (25.0), 287 (15.0), 280 (14.0), 238 (15.0), 215 (96.0), 168 (16.0),

154 (31.0), 142 (100.0), 96 (24.0). ). HRMS (EI) calcd for C20H24N2O4 356.1736, found for 446.2225. 1H

NMR δH (CDCl3): 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz; COOCH2CH3), 1.84+1.99 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz,

Jvic=5.0+2.0 and 10.3+7.6 Hz; 6-H2), 1.99+2.04 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.0 Hz, Jvic=7.6 and 7.1 Hz; 15-H2),

2.40 (1H, m; 14-H), 2.47+2.65 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=4.0 and 3.0 Hz; 17-H2), 2.85 (1H, br s;

N4-H), 3.16-3.24 (2H, m; 5-H2), 3.57 (1H, br s; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 4.04 (2H, q, J=7.0 Hz;

COOCH2CH3), 6.85 (1H, d, J=7.6 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J=7.6+7.3+1.4 Hz; 10-H), 7.18 (1H, ddd,

J=7.6+7.6+1.6 Hz; 11-H), 7.25 (1H, br d, J=7.3 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):

14.12 (COOCH2CH3), 23.15 (C17), 36.76 (C15), 37.65 (C14), 43.44 (C6), 44.84 (C5), 51.00 (OCH3),

55.34 (C7), 60.34 (COOCH2CH3), 65.59 (C3), 90.37 (C16), 109.34 (C12), 120.88 (C9), 122.02 (C10),

128.08 (C11), 137.12 (C8), 143.09 (C13), 164.39 (C2), 168.77 (16-COOCH3), 172.47 (COOCH2CH3).

20-Oxodeethylibophyllidine (18)

A solution of 17 (0.50 g, 1.4 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) in 15 ml

of dry toluene was refluxed under argon for 16 h. Then it was cooled and concentrated in vacuo, the residue

was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic phase

was dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative TLC

(eluting with CH2Cl2/CH3OH=9:1, Rf=0.85) to yield a colorless oil, which was crystallized from CH3OH to

afford 0.34 g (78 %) of 18 as white crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1696, 1608, 1440, 1252, 748. MS

m/z (%) (rel intensity) 310 (27.0, M+), 279 (3.0), 251 (6.0), 227 (44.0), 214 (100), 195 (46.0), 182 (21.0),

167 (20.0), 154 (40.0). HRMS (EI) calcd for C18H18N2O3 310.3471, found for 310.3475. 1H NMR δH

(CDCl3): 1.79+2.78 (2×1H, 2×dd Jgem=15.3 Hz, Jvic=12.0 and 5.0 Hz; 17-H2), 1.84-1.94 (2H, m; 6-H2),

2.15+2.86 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.2 Hz, Jvic=<1 and 6.5 Hz; 15-H2), 2.21 (1H, m; 14-H), 3.26+4.17 (2×1H,

2×dm, Jgem=12.0 Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.31 (1H, d, J=6.0 Hz; 3-H), 6.88 (1H, br d; J=7.9 Hz;

12-H), 6.94 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.0 Hz; 10-H), 7.22 (1H, ddd, J=7.9+7.6+1.2 Hz; 11-H), 7.27 (1H, br d,

J=7.4 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 24.84 (C17), 36.10 (C14), 38.65 (C15),

42.60+43.19 (C5+C6), 51.14 (OCH3), 54.95 (C7), 67.74 (C3), 92.86 (C16), 109.66 (C12), 121.25+121.72

(C9+C10), 128.70 (C11), 135.59 (C8), 143.39 (C13), 163.10 (C2), 168.04 (16-COOCH3), 176.70 (C20).

Anal. Calcd for C18H18N2O3: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Found C, 69.57; H, 5.86; N 8.58.


20-Thioxodeethylibophyllidine (19)

To a solution of 20-oxodeethylibophyllidine (18) (0.50 g, 1.61 mmol) in dry THF (30 mL) was added 0.55

g (2.42 mmol) of phosphorus pentasulfide. The reaction mixture was stirred for 2 h at rt and then diluted

with 30 mL of CH2Cl2. The solution was extracted with 20 mL of brine and the aqueous phase was

extracted with 10 mL of CH2Cl2. The combined organic phases were dried (MgSO4) and the solvent was

evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluting with acetone/hexane=1:2,

Rf=0.35) to yield a yellow oil, which was crystallized from CH3OH to afford 19 (0.44 g, 83 %) as white

crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1672, 1624, 1608, 1456, 1176, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 326

(100.0, M+), 293 (10.0), 267 (4.0), 227 (70.0), 195 (67.0), 167 (48.0). HRMS (EI) calcd for C18H18N2O2S

327.1167, found for 327.1206. 1H NMR δH (CDCl3): 1.78+2.78 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.5 Hz, Jvic=12.0 and

5.0 Hz; 17-H2), 1.94-2.05 (2H, m; 6-H2), 2.28 (1H, m; 14-H), 2.88+3.27 (2×1H, 2×dd, Jgem=16.8 Hz,

Jvic=<1 and 5.8 Hz; 15-H2), 3.58+4.64 (2×1H, 2×dm, Jgem=12 Hz; 5-H2), 3.77 (3H, s; OCH3), 4.61 (1H, d,

J=6.0 Hz; 3-H), 6.89 (1H, br d, J=7.9 Hz; 12-H), 6.97 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.0 Hz; 10-H), 7.24 (1H, ddd,

J=7.9+7.6+1.2 Hz; 11-H), 7.31 (1H, br d, J=7.4 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3):

23.92 (C17), 38.43 (C14), 42.45 (C6), 47.25 (C15), 51.22 (OCH3), 51.47 (C5), 53.99 (C7), 73.80 (C3),

93.26 (C16), 109.84 (C12), 121.38+121.46 (C9+C10), 128.96 (C11), 134.96 (C8), 143.39 (C13), 162.77

(C2), 168.00 (16-COOCH3), 202.06 (C20). Anal. Calcd for C18H18N2O2S: C, 66.23; H, 5.56; N, 8.58; S,

9.82. Found C, 66.32; H, 5.66; N 8.56; S, 9.76.


Method II.: To a solution of 19 (0.25 g, 0.77 mmol) in dry THF (20 mL) was added ca. 1 g of water,

CH3OH and dry THF-washed Raney Ni. The suspension was stirred for 10 h at rt and then filtered. The

Raney Ni was washed with dry THF (10 mL) and the combined filtrates were concentrated in vacuo. The

residue was purified by preparative TLC (eluent: AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to afford 0.18 g (81 %) of

the deethylibophyllidine (2) as a yellow oil. The analytical data were identified in the previous method.

1-Benzyl-11-(formylmethyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylic


The ester (16) (1.00 g, 2.24 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (50 mL) and cooled to -78oC. A solution of

1.0 M diisobutylaluminium hydride in hexane ( 2.91 mL, 2.91 mmol) was added dropwise, and the resulting

solution was stirred at -78oC for 1 h. Then saturated aqueous NH4Cl (10 mL) was added, and the solution

was allowed to warm to rt. After stirring for 30 min the white precipitate was filtered, the solvent was

extracted with water (2×20 mL) and brine (15 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and

concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with Et2O/hexane=1:1,


Rf=0.41) to yield a colorless oil, which was crystallized from CH3OH to afford 20 (0.77 g, 66 %) as white

crystals. IR (KBr) νmax 3384, 2944, 1720, 1676, 1608, 1448, 1248, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 402

(20.0, M+), 269 (46.0), 214 (10.0), 188 (69.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd for C25H26N2O3 402.1943,

found for 402.1922. 1H NMR δH (CDCl3): 1.68 (1H, dd, Jgem=11.9 Hz, Jvic=5.0 Hz; 6-HA), 2.05 (1H, m;

6-HB), 2.05+2.16 (2×1H, 2×ddd, Jgem=18.0 Hz, Jvic=8.4+1.6 and 5.8+1.5 Hz; 15-H2), 2.57 (1H, m; 14-H),

2.6-2.7 (3H, m; 17-H2+5-HA), 2.92 (1H, dd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=6.7 Hz; 5-HB), 2.98 (1H, br s; 3-H),

3.80+4.28 (2×1H, 2×d, Jgem=13.4 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.82 (1H, d; 12-H), 6.83 (1H, m;

10-H), 6.90 (1H, br d, J=7.1 Hz; 9-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.7 Hz; 11-H), 7.25-7.42 (5H, m; Ph), 8.98

(1H, br s; N1-H), 9.58 (1H, t, J=1.5 Hz; 20-H). 13C NMR δC (CDCl3): 23.40 (C17), 33.33 (C14), 42.13 (C6),

45.79 (C15), 50.28 (C5), 51.03 (OCH3), 55.10 (C7), 57.79 (NCH2Ph), 70.81 (C3), 90.67 (C16), 109.28

(C12), 120.72 (C9), 122.31 (C10), 127.97 (C11), 127.07+128.31+129.02+138.84 (Ph), 137.45 (C8),

142.88 (C13), 164.83 (C2), 168.81 (16-COOCH3), 201.45 (C20). Anal. Calcd for C25H26N2O3.3/4CH3OH:

C, 72.51; H, 6.38; N, 6.56. Found C, 72.53; H, 6.33; N 6.53.


Method III.: A mixture of the amino aldehyde (20) (0.50 g, 1.24 mmol) and 10 % palladium/charcoal

catalyst (0.1 g) in 10 mL of CH3COOH was stirred for 48 h under hydrogene at atmospheric pressure. The

reaction mixture was filtered and the filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized with

saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×50 mL) and the combined organic

phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluent:

AcOEt/CH3OH=1:1, Rf=0.15) to yield 0.31 g (82 %) of deethylibophyllidine (2) as a yellow oil. The

analytical data were identified in the previous method.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors are grateful to the National Scientific Research Foundation (OTKA T046060) for financial

support of this work.

REFERENCES

1. J. E. Saxton, The Ibogamine-Catharantine Group in Monoterpenoid Indole Alkaloids; ed. by J. E.

Saxton, In The Chemistry of Heterocyclic Compounds; ed. by E. C. Taylor, Wiley: New York 1994;

Supplement to Vol. 25, Part 4, pp 487-521.

2. (a) M. V. Kisakürek, A. J. M. Leewenberg, and M. A. Hesse, In Alkaloids: Chemical and Biological

Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1983; Vol. 1, pp 211-376. (b) T. A. Van Beek,


R. Verpoorte, A. Baerheim Svendsen, A. J. M. Leewenberg, and N. G. J. Bisset, Ethnopharmacol.,

1984, 10, 1. (c) T. A. Van Beek and M. A. J. Van Gessel, Alkaloids of Tabernaemontana Species. In

Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. by S. W. Pelletier, Wiley: New York, 1988; Vol.

6, pp. 75-226.

3. For a general review of biogenetic and biosynthetic routes to indole alkaloids, see: (a) A. I. Scott,

Bioorg. Chem., 1974, 3, 398. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553.

4. The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.) is used

throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential Section.

5. C. Kan, H. P. Husson, H. Jacquemin, S. K. Kan, and M. Lounasmaa, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 55.

6. D. Desmaële and J. d’Angelo, J. Org. Chem., 1994, 59, 2292.

7. (a) J. Bosch and J. Bonjoch, Pentacyclic Strychnos Indole Alkaloids. In Studies Natural Products

Chemistry, ed. by Atta-úr-Rahman, Elsevier: Amsterdam, 1988; Vol. 1, pp 31-88. (b) J. Bosch, J.

Bonjoch, and M. Amat, Strychnos Alkaloids. In The Alkaloids; ed. by G. A. Cordell, Academic Press:

New York, 1996; Vol. 48, pp 75-189.

8. (a) M. E. Kuehne, T. H. Matsko, J. C. Bohnert, L. Motyka, and D. Oliver-Smith, J. Org. Chem., 1981,

46, 2002. (b) M. C. Barsi, B. C. Das, J. L. Fourrey, and R. Sundaramoorthi, J. Chem. Soc., Chem.

Commun., 1985, 2, 88. (c) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553. (d) J. Catena,

N. Valls, J. Bosch, and J. Bonjoch, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4433. (e) J. C. Fernandez, N. Valls, J.

Bocsh, and J. Bonjoch, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 12, 2317. (f) J. Bonjoch, J. Catena, and

N. Valls, J. Org. Chem., 1996, 61, 7106. (g) J. Bonjoch, J. C. Fernandez, and N. Valls, J. Org. Chem.,

1998, 63, 7338. (h) A. Padwa, T. M. Heidelbaugh, J. T. Kuethe, M. S. McClure, and Q. Wang, J. Org.

Chem., 2002, 67, 5928. (i) M. R. Tsai, P. P. Sun, M. Y. Chang, and N. C. Changa, J. Chin. Chem. Soc.

2004, 51, 613.

9. Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem., 1993, 58,

1434.


6076.

11. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, L Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,

1995, 7, 197.

12. Gy. Kalaus, I. Greiner, and Cs. Szántay, Synthesis of Some Aspidosperma and Related Alkaloids.

Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E) ed. by

Atta-ur-Rahman, Elsevier, 1997, pp. 89-116.

13. Gy. Kalaus, I. Juhász, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J. Org. Chem.,

1997, 62, 9188.


14. Gy. Kalaus, L. Léder, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, K. Vékey, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,

2003, 59, 5661.

15. Md. A. Rahim, T. Fujiwara, and T. Takeda, Tetrahedron, 2000, 56, 763.

16. Gy. Kalaus, I. Juhász, J. Éles, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, J.

Heterocycl. Chem., 2000, 37, 245.

17. E. J. Corey and A. Palani, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2397.

2. közlemény


HETEROCYCLES, Vol.71 , No. 4, 2007, pp. 865-880. © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 5th January, 2007, Accepted, 16th February, 2007, Published online, 16th February, 2007. COM-07-10991.


PART 107. AN EFFICIENT CONVERGENT SYNTHETIC PATHWAY TO

BUILD UP THE IBOPHYLLIDINE SKELETON III. TOTAL SYNTHESIS

OF (±)-IBOPHYLLIDINE AND (±)-20-EPIIBOPHYLLIDINE

Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* István Greiner,b Mária Kajtár-Peredy,c

Ágnes Gömöry,c László Hazai,a and Csaba Szántay a,c








Abstract – Starting from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9) we prepared

aldehydes (6 and 7) which, in a [4+2] cycloaddition reactions with the tryptamine

derivative (8) gave, as a final step, compounds (13 and 22) having

D-seco-pseudoaspidospermane skeleton. We synthesized (±)-20-epiibophyllidine

(4) via the benzoate ester (15) or the mesylate (17) of alcohol (14) which had been

obtained from 13, while the catalytic hydrogenation of 22 led to (±)-ibophyllidine

(3) via full epimerization, cyclization and reduction steps in one operation.

INTRODUCTION

Recently, we reported a total synthesis of (±)-deethylibophyllidine (1) and its 14-epimer (2), which

demonstrated an efficient biomimetic synthetic route for the preparation of ibophyllidine alkaloids and

alkaloid-like molecules.1 In order to further evaluate this strategy we continued our research toward the

construction of more complex structures, (±)-ibophyllidine (3) and (±)-20-epiibophyllidine (4).2-3

Khuong-Huu and co-workers were the first to isolate the ibophyllidine (3) from the leaves of

Tabernaemontana iboga and Tabernaemontana subsessilis.4 Kan’s research group found it also in


Tabernaemontana albiflora.5 20-Epiibophyllidine (4) was isolated from the bark of Tabernaemontana

albiflora (Figure 1.).4

10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

143

N45

6

15

20

COOCH3

R

A B

D

E H

C H

R=H C3-βH Deethylibophyllidine (1)R=H C3-αH 14-Epi-deethylibophyllidine (2)R= αC2H5 C3-βH Ibophyllidine (3)R= βC2H5 C3-βH 20-Epiibophyllidine (4)R= βC2H5 C3-αH 3,20-Diepiibophyllidine (5)

Figure 1.


As a substrate for the planned synthesis we utilized the tryptamine derivative (8) which we had used

succesfully in our earlier works.6 We anticipated that the appropriately functionalized aldehydes (6, 7) and

8 would give , in several steps, molecules with a D-seco-pseudoaspidospermane skeleton., from which the

pentacyclic alkaloids (3, 4) and alkaloid-like molecule (5) can be made to form easily (Figure 2.).1,6-10

NH

COOCH3

CH2OH

NH

O+

R1= -OTBDMS, R2=H (6)R1+R2= =O (7)

8

Figure 2.

3, 4 or 5

EtR1

R2Ph

The reaction partners (6 and 7) were formed from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9). In the first step,

using a method known from the literature,1,11 we reduced the lactone (9) with diisobutylaluminium hydride,

then we opened up the ring of compound 10 by the application of boron trifluoride-diethyl etherate and

ethanethiol (11). Afterwards, alcohol 11 was protected with tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence

of imidazole (12). Finally, after removing of the dithioacetal protective group with mercury (II) chloride in


the presence of calcium carbonate in aqueous acetonitrile at room temperature, we arrived at aldehyde 6

(Scheme 1.).

O

O

C2H5

O

OH

C2H5

OH

SC2H5

SC2H5

OTBDMS

SC2H5

SC2H5

a b

c

d

Scheme 1.: (a) DIBAL, CH2Cl2, -70oC, (91%); (b) C2H5SH, BF3.Et2O, CHCl3, 0oC, (84%);

(c)TBDMSCl, imidazole, CH2Cl2, rt., (88%); (d) HgCl2, CaCO3, CH3CN, rt., (71%).

9 10 11

12

6

As a continuation, we allowed 6 to react with the tryptamine derivative (8) in boiling toluene in the

presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the

tetracyclic compound 13 was isolated. We intended to construct the five-membered D-ring of the

ibophyllidine skeleton by intramolecular alkylation, therefore by hydrolysis of the derivative 13 containing

the silyl moiety, we produced alcohol 14 (Scheme 2.).

NH

N

COOCH3

HPh

R

8 6+

R= -CH2 -CH(OTBDMS)-C2H5 13

R= -CH2-CH(OH)-C2H5 14

a

b

Scheme 2.: (a) p-TsOH.H2O, toluene, ∆, (64%); (b) 5M HCl, THF, rt., (93%).

H

First of all we prepared the benzoate ester (15) of alcohol 14. The catalytic debenzylation of 15 in glacial

acetic acid resulted in the secondary amine 16. Finally, amine 16 was boiled in dimethylformamide in the


presence of potassium iodide. After full epimerization, according to our previous results and described

mechanism,12 we obtained (±)-20-epiibophyllidine (4) (Scheme 3.).

NH

N

COOCH3

H

R

CH2-CH(OCOPh)-C2H5

a14

c

R= -CH2-Ph 15

R= H 16b

4

Scheme 3.: (a) PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, rt., (77%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (91%); (c) KI, DMF, ∆, (64%).

H

We tried to build up the alkaloid-like molecule (5) too.1 For this reason 14 was mesylated with

methanesulfonic acid chloride in the presence of triethylamine, then mesylate 17 was boiled in

tetrahydrofuran for 96 h.

Ph

NH

H

17 18

14 a b

19c

4

Scheme 4.: (a) CH3SO2Cl, Et3N, CH2Cl2, 0oC, (75%); (b) THF, ∆, (49%); (c) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (88%).

NH

N

COOCH3

HCH2-CH(OSO2CH3)-C2H5

H

NH

7

3

N

COOCH3

H

H

19

Ph

CH3SO3-

CH3SO3-

b

Ph

E

D


To our surprise, instead of the expected compound (18), the pentacyclic quaternary salt 19 with cis D/E ring

connection was proceeded, from which, after catalytic debenzylation, the (±)-4 was also obtained (Scheme

4.). This unusual epimerization can be explained by the pathway proposed in Figure 3. We assume that in

the first step an intramolecular alkylation reaction occurs to give the kinetically controlled product 18,

which then undergoes cleavage of the C3/C7 bond, finally the transannular ring cyclization of the

intermediate (20) results in the thermodinamically favourable quaternary salt with cis D/E ring connection

(19).

7

N3

14

N

H3COOC

H

H H

Ph

CH3SO3-

7

N

3

14

N

H3COOC

H

Ph

CH3SO3-

7

N3

14

N

H3COOC

H

H

H

CH3SO3-

17

18

19

20

Figure 3.

-

4.85 (3-Hβ) => 2.60 (14-Hβ)

HBHA

4.85 (3-Hβ) => 4.69 (NCHACHBPh)

2'-H

6'-H

4.85 (3-Hβ) => 7.87 (2'-H + 6'-H)

H

Utilizing our experiences from earlier syntheses, 1,6-10 we synthesized the (±)-ibophyllidine (3) via the

tetracyclic amino ketone (22) known in literature.3a

O

SEt

SEt

11a b

7

21

Scheme 5.: (a) PCC, CH2Cl2, rt., (79%); (b) HgCl2, CaCO3, CH3CN, rt., (61%).


The stereoselective synthesis of (±)–3 could be derived from the reaction of the tryptamine derivative (8)

with 4-oxohexanal 7 which had been prepared from 11 by oxidation with pyridinium chlorochromate (21)

and removal of the dithioacetal protective group (Scheme 5.).

NH

N

COOCH3

H

b3

Scheme 6.: (a) p-TsOH.H2O, toluene, ∆, (59%); (b) H2, Pd/C, CH3COOH, rt., (81%).

Ph

22

Ha

78 +

C2H5

O

Subsequently we allowed 7 to react with the tryptamine derivative (8) in boiling toluene in the presence of

a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. From the reaction mixture the tertiary amine 22

was obtained in a good yield. Finally, hydrogenolysis of 22 resulted in (±)-ibophyllidine (3) via full

epimerization, cyclization and reduction steps in one operation (Scheme 6.).

CONCLUSION

In sum, we have described an efficient, biomimetic route for the synthesis of (±)-ibophyllidine (3) and

(±)-20-epiibophyllidine (4). Starting from 5-ethyldihydrofuran-2(3H)-one (9) we produced aldehydes 6 and

7 which, when allowed to react with the tryptamine derivative 8 yielded, compounds 13 and 22 with a

D-seco-pseudoaspidospermane skeleton. The intramolecular alkylation reaction of the benzoate ester 16

which had been prepared from alcohol 14, furnished (±)-20-epiibophyllidine (4). To our surprise, the

cyclization reaction achieved via the mesyl ester 17 also resulted in (±)-4. Finally, hydrogenolysis of 22 led

to (±)-ibophyllidine (3) via full epimerization, cyclization and reduction steps in one operation.

EXPERIMENTAL










5-Ethyl-tetrahydrofuran-2-ol (10)

To a stirred solution of γ-caprolactone (9) (5.00 g, 44 mmol) in dichloromethane (50 mL) at -78oC was

added gradually 1M diisobutylaluminium hydride in hexane (58 mL, 58 mmol) and the resulting solution

was stirred at -78oC for 1 h. It was quenched with methanol (10 mL) and saturated aqueous NH4Cl (10 mL)

and the mixture was allowed to warm to rt. The layers were separeted, and the aqueous layer was extracted

with dichloromethane (3×50 mL). The combined extracts were washed with brine (20 mL), dried (MgSO4)

and concentrated in vacuo to yield the desired product (10) (4.63 g, 91 %) as a colorless oil (1:1 mixture of

the diastereoisomers). The crude product was used directly for the next reaction without purification (TLC:

acetone/hexane=1:2, Rf=0.45). IR (neat) νmax 3400, 2968, 1024, 972. MS m/z (%) (rel intensity) 116 (100.0,

[M]+), 99 (76.0), 82 (4.0). HRMS (EI) calcd for C6H12O6 116.0837, found for 116.0841. 1H NMR δH

(CDCl3):0.95 and 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz; C(6)H3), 1.45 (1H, br s; OH), 1.50-2.05 (6H, m;

C(2)H2+C(3)H3+C(5)H2), 3.25 (1H, dd, Jgem=12.0 Hz, Jvic=7.0 Hz; C(4)H), 3.93 and 4.15 (1H, dq,

Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; CH-OH). 13C NMR δC (CDCl3): 10.38 and 10.57 (C(6)), 28.59 and 28.92 (C(5)),

29.1 and 30.34 (C(2)), 33.19 and 34.12 (C(3)), 79.98 and 82.67 (C(4)), 98.44 and 98.63 (CH-OH).

6,6-bis(Ethylthio)hexan-3-ol (11)

10 (5.00 g, 43 mmol) was dissolved in 50 mL dry chloroform and ethanethiol (5.34 g, 6.4 mL, 86 mmol)

was added to the solution. It was cooled to 0oC and boron trifluoride-diethyl etherate (5.49 g, 49 mL, 43

mmol) was added dropwise to the solution over 10 min period. After the addition, the reaction mixture was

allowed to warm up to rt, and then stirred for 30 min. It was then poured into water (20 mL). The aqueous

phase extracted with chloroform (2×30 mL) and the combined organic phases were washed with 1 M

aqueous solution of NaOH (20 mL) and brine (20 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, to

yielded 8.03 g (84%) 11 as a colorless oil (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.68). IR (neat) νmax 3392, 2968,

1452, 1264. MS m/z (%) (rel intensity) 204 (4.0, [M]+), 197 (2.0), 116 (100.0), 99 (24.0). HRMS (EI) calcd

for C10H22OS2 222.1112, found for 222.1114. 1H NMR δH (CDCl3): 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz; C(6)H3), 1.26

(6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.40 (1H, br s; OH), 1.40-1.55 (2H, m; C(5)H2), 1.62+1.76 (2×1H, 2×m;

C(3)-H2), 1.87+2.00 (2×1H, 2×m; C(2)H2), 2.55-2.74 (4H, m; 2×SCH2CH3), 3.55 (1H, m; C(4)H), 3.82

(1H, t, J=6.8 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.89 (C6), 14.54 (2×SCH2CH3), 24.17+24.31

(2×SCH2CH3), 30.39 (C5), 32.32 (C3), 34.64 (C2), 51.48 (C1), 72.96 (C4).

tert-Butyl-(1-ethyl-4,4-bis(ethylsulfanylbutoxy))dimethylsilane (12)

Imidazole (2.31 g, 34 mmol) was added to a solution of 11 (5.00 g, 22 mmol) in dry dichloromethane (50

mL). Then tert-butyldimethylsilyl chloride (5.08 g, 34 mmol) in 20 mL dry dichloromethane was added

dropwise to the stirred solution. After the addition, the mixture was stirred for 24 h at rt. The salts were


separated by filtration and the organic phase was washed with water (2×15 mL) and brine (20 mL), dried

(MgSO4) and concentrated in vacuo to give 12 (6.52 g, 88%) of a colorless liquid (TLC: ethyl

acetate/hexane=1:4, Rf=0.96). IR (neat) νmax 2960, 1468, 1256, 836. MS m/z (%) (rel intensity) 336 (2.0,

[M]+), 218 (17.0), 217 (100.0), 159 (20.0), 143 (88.0), 101 (42.0), 75 (39.0). HRMS (EI) calcd for

C16H36OS2Si 336.1977, found for 336.1975. 1H NMR δH (CDCl3): 0.05 (6H, s; Si(CH3)2), 0.87 (3H, t, J=7.5

Hz; C(6)H3), 0.89 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 1.46 (2H, qd, J=7.2 and 6.0 Hz;

C(5)H2), 1.58-1.94 (4H, m; C(3)H2+C(2)H2), 2.55-2.75 (4H, m; 2×SCH2CH3), 3.61 (1H, m; C(4)H), 3.76

(1H, t, J=6.8 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): -4.42 and -2.91 (Si(CH3)2), 9.62 (C6), 14.58 (2×SCH2CH3),

18.16 (SiC(CH3)3), 24.08+24.24 (2×SCH2CH3), 25.96 (SiC(CH3)3), 29.80 (C5), 31.76 (C3), 34.13 (C2),

51.76 (C1), 73.02 (C4).

4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)hexanal (6)

12 (3.00 g, 9 mmol) was dissolved in acetonitrile (70 mL) and water (7 mL) was added to the solution.

Calcium carbonate (3.60 g, 36 mmol) and mercury(II) chloride (9.77 g, 36 mmol) were added to a stirred

solution. After the addition the mixture was stirred for 2 h. The salts were filtrated and the acetonitrile was

removed at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into dichloromethane

(70 mL) and washed with 25 mL portion of aqueous solution of NaI, 25 mL portion of aqueous solution of

Na2S2O3 and brine (25 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and concentrated under

vacuum, yielded 1.47 g (71 %) of 6 as a colorless oil (TLC: ethyl acetate/hexane=1:4, Rf=0.85). IR (neat)

νmax 2928, 1728, 1468, 1256, 1060. MS m/z (%) (rel intensity) 230 (1.0, [M]+), 201 (11.0), 173 (97.0), 131

(20.0), 115 (14.0), 99 (22.0), 81 (17.0), 75 (100.0). HRMS (EI) calcd for C12H26O2Si 230.1402, found for

230.1407. 1H NMR δH (CDCl3): 0.05 (6H, s; Si(CH3)2), 0.87 (3H, t; C(6)H3), 0.89 (9H, s; SiC(CH3)3), 1.45

(2H, m; C(5)H2), 1.65-1.85 (2H, m; (C(3)H2), 2.46 (2H, t; C(2)H2), 3.65 (1H, m; C(4)H), 9.78 (1H, t;

C(1)HO). 13C NMR δC (CDCl3): -4.53 and -4.41 (Si(CH3)2), 9.52 (C6), 18.11 (SiC(CH3)3), 25.90

(SiC(CH3)3), 28.42 (C3), 29.67 (C5), 39.80 (C2), 72.35 (C4), 202.82 (C1).

3-Benzyl-4-[2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbaz

ole-6-carboxylic acid methyl ester (13)

A solution of 8 (1.50 g, 4.27 mmol), 6 (1.28 g, 5.55 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluenesulfonic

acid monohydrate in 60 mL dry toluene was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was

extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in

vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl acetate/hexane=1:4,

Rf=0.68) to yield 1.49 g (64 %) of 13 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax

3384, 2928, 1680, 1612, 1464, 1248, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 546 (38.0, [M]+), 413 (29.0), 373


(100.0), 332 (90.0), 216 (24.0), 173 (27.0), 143 (21.0), 91 (73.0), 75 (27.0). HRMS (EI) calcd for

C33H46N2O3Si 546.3278, found for 546.3296. 1H NMR δH (CDCl3): -0.17, -0.07, -0.01 and 0.01 (6H, s;

Si(CH3)2), 0.69 and 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz; 18-H3), 0.78 and 0.84 (9H, s; C(CH3)3), 0.85-1.55 (4H, m;

15-H2+19-H2), 1.67+2.02 (2×1H, 2×m; 6-H2), 1.90 and 2.18 (1H, m; 14-H), 2.45-2.75 (3H, m;

17-H2+5-HA), 2.88 (1H, m; 5-HB), 2.89 and 2.93 (1H, br s; 3-H), 3.45-3.60 (1H, m; 20-H), 3.70+4.12

(2×1H, 2×d; Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.77 and 3.78 (3H, s; OCH3), 6.78-6.86 (2H, m; 10-H+12-H), 6.97

and 6.99 (1H, m; 9-H), 7.13 (1H, m; 11-H), 7.24-7.40 (5H, m; Ph), 8.94 and 8.96 (1H, brs; N(1)H). 13C

NMR δC (CDCl3): -4.85, -4.75, -4.71 and -4.15 (Si(CH3)2), 9.26 and 9.41 (C18), 18.05 and 18.14

(SiC(CH3)3), 21.98 and 22.12 (C17), 25.88 and 25.95 (SiC(CH3)3), 28.47 and 30.55 (C19), 35.06 and 35.32

(C14), 37.40 and 37.69 (C15), 42.29 and 42.55 (C6), 50.38 and 50.67 (C5), 50.85 and 50.92 (OCH3), 55.20

and 55.23 (C7), 58.06 and 58.35 (NCH2Ph), 71.11 and 71.16 (C20), 72.40 and 72.77 (C3), 90.90 and 90.45

(C16), 109.18 and 109.15 (C12), 120.53 (C9), 122.21 and 122.28 (C10), 127.75 (C11), 127.03 and

127.07+128.29 and 128.34+128.92 and 129.03+139.03 (Ph), 137.88 and 138.02 (C8), 142.99 and 143.08

(C13), 165.42 and 165.65 (C2), 168.96 and 169.10 (16-COOCH3).

Methyl 1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-11-(2-hydroxybutyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car-

boxylate (14)

To a solution of 13 (1.00 g, 1.83 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was added 5 M aqueous solution of

HCl (0.75 mL) at rt and the mixture was stirred for 1 h. After stirring the mixture was concentrated in vacuo,

then the residue was dissolved in dichloromethane (25 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10

mL). The organic phase was dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was

purified by column chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.48) to afford 0.74 g (93 %) of

the product 14 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676, 1608,

1464, 1440, 1248, 1204, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 432 (4.0, [M]+), 401 (3.0), 373 (12.0), 332 (7.0),

299 (35.0), 218 (80.0), 91 (100.0), 65 (8.0). HRMS (EI) calcd for C27H32N2O3 432.5536, found for

432.5539. 1H NMR δH (CDCl3): 0.79 and 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 0.80-1.10 (2H, m; 15-H2),

1.16-1.42 (2H, m; 19-H2), 1.5 (1H, br s; OH), 1.68+2.05 (2×1H, 2×m; 6-H2), 2.11 (1H, m; 14-H), 2.50-2.75

(3H, m; 17-H2+5-HA), 2.93 (1H, m; 5-HB), 2.94 and 2.98 (1H, br s; 3-H), 3.40 and 3.45 (1H, m; 20-H), 3.76

and 3.77 (3H, s; OCH3), 3.77+4.14 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 6.81 (1H, br d, J=7.7 Hz; 12-H),

6.84 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 6.99 and 7.01 (1H, br d, J=7.6 Hz; 9-H), 7.14 (1H, ddd;

7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 7.23-7.43 (5H, m; Ph), 8.92 and 8.95 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.73

and 9.92 (C18), 21.82 and 23.78 (C17), 30.19 and 30.91 (C19), 35.60 and 35.74 (C14), 38.00 and 38.67

(C15), 42.23 and 42.34 (C6), 50.64 and 50.79 (C5), 50.91 and 51.00 (OCH3), 55.21 and 55.27 (C7), 58.32

and 58.37 (NCH2Ph), 71.11 (C20), 71.53 and 72.52 (C3), 90.69 and 90.95 (C16), 109.21 (C12), 120.52 and


120.57 (C10), 122.22 and 122.31 (C9), 127.81 (C11), 127.06+128.31+128.94 and 129.06+139.13 (Ph),

137.92 and 137.97 (C8), 143.02 (C13), 165.14 (C2), 169.06 (16-COOCH3).

Methyl 11-(2-(benzoyloxy)butyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-

carboxylate (15)

1,3-Dicyclohexylcarbodiimide (2.48 g, 12 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (147 mg, 1.2 mmol) were

added to a solution of benzoic acid (1.47 g, 12 mmol) in dry dichloromethane (20 mL). The mixture cooled

to 0oC and at this temperature 14 (1.00 g, 2.3 mmol) in dry dichloromethane (20 mL) was added dropwise.

The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 24 h. It was quenched with water (10 mL) and

the layers were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2×10 mL). The

combined organic phases were washed with 20 mL of brine and dried (MgSO4) and concentrated in vacuo.

The residue was purified by column chromatography (eluting with ether/hexane=1:1, Rf=0.52) to afford

0.95 g (77 %) of the product 15 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3384,

2936, 1716, 1676, 1612, 1464, 1276, 1112, 744. MS m/z (%) (rel intensity) 536 (1.0, [M]+), 433 (4.0), 329

(32.0), 225 (100.0), 204 (24.0), 91 (32.0). HRMS (EI) calcd for C34H36N2O4 536.2675, found for 536.2678. 1H NMR δH (CDCl3): 0.80 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.10-1.42 (2H, m; 15-H2), 1.45-1.65 (2H, m; 19-H2),

1.66 (1H, m; 6-HA), 1.98-2.08 (2H, m; 6-HB+14-H), 2.45-2.80 (3H, m; 17-H2+5-HA), 2.88 (1H, m; 5-HB),

3.00 and 3.04 (1H, br s; 3-H), 3.61 and 3.70+4.02 and 4.10 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2 Hz; NCH2Ph), 3.76 and

3.78 (3H, s; OCH3), 5.07 (1H, m; 20-H), 6.78-6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.98 (1H, br d, J=7.6 Hz; 9-H),

7.10-7.16 (1H, m; 11-H), 7.18-7.36 (5H, m; NCH2Ph), 7.36-7.56+7.98 (3H, m+2H, m; COPh), 8.98 and

9.02 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.41 and 9.56 (C18), 22.34 and 23.61 (C17), 27.21 and 27.93

(C19), 35.20 and 35.26 (C15), 35.70 and 35.91 (C14), 42.19 and 42.43 (C6), 50.55 and 50.62 (C5), 50.96

(OCH3), 55.14 and 55.20 (C7), 58.06 and 58.20 (NCH2Ph), 71.59 and 72.40 (C3), 74.04 and 74.75 (C20),

90.81 and 90.91 (C16), 109.26 (C12), 120.58 (C10), 122.22 and 122.30 (C9), 127.84 (C11), 126.96 and

127.03+128.32+128.91+138.93 and 139.14 (NCH2Ph), 128.26+129.58+130.77+132.68 and 132.74

(COPh), 137.76 and 137.88 (C8), 143.03 and 143.07 (C13), 165.13 (C2), 166.19 and 166.26 (COPh),

169.08 and 169.17 (16-COOCH3).

Methyl 11-(2-(benzoyloxy)butyl)-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-car-

boxylate (16)

A mixture of 15 (0.50 g, 0.93 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial acetic acid (10 mL)

was hydrogenated for 1 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (40 mL) and

neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50 mL)

and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was


separated by preparative TLC (eluting with ethyl dichloromethane/methanol=20:1, Rf=0.34) to yield 0.38 g

(91 %) of 16 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2968, 1716, 1680,

1608, 1464, 1276, 1248, 1108, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 447 (100.0, [M]+), 342 (5.0), 325 (8.0), 218

(54.0), 91 (23.0), 65 (18.0). HRMS (EI) calcd for C27H30N2O4 446.5381, found for 446.5378. 1H NMR δH

(CDCl3): 0.80 and 0.82 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.00-2.15 (7H, m; 15-H2+19-H2+6-H2+14-H), 2.29 and

2.42+2.61 and 2.82 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.6 Hz, Jvic=3.5 and 3.0 Hz; 17-H2), 3.04-3.22 (2H, m; 5-H2), 3.50

and 3.66 (1H, br s; 3-H), 3.75 and 3.79 (3H, s; OCH3), 5.02-5.17 (1H, m; 20-H), 6.76-6.92 (2H, m;

12-H+10-H), 7.10-7.26 (2H, m; 11-H+9-H), 7.38-7.58+8.00 (3H, m+2H, m; COPh), 9.04 and 9.11 (1H, br

s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.51 and 9.56 (C18), 21.71 and 23.75 (C17), 27.39 and 27.88 (C19), 35.69

and 36.33 (C15), 37.90 and 38.18 (C14), 43.67 and 44.21 (C6), 44.95 and 45.22 (C5), 50.99 (OCH3), 55.39

and 55.81 (C7), 65.45 and 67.31 (C3), 73.94 and 74.10 (C20), 90.27 and 90.62 (C16), 109.26 and 109.32

(C12), 120.77 and 120.82 (C10), 121.94 and 122.04 (C9), 127.91 and 127.96 (C11), 128.29 and

128.32+129.60+130.65+132.75 (COPh), 137.61 and 137.69 (C8), 143.20 (C13), 165.25 (C2), 166.27 and

166.41 (COPh), 168.95 and 169.03 (16-COOCH3).

(±)-20-Epiibophyllidine (4)

Method I.: A mixture of 16 (0.2 g, 0.45 mmol) and potassium iodide (0.08 g, 0.45 mmol) in dry DMF (5

mL) was refluxed 5 h, then was evaporated in vacuo. The main component was purified by preparative TLC

(eluting with ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.31) to yield a yellow oil, which was crystallized from ether

to afford 4 (93 mg, 64 %) as white crystals, mp. 141-143 oC (mp. 142-143 oC in lit. 3a). IR (KBr) νmax 3376,

2928, 1676, 1612, 1464, 1440, 1244, 744. MS (FAB) m/z (%) (rel intensity) 326 (4.0), 325 (100.0, [M]+),

296 (64.0), 181 (55.0), 168 (44.0). HRMS (FAB) calcd for C20H25N2O2 (M+H+) 325.4168, found for

325.4172. 1H NMR δH (CDCl3): 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3), 1.38+1.96 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz,

Jvic=11.8+6.3 and 9.6+6.5 Hz; 15-H2), 1.48+1.81 (2×1H, 2×dqd, Jgem=12.9 Hz, Jvic=8.8+7.3 and 7.5+5.6

Hz; 19-H2)1.92+2.85 (2×1H, 2×dd, Jgem=15.0 Hz, Jvic=11.3 and 6.7 Hz; 17-H2), 2.05 (1H, m; 14-H),

2.11+2.23 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=8.8+8.3 and 9.7+4.5 Hz;6-H2), 2.76 (1H, m; 20-H), 2.89+3.27

(2×1H, 2×dm, Jgem=9.8 Hz; 5-H2), 3.62 (1H, d, J=8.6 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz;

12-H), 6.93 (1H, ddd, J=7.4+7.4+1.2 Hz; 10-H), 7.15 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 7.49 (1H, d,

J=7.5 Hz; 9-H), 9.08 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.11 (C18), 24.48 (C19), 30.74 (C17),

34.83 (C15), 38.02 (C14), 41.17 (C6), 48.92 (C5), 50.98 (OCH3), 56.39 (C7), 66.24 (C20), 75.10 (C3),

92.07 (C16), 109.18 (C12), 120.83 (C10), 122.32 (C9), 127.81 (C11), 137.93 (C8), 144.01 (C13), 165.32

(C2), 169.05 (16-COOCH3). Anal. Calcd for C20H24N2O2: C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64. Found C, 73.94; H,

7.41; N, 8.59.


1-(9-(Methoxycarbonyl)-1-benzyl-2,3,8,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol-11-yl)butan

-2-yl methanesulfonate (17)

14 (1.00 g, 2.31 mmol) was dissolved in 20 mL dry dichloromethane and 0.38 mL of triethylamine (0.28 g,

2.77 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (35 mg, 0.3 mmol) were added to the solution. After the addition

it was cooled to 0oC and 0.22 mL of methanesulfonyl chloride (0.32 g, 2.77 mmol) was added dropwise at

0oC. The mixture was stirred 1 h and poured into water (5 mL). The phases were separated and the organic

phase was washed with brine (10 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was

purified by column chromatography (eluent: ether/hexane=1:4, Rf=0.57) to afford 0.88 g (75 %) of the

product 17 as a yellow oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3376, 2944, 1676, 1608,

1464, 1440, 1348, 1188, 912, 748. MS (FAB) m/z (%) (rel intensity) 511 (6.0, [M+H+]), 393 (8.0), 330

(100.0), 149(19.0), 100(9.0), 91 (46.0), 65 (23.0). HRMS (FAB) calcd for C28H35N2O5S 511.7438, found

for 511.7441. 1H NMR δH (CDCl3): 0.78 and 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz; 18-H3), 1.16-1.25 (2H, m; 15-H2), 1.42

(1H, m; 6-HA), 1.50-1.62 (2H, m; 19-H2), 1.82-1.95 (2H, m; 6-HB+14-H), 2.47-2.76 (3H, m; 17-H2+5-HA),

2.84 (1H, m; 5-HB), 2.91 (3H, s; OSO2CH3), 3.00+3.03(1H, br s; 3-H), 3.71 and 4.31 (2×1H, 2×d, Jgem=13.2

Hz; NCH2Ph), 3.76 and 3.78 (3H, s; OCH3), 4.32-4.48 (1H, m; 20-H), 6.73-6.78 (2H, m; 12-H+10-H), 6.84

and 6.86 (1H, br d; J=7.5 Hz; 9-H), 7.19 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.2 Hz; 11-H), 7.28-7.43 (5H, m; Ph), 8.96

and 9.00 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 9.22 and 9.68 (C18), 21.27 and 22.46 (C17), 26.67 and

27.13 (C19), 31.75 (OSO2CH3), 35.44 and 35.89 (C15), 37.72 and 38.38 (C14), 39.10 and 39.54 (C6),

51.00 and 51.06 (C5), 51.54 (OCH3), 54.27 and 54.30 (C7), 57.86 and 57.94 (NCH2Ph), 66.45 and 66.82

(C3), 72.32 and 72.47 (C20), 91.56 and 91.63 (C16), 110.23 (C12), 121.19 (C10), 121.48 and 121.55 (C9),

128.01 and 128.12 (C11), 129.50+129.71+138.86 (Ph), 137.62 ans 137.69 (C8), 143.11 and 143.19 (C13),

165.17 (C2), 168.24 and 168.44 (COOCH3).

12-Benzyl-1-ethyl-4-(methoxycarbonyl)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazol-

12-ium mesylate (19)

17 (1.00 g, 1.96 mmol) in 20 mL dry tetrahydrofuran was refluxed over 96 h. Then it was cooled and the salt

was separated by filtration. The crystals were washed with cold tetrahydrofuran to give 0.49 g (49 %) of 19

as a white crystal. IR (KBr) νmax 3376, 2952, 1688, 1616, 1252, 1216, 1056, 744. MS m/z (%) (rel intensity)

510 (2.0, [M]+), 447 (12.0), 415 (100.0), 325 (17.0), 293 (10.0), 180 (10.0), 167 (11.0), 110 (54.0), 91

(73.0). HRMS (EI) calcd for C28H34N2O5S 510.6450, found for 510.6448. 1H NMR δH (DMSO-d6): 1.09

(3H, t, J=7.2 Hz; 18-H3), 1.82+2.58 (2×1H, 2×dm, Jgem=13.5 Hz; 6-H2), 1.93+2.33 (2×1H, 2×dqd,

Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.2+10.5 and 7.2+3.0 Hz; 19-H2), 2.23+2.52 (2×1H, 2×m; 15-H2), 2.26+2.94 (2×1H,

2×dd, Jgem=15.8 Hz, Jvic=11.3 and 6.0 Hz; 17-H2), 2.60 (1H, m; 14-H), 2.82 (3H, s; CH3SO3-), 3.70+3.84

(2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, Jvic=13.5+5.5 and 6.4+1.0 Hz; 5-H2), 3.71 (3H, s; OCH3), 3.98 (1H, m; 20-H),


4.56 (1H, d, J=7.8 Hz; 9-H), 4.60+4.69 (2×1H, 2×d, Jgem=12.9 Hz; NCH2Ph), 4.85 (1H, d, J=7.9 Hz; 3-H),

6.11 (1H, m; 10-H), 6.96-7.02 (2H, m; 11-H+12-H), 7.55-7.90 (5H, m; Ph), 9.95 (1H, br s; N(1)H). NOE:

4.85 (3-Hβ)→ 2.60 (14-Hβ), 7.87 (2’-H+6’-H), 4.56 (9-H), 4.69 (NCHAHBPh); 1.09 (18-H3)→ 1.93+2.33

(19-H2), 2.23 (15-HA), 3.98 (20-H); 4.56 (9-H)→ 6.11 (10-H), 7.55-7.90 (Ph), 4.85 (3-H), 3.70 (5-HA). 13C

NMR δC (DMSO-d6): 11.95 (C18), 21.44 (C19), 26.86 (C17), 33.07 (C15), 35.50 (C14), 37.80 (C6), 51.37

(OCH3), 54.37 (C5), 55.49 (C7), 59.23 (NCH2Ph), 77.28 (C20), 80.36 (C3), 91.52 (C16), 110.56 (C12),

120.28 (C10), 121.93 (C9), 128.82 (C11), 129.23 (C1’), 130.24 (C3’, C5’), 131.30 (C4’), 132.57 (C8),

135.57 (C2’, C6’), 144.18 (C13), 157.83 (C2), 167.00 (16-COOCH3).

(±)-20-Epiibophyllidine (4)

Method II.: A mixture of 19 (0.50 g, 0.98 mmol) and 10 % palladium/charcoal (0.25 g) in glacial acetic

acid (10 mL) was hydrogenated for 4 h at rt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL)

and neutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50

mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was

purufied by column chromatography (eluting with ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.31) yielded 0.28 g

(88 %) of 4 as a yellow oil. The analytical data were identified in the previous method.

6,6-Bis(ethylthio)hexan-3-one (21)

A solution of 11 (5.00 g, 23 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added to a stirred suspension of

pyridinium chlorochromate (7.27 g, 34 mmol), containing NaOAc (0.56 g, 7 mmol). After 2 h ether (100

ml) was added and the suspension was decanted. The black precipitate was washed with ether (2×50 mL).

The combined organic phases were washed with 5% aqueous NaHCO3 (50 mL), 1 M aqueous solution of

HCl (50 mL) and water (50 mL), then dried (MgSO4) and filtered over a layer of celite. Evaporation of the

filtrate gave 4.00 g (79 %) of the title compound (21) as a colorless oil. The crude product was used directly

for the next reaction without purification (TLC: acetone/hexane=1:2, Rf=0.84). IR (neat) νmax 2968, 1716,

1452, 1376, 1264, 1112. MS m/z (%) (rel intensity) 220 (9.0, [M]+),.205 (13.0), 159 (49.0), 143 (43.0), 103

(18.0), 99 (81.0), 81 (41.0), 57 (100.0). HRMS (EI) calcd for C10H20OS2 220.0956, found for 220.0963. 1H

NMR δH (CDCl3): 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz; C(6)H3), 1.25 (6H, t, J=7.5 Hz; 2×SCH2CH3), 2.09 (2H, td, J=7.1

and 7.0 Hz; C(2)H2), 2.45 (2H, q, J=7.3 Hz; C(5)H2), 2.59+2.67 (2×2H, 2×dq, Jgem=12.5 Hz, Jvic=7.5 Hz;

2×SCH2CH3), 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz; C(3)H2), 3.83 (1H, t, J=7.0 Hz; C(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 7.88

(C6), 14.53 (2×SCH2CH3), 24.41 (2×SCH2CH3), 29.64 (C2), 36.19 (C5), 39.47 (C3), 50.54 (C1), 210.59

(C4).


4-Oxohexanal (7)

21 (4.00 g, 18 mmol) was dissolved in acetonitrile (100 mL) and water (10 mL) was added to the solution.

Calcium carbonate (7.20 g, 72 mmol) and mercury(II) chloride (19.54 g, 72 mmol) were added to a stirred

solution. After the addition the mixture was stirred for 30 min. The salts were filtrated and the acetonitrile

was removed at 40oC under reduced pressure to leave a yellow oil. This was then taken up into

dichloromethane (70 mL) and washed with 25 mL portion of aqueous solution of NaI, 25 mL portion of

aqueous solution of Na2S2O3 and brine (25 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and

concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (eluting with

acetone/hexane=1:1, Rf=0.72) to afford 1.25 g (61 %) of the product 7 as a colorless oil. IR (neat) νmax 2976,

1712, 1416, 1168. MS m/z (%) (rel intensity) 114 (100.0, [M]+), 81(21.0), 57 (38.0), 55 (13.0). HRMS (EI)

calcd for C6H10O2 114.1425, found for 114.1429. 1H NMR δH (CDCl3): 1.08 (3H, t, J=7.5 Hz; C(6)H3), 2.22

(2H, q, J=7.6 Hz; C(5)H2), 2.48 (2H, qm, J=7.2 Hz; C(3)H), 2.75 (2H, q, J=7.2 Hz; C(4)H2), 9.81 (1H, t,

J=1.8 Hz; CHO). 13C NMR δC (CDCl3): 7.94 (C(6)), 34.35 (C(3)), 35.98 (C(5)), 37.64 (C(2)), 200.72

(CHO), 209.37 (C(4)O).

Methyl 2,3,8,10,11,11a-hexahydro-11-(2-oxobutyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-9-carboxylate (22)

A solution of 8 (1.50 g, 4.27 mmol), 7 (0.73 g, 6.41 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluenesulfonic

acid monohydrate in 60 mL dry toluene was refluxed under argon over 24 h. The reaction mixture was

extracted with brine (2×40 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in

vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl acetone/hexane=1:2,

Rf=0.64) to yield a yellow oil, which was crystallized from methanol to afford 22 (0.86 g, 59 %) as white

crystals, mp. 95-96 oC. IR (KBr) νmax 3376, 2944, 1712, 1676, 1608, 1488, 1448, 1248, 748. MS m/z (%)

(rel intensity) 430 (32.0, [M]+), 373 (60.0), 297 (64.0), 228 (37.0), 216 (37.0), 91 (100.0). HRMS (EI) calcd

for C27H30N2O3 430.2246, found for 430.2244. 1H NMR δH (CDCl3): 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3),

1.65+2.02 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.2 Hz, Jvic=4.8+1.0 Hz and 12.3+6.5 Hz; 6-H2), 1.97+2.13 (2×1H, 2×dd,

Jgem=18.0 Hz, Jvic=8.5 and 5.5 Hz; 15-H2), 2.17+2.22 (2×1H, 2×dq, Jgem=17.5 Hz, Jvic=7.5 Hz; 19-H2),

2.52-2.66 (4H, m; 17-H2+14-H+5-HA), 2.89 (1H, m; 5-HB), 2.94 (1H, br s; 3-H), 3.76+4.37 (2×1H, 2×d,

Jgem=14.0 Hz; NCH2Ph), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.79-6.84 (2H, m; 12-H+10-H), 6.89 (1H, br d, J=7.6 Hz;

9-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.7+7.5+1.4 Hz; 11-H), 7.23-7.45 (5H, m; Ph), 8.98 (1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC

(CDCl3): 7.70 (C18), 23.51 (C17), 34.45 (C14), 36.62 (C19), 42.30 (C6), 43.72 (C15), 50.11 (C5), 50.98

(OCH3), 55.05 (C7), 57.50 (NCH2Ph), 70.71 (C3), 90.99 (C16), 109.21 (C12), 120.66 (C10), 122.35 (C9),

127.87 (C11), 126.93+128.24+129.04+139.10 (Ph), 137.75 (C8), 142.91 (C13), 165.08 (C2), 169.04

(16-COOCH3), 210.77 (C20). Anal. Calcd for C27H30N2O3.3/4CH3OH: C, 73.11; H, 6.71; N, 6.06. Found C,

73.00; H, 6.67; N, 6.01.


(±)-Ibophyllidine (3)

A mixture of the amino ketone (22) (0.50 g, 1.47 mmol) and 0.1 g of 10 % palladium/charcoal catalyst in 10

mL of glacial acetic acid was stirred for 72 h under hydrogene at atmospheric pressure. The reaction

mixture was filtered and the filtrate was poured into ice-water (40 mL) and neutralized with saturated

Na2CO3 solution. The mixture was extracted with dichloromethane (3×50 mL) and the combined organic

phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluent:

ethyl acetate/methanol=4:1, Rf=0.33) to yield a colorless oil, which was crystallized from ether to afford

ibophyllidine (3) (0.39 g, 81 %) as white crystals, mp. 114-115 oC (mp. 109-111 oC in lit. 3a). IR (KBr) νmax

3338, 2952, 1680, 1608, 1462, 1241, 748. MS m/z (%) (rel intensity) 324 (3.0, [M]+), 295 (1.0), 180 (3.0),

110 (100.0), 82 (5.0). HRMS (EI) calcd for C20H24N2O3 324.4168, found for 324.4162. 1H NMR δH

(CDCl3): 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz; 18-H3), 1.32+2.23 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.8 Hz, Jvic=6.5+11.2 and 9.0+6.6

Hz; 15-H2), 1.57+1.94 (2×1H, 2×dqd, Jgem=13.2 Hz, Jvic=7.5+8.9 and 7.5+5.8 Hz; 19-H2), 1.83+3.13 (2×1H,

2×dd, Jgem=15.3 Hz, Jvic=11.1 and 6.9 Hz; 17-H2), 2.08 (1H, m; 14-H), 2.21+2.29 (2×1H, 2×ddd, Jgem=13.6

Hz, Jvic=8.8+8.2 and 9.5+4.4 Hz; 6-H2), 2.82+3.23 (2×1H, 2×dm, Jgem=10.0 Hz; 5-H2), 3.30 (1H, m; 20-H),

3.60 (1H, d, J=8.8 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 6.82 (1H, d, J=7.8 Hz; 12-H), 6.94 (1H, ddd,

J=7.5+7.5+1.1 Hz; 10-H), 7.14 (1H, ddd, J=7.8+7.5+1.3 Hz; 11-H), 7.60 (1H, br d, J=7.5 Hz; 9-H), 9.16

(1H, br s; N(1)H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.25 (C18), 25.33 (C19), 31.56 (C17), 34.84 (C15), 37.33 (C14),

41.11 (C6), 47.41 (C5), 50.86 (OCH3), 55.73 (C7), 65.76 (C20), 75.30 (C3), 91.93 (C16), 108.76 (C12),

121.39 (C10), 123.32 (C9), 127.76 (C11), 137.98 (C8), 143.07 (C13), 164.40 (C2), 168.46 (16-COOCH3).

Anal. Calcd for C20H24N2O2: C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64. Found C, 73.98; H, 7.52; N, 8.57.

ACKNOWLEDGEMENTS



REFERENCES

1. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay,

Heterocycles, 2006, 68, 2301.






6, pp. 75-226. (d) The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.)


is used throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential

Section.

3. (a) M. E. Kuehne and J. C. Bohnert, J. Org. Chem., 1981, 46, 3443. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner,

J. Org. Chem., 1989, 54, 4553. (c) W. G. Bornmann and M. E. Kuehne, J. Org. Chem., 1992, 57, 1752.

(c) M. C. Barsi, B. C. Das, J. L. Fourrey, and R. Sundaramoorthi, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985,

2, 88. (d) S. Jegham, J. L. Fourrey, and C. Das, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1959.

4. F. Khuong-Huu, M. Cesario, J. Guilhem, and R. Goutarel, Tetrahedron, 1976, 32, 2539.

5. C. Kan, H. P. Husson, H. Jacquemin, S. K. Kan, and M. Lounasmaa, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 55.


1434.


6076.


1995, 7, 197.





1997, 62, 9188.

11. Md. A. Rahim, T. Fujiwara, and T. Takeda, Tetrahedron, 2000, 56, 763.



3. közlemény

Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016

Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 105:Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine

skeleton and synthesis of (±)-19-hydroxy-ibophyllidineand (±)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine*

Fl�ori�an T�oth,a Gy€orgy Kalaus,a,* Istv�an Greiner,b M�aria Kajt�ar-Peredy,c �Agnes G€om€ory,c

L�aszl�o Hazaia and Csaba Sz�antaya,*

aDepartment for Organic Chemistry, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1111 Budapest, Hungary

bChemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gy€omrTi �ut 19-21, H-1103 Budapest, HungarycInstitute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri �ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary

Received 27 June 2006; revised 2 September 2006; accepted 21 September 2006

Available online 18 October 2006

Abstract—Starting from methyl-5-oxohexanoate we produced the appropriately functionalized aldehyde, which, after having been allowedto react with the tryptamine derivative in a [4+2] cycloaddition reaction as the final step, yielded the molecule containing a D-seco-aspido-spermane skeleton. From the latter we could successfully produce a 1:1 mixture of protected epimers, the desilylation reaction of the protectedmolecules gave the alkaloids (�)-19-hydroxy-ibophyllidine and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine in good yield.� 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

1. Introduction

The ibophyllidine alkaloids, as pentacyclic monoterpenoidindole alkaloids, can be biogenetically classified into thec-aspidospermane skeleton group.2,3 The precursors of theirbiosynthesis are pandoline (1a) and 20-epipandoline (1b)4

(Fig. 1). The title alkaloids were isolated in 1980 by Frenchresearchers from the trunk of Tabernaemontana albiflora.5

In our earlier publications we described an efficient conver-gent synthetic pathway to build up the aspidospermaneand c-aspidospermane skeletons, in the course of whichcompounds with a D-seco-aspidospermane skeleton wereobtained from an Nb-benzyltryptamine derivative (3) andappropriately built up aldehydes (or aldehyde equivalents),respectively. In the final reaction step involving intramolec-ular acylation or alkylation, the synthesis of several alkaloidsand alkaloid-like molecules was achieved.6,7

* See Ref. 1.Keywords: 19-Hydroxy-ibophyllidine; 19-Hydroxy-20-epiibophyllidine;Indole alkaloids; Natural products.* Corresponding authors. Tel.: +361 463 1285; fax: +361 463 3297 (Gy.K.);

tel.: +361 463 1195; fax: +361 463 3297 (Cs.S.); e-mail addresses:[email protected]; [email protected]

0040–4020/$ - see front matter � 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.tet.2006.09.079

2. Results and discussion

In the present synthesis we again used the well-proven trypt-amine derivative 3.6 We anticipated that aldehyde 4, used asa reaction partner would yield in a reaction with 3 a moleculewith a D-seco-aspidospermane skeleton from which penta-cyclic alkaloids can be easily formed (Fig. 2).

The starting material for the preparation of 4 was methyl-5-oxohexanoate (5) (Scheme 1).8 In the first step, 5 was

Figure 1. Biosynthesis of 2a and 2b.

mailto:[email protected]


12012 F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016

brominated to give 6, then the ketone group was reducedwith sodium borohydride to 7. Subsequently, we protectedthe alcohol 7 in dichloromethane with tert-butyldimethyl-silyl chloride in the presence of imidazole 8. In the nextstep, ester 8 containing the protecting group was convertedinto aldehyde 4 in a good yield. The secondary amine 3was allowed to react with aldehyde 4 in toluene in the pres-ence of p-toluenesulfonic acid monohydrate (Scheme 2).From the reaction mixture the D-seco-aspidospermane 9was isolated. As a continuation of the synthesis we intendedto form the D-ring of the ibophyllidine skeleton. The benzylgroup was removed from the tertiary amine 9 by catalytichydrogenolysis, then 10 was boiled in toluene, xylene, ordecalin, but the expected pentacyclic molecules (11a and11b) were not obtained in any of the cases (Scheme 3).

Modifying our synthesis strategy, we intended to create thep-toluenesulfonyloxy group instead of the bromine functionin the intramolecular alkylation reaction. We wished toachieve the halogen/tosyloxy change by boiling com-pound 9 in acetonitrile with silver p-toluenesulfonate, whichis a method known in the literature (Scheme 4).9 Surpris-ingly, the reaction did not result in the expected productmixture (12). In our opinion, during conversion, the tosyloxygroup attaches to molecule 12, resulting under the appliedreaction conditions in the formation via alkylation of

Figure 2. Planned synthesis of 2a and 2b.

Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br2, (C2H5)2O, 0 �C (67%); (b)NaBH4, CH3OH, 0 �C (86%); (c) TBDMSCl, imidazole, CH2Cl2, D(78%); (d) (i-Bu)2AlH, CH2Cl2, �60 �C (72%).

Scheme 2. Reagent and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (47%).

a mixture of the quaternary salts 13a and 13b, accompaniedby the earlier described full epimerization.10 The salt mix-ture was catalytically debenzylated and in this step a mixtureof the alcohols containing the protecting group (11a and11b) was obtained as a product. By removing the protectinggroup in the final step, (�)-19-hydroxy-ibophyllidine (2a)and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b) can be iso-lated from the reaction mixture with a good yield.

Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, CH3COOH, (92%);(b) toluene, xylene or decalin, D.

Scheme 4. Reagents and conditions: (a) AgOTs, CH3CN, D; (b) 10% Pd/C,H2, CH3COOH (48%); (c) 1 M HCl, THF (2a, 42%, 2b, 39%).

12013F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016

3. Conclusion

We have worked out a new, biomimetic synthesis pathwayfor the construction of the ibophyllidine skeleton. Startingfrom methyl-5-oxohexanoate 5, we produced aldehyde 4,which was then used as a reaction partner in the course of theplanned synthesis. In the final step the [4+2] cycloadditionreaction of the tryptamine derivative 3 and the aldehyde 4resulted in 9 with a D-seco-aspidospermane skeleton. Thehydrogenolysis of the tertiary amine 9 led to a mixture ofthe secondary amine epimers 10 from which the pentacyclicalkaloid skeleton was attempted to be formed by intramolec-ular alkylation. Due to lack of formation of the D-ring of theibophyllidine skeleton we modified our strategy as a result ofwhich a 1:1 mixture of the molecules containing the protec-tive groups (11a and 11b) was produced. As a final step, fol-lowing removal of the protective group, we arrived at the(�)-19-hydroxy-ibophyllidine (2a) and (�)-19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b) alkaloids.

4. Experimental

4.1. General

Melting points were determined on a hot-stage microscopeBoetius and are uncorrected. IR spectra were recordedon a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra wererecorded on a Varian Unity INOVA-400 instrument at400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectrawere recorded at rt. Chemical shifts are reported relative toMe4Si (d¼0 ppm). Mutual 1H–1H couplings are given onlyonce. MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a TurboIon Spray source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spec-trometer (high resolution mass spectra). Preparative TLCanalyses were performed on silica gel F254 plates, and col-umn chromatography was carried out on Merck Kieselgel60 (0.063–0.200 mm).

4.1.1. Methyl 4-bromo-5-oxohexanoate (6). Compound 5(2.00 g, 17.5 mmol) was dissolved in ether (50 mL) and itwas cooled to 0 �C. Bromine (3.19 g, 20 mmol, 1.02 mL)was added to the solution at 0 �C over 20 min period. Afterthe addition, the reaction mixture was allowed to warm up tort and then stirred for 30 min. The suspension was extractedwith 5% aqueous solution of NaHCO3 (2�10 mL) and brine(2�10 mL). The organic phase was dried (MgSO4) and con-centrated in vacuo. The residue was purified by column chro-matography (eluting with ether/hexane¼1:2, Rf¼0.45) toafford 1.33 g (67%) of the product 6 as a yellow oil: IR(neat) n 2961, 1736, 1714, 1440, 1273, 1178 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 2.19+2.35 (2�1H, 2�m; CH–CH2–CH2),2.39 (3H, s; COCH3), 2.51+2.55 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼16.6 Hz, Jvic¼7.0+7.0 and 7.6+6.4 Hz; CH2COOCH3),3.70 (3H, s; OCH3), 4.43 (1H, dd, J¼8.4+5.6 Hz; CH–Br);13C NMR (CDCl3) d 26.28 (COCH3), 28.19+31.22(CH2CH2COOCH3), 51.86 (OCH3), 52.75 (CH–Br),172.74 (COOCH3), 201.30 (CH3CO); MS m/z (relative in-tensity) 223 (40.0, [M]+), 221 (41.0, [M]+), 209 (29.0),207 (29.0), 191 (26.0), 121 (45.0), 42 (100.0); HRMS(EI) calcd for C7H14

79BrO3 223.0658, found for [M+]223.0654.

4.1.2. Methyl 4-bromo-5-hydroxyhexanoate (7). NaBH4

(0.40 g, 9 mmol) was added to a solution of 6 (2.00 g,9 mmol) in dry methanol (50 mL) at 0 �C. After the addition,the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and wasstirred for 1 h. It was then poured into brine (20 mL) andextracted with dichloromethane (2�50 mL). The combinedorganic phases were dried (MgSO4) and the solvent wasevaporated in vacuo. The residue was purified by columnchromatography (eluting with acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.4) to afford 1.74 g (86%) of the product 7 as a colorlessoil (8:2 mixture of the diastereoisomers): IR (neat) n 3472,2952, 1736, 1440, 1260, 1200 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.31 (3H, d, J¼6.1 Hz; CHCH3), 2.01 (1H, d, J¼7.0 Hz;OH), 2.10–2.32 (2H, m; CHCH2CH2), 2.48–2.68 (2H, m;CH2COOCH3), 3.69 (3H, s; OCH3), 3.77 (1H, m; CHOH),4.07 (1H, td, J¼10.0+4.0 Hz; CH–Br); 13C NMR (CDCl3)d 21.3 (CH3CH), 30.6 (CHCH2CH2), 32.1 (CH2COOCH3),51.8 (OCH3), 64.8 (CH–Br), 70.3 (CHOH), 173.2(COOCH3); MS m/z (relative intensity) 227 (21.0, [M]+),225 (21.0, [M]+), 209 (35.0), 207 (35.0), 181 (25.0), 179(25.0), 127 (33.0), 74 (100.0); HRMS (EI) calcd forC7H14

79BrO3 225.0126, found for [M+H+] 225.0143.

4.1.3. Methyl 4-bromo-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)hexanoate (8). Imidazole (1.21 g, 17.8 mmol) was added toa solution of 7 (2.00 g, 8.9 mmol) in dry dichloromethane(40 mL). Then tert-butyldimethylsilyl chloride (2.68 g,17.8 mmol) in 10 mL dry dichloromethane was added drop-wise to a stirred solution at rt. After the addition the mixturewas refluxed over 24 h. Then it was cooled, the salts wereseparated by filtration and the organic phase was washedwith water (2�15 mL) and brine (15 mL), dried (MgSO4),and concentrated in vacuo. The residue was purified bycolumn chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1,Rf¼0.9) to afford 2.35 g (78%) of the product 8 as a colorlessoil (8:2 mixture of the diastereoisomers): IR (neat) n 2952,2936, 1744, 1440, 1256, 1176 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 0.07 (6H, s; Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (3H,d, J¼6.2 Hz; CH3CH), 2.01+2.28 (2�1H, 2�m;CHCH2CH2), 2.49+2.63 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼16.4 Hz,Jvic¼8.0+7.5 and 8.5+5.5 Hz; CH2COOCH3), 3.68 (3H, s;OCH3), 3.92 (1H, td, J¼10.6+3.5 Hz; CHBr), 3.98 (1H,qd, J¼6.2 and 3.5 Hz; CHO–); 13C NMR (CDCl3) d �4.8and �4.4 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3), 19.6 (CH3CH), 25.8(C(CH3)3), 28.6 (CHCH2CH2), 32.5 (CH2COOCH3), 51.7(OCH3), 60.5 (CH–Br), 71.1 (CHO–), 173.3 (COOCH3);MS m/z (relative intensity) 341 (2.0, [M]+), 339 (2.0,[M]+), 309 (18.0), 307 (18.0), 283 (69.0), 281 (39.0), 259(31.0), 209 (67.0), 207 (67.0), 159 (79.0), 127 (55), 85(100.0); HRMS (EI) calcd for C13H28

79BrO3Si 339.0991,found for [M+H+] 339.0986.

4.1.4. 4-Bromo-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) hexa-nal (4). The ester 8 (2.00 g, 5.9 mmol) was dissolved in50 mL dry dichloromethane and cooled to �60 �C. A solu-tion of 1.0 M diisobutyl aluminum hydride in hexane(7.1 mL, 7 mmol) was added dropwise, and the resultingsolution was stirred at �60 �C for 45 min. Then saturatedaqueous NH4Cl was added, and the solution was allowedto warm up to rt. After stirring for 30 min the white precip-itate was filtered, and the solvent was extracted with water(2�20 mL) and brine (15 mL). The combined organicphases were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo.


The residue was purified by column chromatography (elut-ing with ether/hexane¼1:4, Rf¼0.6) to afford 1.31 g (72%)of the product 4 as a colorless oil (8:2 mixture of the dia-stereoisomers): IR (neat) n 2952, 2944, 1732, 1468, 1152,1092 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 0.07+0.08 (2�3H, 2�s;Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.26 (3H, d, J¼6.2 Hz;CH3CH), 2.00+2.32 (2�1H, 2�m; CHCH2CH2),2.66+2.77 (2�1H, 2�m; CH2COOCH3), 3.89 (1H, td,J¼10.6+3.5 Hz; CHBr), 3.99 (1H, qd, J¼6.2 and 3.5 Hz;CHO–), 9.81 (1H, t, J¼1.0 Hz; HC]O); 13C NMR(CDCl3) d �4.8 and �4.4 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3),19.5 (CH3CH), 25.8 (C(CH3)3), 25.8 (CHCH2CH2), 42.5(CH2CHO), 60.4 (CHBr), 71.1 (CHO–), 201.1 (HC]O);MS m/z (relative intensity) 309 (4.0, [M]+), 307 (4.0,[M]+), 283 (15.0), 281 (15.0), 253 (25.0), 251 (32.0), 209(56.0), 207 (56.0), 171 (23.0), 159 (82.0), 73 (100.0);HRMS (EI) calcd for C12H24

79BrO2Si 307.0729, found for[M�H+] 307.0744.

4.1.5. 3-Benzyl-4-[2-bromo-3-(tert-butyl-dimethyl-sil-anyloxy)-butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (9). A solutionof 1.00 g (2.85 mmol) of 3, 1.08 g (3.45 mmol) 4, and 10 mg(0.06 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in50 mL of dry toluene was refluxed under argon over 24 h.The reaction mixture was extracted with brine (2�40 mL),and the combined aqueous phases were extracted with di-chloromethane (2�40 mL). The combined organic phaseswere dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residuewas purified by column chromatography (eluent: ethyl-acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.6) to yield 0.84 g (47%) 9 as ayellow oil: IR (neat) n 3381, 2928, 1680, 1612, 1464,1440, 1248, 744 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d �0.19, �0.08,�0.03, and 0.07 (6H, 4�s; Si(CH3)3), 0.69 and 0.77 (9H,2�s; C(CH3)3), 1.10 and 1.12 (3H, 2�d, J¼6.5 Hz;CH3CH), 1.17–1.57 (2H, m; 14-CH2), 1.68+2.05 (2�1H,2�m; 6-H2), 2.22–2.40 (1H, m; 14-H), 2.50–2.75 (3H, m;17-H2+5-HA), 2.85–3.03 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.76 and3.78 (3H, 2�s; OCH3), 3.65–3.90 (3H, m; CH–O+CH-Br+NCHACHB), 4.18–4.32 (1H, 2�d; NCHACHB),6.76–6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.95 (1H, br; 9-H),7.09–7.16 (1H, m; 11-H), 7.26–7.45 (5H, m; Ph), 8.88and 8.95 (1H, 2�br s; N1-H). 13C NMR (CDCl3)d �4.9, �4.9, �4.8, and �4.7 (Si(CH3)3), 17.9 and 17.9(C(CH3)3), 18.9 and 19.1 (CH3CH), 20.7 and 24.8 (C17),25.6 and 25.7 (C(CH3)3), 32.6 and 34.1 (C14–CH2), 36.8and 37.4 (C14), 42.3 and 42.5 (C6), 50.1 and 50.4 (C5),50.9 (OCH3), 55.2 (C7), 57.7 and 58.0 (NCH2Ph), 59.3and 59.6 (CH–Br), 69.9 and 72.3 (C3), 70.9 and 71.1(CH–O), 90.1 and 91.3 (C16), 109.2 and 109.3 (C12),120.6 and 120.7 (C10), 122.2 (C9), 127.1 (C40), 127.9 and127.9 (C11), 128.4 (C30+C50), 129.0 (C20+C60), 137.7(C8), 139.1 (C10), 142.9 and 143.0 (C13), 164.9 and 165.3(C2), 168.7 and 168.9 (COOCH3); MS m/z (relative inten-sity) 626 (12.0, [M]+), 624 (12.0, [M]+), 412 (40.0), 410(31.0), 295 (11.0), 171 (16.0), 127 (45.0), 91 (100.0);HRMS (EI) calcd for C33H45

79BrN2O3Si 624.2382, foundfor [M+] 624.2397.

4.1.6. 4-[2-Bromo-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d] carb-azole-6-carboxylic acid methyl ester (10). A mixture of 9(0.5 g, 0.8 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.25 g) in

glacial acetic acid (10 mL) was hydrogenated for 2 h atrt and then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized with saturated Na2CO3 solu-tion. The mixture was extracted with dichloromethane(3�50 mL) and the combined organic phases were dried(MgSO4) and evaporated in vacuo. The main componentwas separated by preparative TLC (eluting with dichloro-methane/methanol¼20:1, Rf¼0.35) to yield 10 (0.39 g,92%) as a yellow oil: IR (neat) n 3376, 2952, 1680, 1608,1464, 1440, 1248, 1204, 744 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d �0.18, �0.09, �0.07, and �0.03 (6H, 4�s; Si(CH3)3),0.68 and 0.78 (9H, 2�s; C(CH3)3), 1.11 and 1.12 (3H,2�d, J¼6.3 Hz; CH3CH), 1.14+1.41 (2�1H, 2�m; 14-CH2), 1.82+1.92 (2�1H, 2�m; 6-H2), 2.13 (1H, m;14-H),2.33 and 2.43+2.64 and 2.70 (2�1H, 2�dd; 17-H2), 3.10–3.20 (2H, m; 5-H2), 3.47 and 3.49 (1H, 2�s; 3-H), 3.76and 3.78 (3H, 2�s; OCH3), 3.78–3.94 (2H, m; CH–O+CH–Br), 6.75–6.95 (2H, m; 12-H+10-H), 7.10–7.20(1H, m; 11-H), 7.20–7.25 (1H, m; 9-H), 8.96 and 9.01(1H, s; N1-H). 13C NMR (CDCl3) d �5.0, �4.9, �4.8, and�4.7 (Si(CH3)3), 17.8 (C(CH3)3), 19.1 (CH3CH), 20.4 and24.4 (C17), 25.6 and 25.7 (C(CH3)3), 32.8 and 35.4 (C14-CH2), 39.1 and 39.8 (C14), 44.1 and 44.5 (C6), 45.1 and45.4 (C5), 51.0 (OCH3), 55.9 and 56.0 (C7), 59.0 and 59.3(CH–Br), 65.4 and 67.1 (C3), 70.6 and 70.9 (CH–O), 89.5and 90.5 (C16), 109.2 and 109.3 (C12), 120.8 and 120.9(C10), 121.9 (C9), 127.9 and 128.0 (C11), 137.5 (C8),143.1 (C13), 165.2 and 165.6 (C2), 168.6 and 168.9(COOCH3); MS m/z (relative intensity) 536 (3.0, [M]+),534 (3.0, [M]+), 456 (53.0), 295 (78.0), 242 (55.0), 215(85.0), 168 (15.0), 154 (15.0), 110 (100.0); HRMS (EI)calcd for C26H39

79BrN2O3Si 534.1913, found for [M+]534.1897.

4.1.7. 19-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ibophyllidine(11a) and 19-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-epi-ibophyllidine (11b). Silver p-toluenesulfonate (0.45 g,1.6 mmol) was added to a solution of 9 (0.5 g, 0.8 mmol)in acetonitrile (10 mL), and the mixture was refluxed for48 h. After heating the solvent was evaporated in vacuo.The residue was dissolved in glacial acetic acid (10 mL)and 0.25 g 10% palladium/charcoal was added. The reactionmixture was hydrogenated for 4 h at rt and then filtrated. Thefiltrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralizedwith saturated Na2CO3 solution. The mixture was extractedwith dichloromethane (3�50 mL) and the combined organicphases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. Theresidue was purified by column chromatography (elutingwith acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.75) to afford 0.17 g (48%)of the mixture of 11a and 11b as a colorless oil: IR (neat)n 3376, 2952, 2912, 1680, 1612, 1468, 1440, 1248,744 cm�1; 11a component (w45%): 1H NMR (CDCl3)d 0.092 and 0.10 (2�3H, 2�s; Si(CH3)3), 0.90 (9H, s;C(CH3)3), 1.38 (3H, d, J¼6.0 Hz; 18-H3), 1.50 (1H, ddd,Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼11.8+6.7 Hz; 15-HA), 1.82+3.15 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼11.0 and 7.00 Hz; 17-H2),2.04 (1H, m; 14-H), 2.10–2.32 (3H, m; 6-H2+15-HB),2.83 (1H, m; 5-HA), 3.08–3.15 (2H, m; 5-HB+20-H), 3.51(1H, br d, J¼8.3 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3), 3.99 (1H,m; 19-H), 6.81 (1H, d, J¼8.0 Hz; 12-H), 6.93 (1H, m;10-H), 7.14 (1H, m; 11-H), 7.51 (1H, br d, J¼7.0 Hz;9-H), 9.11 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3) d �4.6and �3.8 (Si(CH3)2), 18.1 (C(CH3)3), 23.4 (C18), 25.9

12015F. T�oth et al. / Tetrahedron 62 (2006) 12011–12016

(C(CH3)3), 31.9 (C17), 32.6 (C15), 37.4 (C14), 41.7 (C6),48.0 (C5), 50.9 (OCH3), 55.4 (C7), 70.4 (C19), 70.8(C20), 76.1 (C3), 92.2 (C16), 108.8 (C12), 121.4 (C10),123.3 (C9), 127.7 (C11), 138.7 (C8), 143.3 (C13), 164.9(C2), 168.6 (COOCH3); 11b component (w55%): 1H NMR(CDCl3) d 0.10 (6H, s; Si(CH3)3), 0.90 (9H, s; C(CH3)3),1.23 (3H, d, J¼6.2 Hz; 18-H3), 1.64+2.04 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼5.2+w1 and 7.2+12.0 Hz; 6-H2),1.86–2.00 (4H, m; 17-HA+15-H2+14-H), 2.74 (1H, dd,Jgem¼14.4 Hz, Jvic¼4.6 Hz; 17-HB), 2.85 (1H, ddd,J¼6.0+7.1+8.1 Hz; 20-Hb), 2.98+3.36 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.4 Hz, Jvic¼7.2+w1 and 5.2+12.0 Hz; 5-H2), 3.70(1H, qd, J¼6.2 and 6.0 Hz; 19-H), 3.76 (3H, s; OCH3),3.84 (1H, d, J¼6.2 Hz; 3-H), 6.83 (1H, d, J¼8.0 Hz;12-H), 6.89 (1H, m; 10-H), 7.16 (1H, m; 11-H), 7.32(1H, d, J¼7.3 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H); 13C NMR(CDCl3) d �4.4 and �4.3 (Si(CH3)2), 18.2 (C(CH3)3),21.9 (C18), 25.9 (C(CH3)3), 26.8 (C17), 34.9 (C15), 38.9(C14), 39.4 (C6), 50.9 (OCH3), 53.2 (C5), 57.9 (C7), 73.0(C19), 73.3 (C20), 74.1 (C3), 91.9 (C16), 109.1 (C12),120.9 (C10), 122.6 (C9), 127.9 (C11), 136.9 (C8), 143.6(C13), 164.9 (C2), 168.6 (COOCH3); MS m/z (relative inten-sity) 454 (6.0, [M]+), 296 (22.0), 295 (100.0), 263 (9.0);HRMS (EI) calcd for C26H38N2O3Si 454.2652, found for[M+] 454.2652.

4.1.8. 19-Hydroxy-ibophyllidine (2a) and 19-hydroxy-20-epiibophyllidine (2b). Aqueous HCl solution (2N, 0.5 mL)was added to a solution of 11a and 11b (0.20 g, 0.44 mmol)in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred for30 min at rt. After stirring the mixture was concentrated invacuo, then the residue was dissolved in dichloromethane(20 mL) and worked with water (10 mL) and brine(10 mL). The organic phase was dried (MgSO4) and the sol-vent was evaporated in vacuo. The two main componentswere separated by preparative TLC (eluting with acetone/hexane¼2:1). The less polar compound (2a, Rf¼0.53) wasobtained (60 mg, 42%) as a colorless oil: IR (neat) n 3376,2952, 1672, 1612, 1480, 1464, 1248, 1224, 744 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 1.28 (3H, d, J¼7.5 Hz; 18-H3), 1.74+2.13(2�1H, m; 15-H2), 1.71+2.08 (2�1H, m; 6-H2), 1.83+2.88(2�1H, dm, dd, Jgem¼11 Hz, Jvic¼6.9 Hz; 17-H2), 2.10(1H, m; 14-H), 2.95+3.28 (2�1H, 2�dd, Jgem¼11.5 Hz,Jvic¼6.9 Hz; 5-H2), 3.06 (1H, ddd, J¼6.1+7.1+8.0 Hz; 20-Ha), 3.81 (1H, br d, J¼8.0 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; OCH3),3.89 (1H, m; 19-H), 6.85 (1H, d, J¼8.0 Hz; 12-H), 7.01(1H, m; 10-H), 7.19 (1H, m; 11-H), 7.49 (1H, br d,J¼7.1 Hz; 9-H), 9.07 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3)d 23.0 (C18), 29.5 (C17), 33.1 (C15), 37.8 (C14), 41.7(C6), 48.2 (C5), 50.7 (OCH3), 55.4 (C7), 70.8 (C19), 76.1(C3), 91.5 (C16), 108.9 (C12), 121.4 (C10), 123.3 (C9),128.0 (C11), 138.5 (C8), 143.2 (C13), 164.8 (C2), 168.7(COOCH3); MS (FAB) m/z (relative intensity) 341 (100.0,[M+H+]), 327 (37.0), 149 (46.0). HRMS (FAB) calcd forC20H25N2O3 341.1782, found for [M+H+] 341.1772. Themore polar component (2b, Rf¼0.55) was obtained(55 mg, 39%) as a colorless oil: IR (neat) n 3368, 2928,1688, 1612, 1480, 1456, 1248, 1228, 744 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 1.22 (3H, d, J¼8.0 Hz; 18-H3), 1.66+2.14(2�1H, m; 15-H2), 1.81+2.90 (2�1H, dm, dd, Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼7.0 Hz; 17-H2), 1.83+2.27 (2�1H, 2�dd,Jgem¼11.9 Hz, Jvic¼8.0 Hz; 6-H2), 2.07 (1H, m; 14-H),2.64+2.93 (2�1H, 2�dd, Jgem¼12.0 Hz, Jvic¼7.0 Hz;

5-H2), 3.11 (1H, ddd, J¼6.0+7.1+8.0 Hz; 20-Hb), 3.67(1H, d, J¼8.0 Hz; 3-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 3.84 (1H, qd,J¼6.1 and 6.0 Hz; 19-H), 6.82 (1H, dm, J¼8.0 Hz; 12-H),6.98 (1H, m; 10-H), 7.14 (1H, m; 11-H), 7.38 (1H, d,J¼7.5 Hz; 9-H), 9.05 (1H, br s; N1-H); 13C NMR (CDCl3)d 22.2 (C18), 24.9 (C17), 34.6 (C15), 38.8 (C14), 41.7(C6), 50.7 (OCH3), 51.2 (C5), 55.4 (C7), 71.5 (C19), 73.4(C20), 74.3 (C3), 90.3 (C16), 109.5 (C12), 120.8 (C10),122.4 (C9), 128.1 (C11), 136.9 (C8), 143.2 (C13), 164.5(C2), 169.1 (COOCH3); MS (FAB) m/z (relative intensity)341 (100.0, [M+H+]), 327 (35.0), 149 (38.0); HRMS(FAB) calcd for C20H25N2O3 341.1782, found for [M+H+]341.1778.

Acknowledgements

The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of thiswork.

Supplementary data

Supplementary data contains 1H, 13C, and 2D NMR spectraof 6, 7, 8, 4, 9, 10, 11a, 11b, 2a, and 2b. Supplementary dataassociated with this article can be found in the online ver-sion, at doi:10.1016/j.tet.2006.09.079.

References and notes

1. For part 104, see: Moldvai, I.; G�ati, T.; Sz�antay, Cs., Jr.;Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 2006, 71, 3768.

2. Saxton, J. E. The Ibogamine-Catharanthine Group. InMonoterpenoid Indole Alkaloids; Saxton, J. E., Ed.; TheChemistry of Heterocyclic Compounds; Taylor, E. C., Ed.;Wiley: New York, NY, 1994; Supplement to Vol. 25, Part 4,pp 487–521.

3. (a) Kisak€urek, M. V.; Leewenberg, A. J. M.; Hesse, M. A.Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives; Pelletier,S. W., Ed.; Wiley: New York, NY, 1983; Vol. 1, pp 211–376;(b) Van Beek, T. A.; Verpoorte, R.; Baerheim Svendsen, A.;Leewenberg, A. J. M.; Bisset, N. G. J. Ethnopharmacol.1984, 10, 1; (c) Van Beek, T. A.; Van Gessel, M. A. J. T.Alkaloids of Tabernaemontana Species. In Alkaloids:Chemical and Biological Perspectives; Pelletier, S. W., Ed.;Wiley: New York, NY, 1988; Vol. 6, pp 75–226.

4. (a) Scott, A. I. Bioorg. Chem. 1974, 3, 398; (b) Kuehne, M. E.;Pitner, J. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4553; (c) Le Men, J.;Taylor, W. I. Experientia 1965, 21, 508.

5. Kan, C.; Husson, H.; Kan, S.; Lounasmaa, M. Tetrahedron Lett.1980, 21, 3363.

6. Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.;Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 1434.

7. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076;(b) Kalaus, Gy.; V�ag�o, I.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.;Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7,197; (c) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Sz�antay, Cs. Synthesisof Some Aspidosperma and Related Alkaloids. In Studiesin Natural Products Chemistry; Atta-ur-Rahman, Ed.;

http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.tet.2006.09.079


Structure and Chemistry (Part E); Elsevier: Amsterdam,1997; Vol. 19, pp 89–116; (d) Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188.

8. (a) Albertson, N. F. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 669; (b) Bates,H. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2490.

9. For examples of halogen/tosyloxy change, see: Harikisan,R. S.; Nanjundiah, S. B.; Nazeruddin, G. M. Tetrahedron1995, 51, 11281.

10. Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.; �Eles, J.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.;Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000,37, 245.

4. közlemény

Tetrahedron 63 (2007) 7823–7827

Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108:Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine

skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine*

Fl�ori�an T�oth,a Gy€orgy Kalaus,a,* Vajk D�aniel Horv�ath,a Istv�an Greiner,b M�aria Kajt�ar-Peredy,c

�Agnes G€om€ory,c L�aszl�o Hazaia and Csaba Sz�antaya,c

aDepartment for Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1111 Budapest, Hungary

bChemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gy€omrTi �ut 19-21, H-1103 Budapest, HungarycInstitute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri �ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary

Received 19 March 2007; revised 11 May 2007; accepted 24 May 2007

Available online 2 June 2007

Abstract—The first total synthesis of the pentacyclic alkaloid (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine was realized via an efficient preparationof the D-seco-pseudoaspidospermane molecule. The key step of the sequence involves an intramolecular [4+2] cycloaddition reaction of thedihydrosecodine intermediate, which was built up from the reaction of a tryptamine derivative with an aldehyde–ester. After full epimeriza-tion, the intramolecular N-alkylation of the tetracyclic ester gave the pentacyclic compound. Reduction of the latter molecule led to the titlecompound.� 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

1. Introduction

The aspidospermane and pseudoaspidospermane familiesrepresent one of the largest group of indole alkaloids, withmore than 300 compounds isolated from various biologicalsources. These alkaloids have been the target of syntheticstudies for several years due to their structural complexityand diverse biological activities.2 The basic framework ofthese compounds (ABCDE ring system) can be also foundin the family of ibophyllidine alkaloids.3 The continuationof our longstanding efforts in the biomimetic syntheses ofthese pentacyclic molecules was based on cyclization ofthe Nb-benzyltryptamine derivative 1 with appropriatelyfunctionalized aldehydes (or aldehyde equivalents).4 In ourearlier publications, we reported efficient synthetic routesinvolving intramolecular [4+2] cyclization for a wide rangeof ibophyllidine class alkaloids.1,5

In the next step of this work, (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2 was chosen as our new target molecule(Fig. 1). This alkaloid was isolated from Tabernaemontanaalbiflora in 1980 by Kan et al.6

* See Ref. 1.Keywords: 18-Hydroxy-20-epiibophyllidine; Ibophyllidine; Deethylibo-phyllidine; Indole alkaloids; Natural products.* Corresponding author. Tel.: +36 1 463 1285; fax: +36 1 463 3297; e-mail:

[email protected]

0040–4020/$ - see front matter � 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.tet.2007.05.105


The preparation of the racemic alkaloid begin with the syn-thesis of the appropriately functionalized aldehyde 3, whichwas realized from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal41 as a starting material. Reformatsky reaction of the alde-hyde 4 and methyl bromoacetate in the presence of zincpowder led to the hydroxy-ester 5 in a good yield. Acetyla-tion of the alcohol 5 resulted in the expected diester 6.

Figure 1. Planned synthesis of (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2.



The tert-butyldimethylsilyl protecting group of 6 was re-moved by treatment with 1 M HCl solution in THF to give7. Afterwards, the alcohol 7 was oxidized with pyridiniumchlorochromate to afford the corresponding aldehyde 3(Scheme 1). Then, the Nb-benzyltryptamine derivative 14a

was allowed to react with 3 in boiling toluene. From thereaction mixture only one product 10 was obtained(Scheme 2).

Hydrogenolysis of the tetracyclic compound 10 in glacialacetic acid at rt gave the secondary amine 11. In our earlierwork, a method was successfully used for the formation ofring D of the aspidospermane skeleton.4 Accordingly, thetetracyclic secondary amine 11 was refluxed in dimethylfor-mamide in the presence of potassium iodide. After fullepimerization1,4h and cyclization of 11 we obtained theexpected pentacyclic molecule 12 in low yield. For this rea-son we examined the N-alkylation step. We tried severalreaction conditions, and under optimized parameters—using1.2 equiv DBU in boiling THF—the intramolecular alkyl-ation of the secondary amine 11 was completed in 96 h,and the pentacyclic ester 12 was obtained in 81% yield.Finally, by reduction of the ester 12 with LiAlH4, we couldisolate the target molecule, (�)-18-hydroxy-20-epiibophyl-lidine (2) (Scheme 3).

Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br-CH2COOCH3, Zn, benzene, D(81%); (b) CH3C(O)Cl, (C2H5)3N, DMAP, CH2Cl2, rt (73%); (c) 1 MHCl, THF, rt (76%); (d) PCC, NaOOCH3, CH2Cl2, rt (67%).

Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (48%).

Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, CH3COOH, rt(91%); (b) KI, DMF, D (11%) or DBU, THF, D (81%); (c) LiAlH4, THF,0 �C (62%).

3. Conclusion

We have described the first synthesis of the pentacyclic alka-loid (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2. The tryptaminederivative 1 containing a latent acrylic ester function—acting as a diene—reacted with aldehyde–ester 3, whichhad been built up from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butanal 4. Formation and dehydration of enamine 8 andsubsequent [4+2] cycloaddition led to the protected D-seco-pseudoaspidospermane molecule 10. Debenzylation,full epimerization, intramolecular N-alkylation and reduc-tion resulted in the (�)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine 2.

4. Experimental

4.1. General

Melting points were determined on a hot-stage microscopeBoetius. IR spectra were recorded on a Specord JR-75 spec-trophotometer. NMR spectra were recorded on a VarianUnity INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt.Chemical shifts are reported relative to Me4Si (d¼0 ppm).Mutual 1H–1H couplings are given only once. MS spectrawere recorded on a PE Sciex API 2000 triple-quadrupolemass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray sourceand VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (high resolu-tion mass spectra). Preparative TLC analyses wereperformed on silica gel F254 plates, and column chromato-graphy was carried out on Merck Kieselgel 60 (0.063–0.200 mm).

4.1.1. 6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-hydroxy-hexanoic acid methyl ester (5). A 100 mL, three-neckedflask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and100 mL dropping funnel was purged with nitrogen. Freshlyactivated zinc-powder (1.62 g, 24.7 mmol) and dry benzene(50 mL) were placed in the flask. Methyl bromoacetate(3.78 g, 24.7 mmol), 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butanal (4) (5.00 g, 24.7 mmol), and dry benzene (50 mL)were placed in the dropping funnel. Without stirring, the so-lution (w10 mL) was added to the zinc suspension, the mix-ture was brought to reflux and the rest of the solution was

F. T�oth et al. / Tetrahedr

added at the boiling point of the benzene. After addition, theyellow reaction mixture was refluxed over 1 h. Then the re-action was cooled to rt and quenched with water (20 mL).The two-phase system was filtered to remove unchangedzinc and the phases were separated. The aqueous phasewas extracted with ethyl acetate (3�20 mL). The combinedorganic phases were washed with brine (30 mL), dried(MgSO4), and evaporated in vacuo. The residue was purifiedby column chromatography (eluting with ethyl acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.29) to afford 5.21 g (81%) of product 5as a colorless oil. IR (neat) 3424, 2952, 1740, 1100,836 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 0.06 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89(9H, s; C(CH3)3), 1.48–1.72 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.46+2.50(2�1H, 2�dd, Jgem¼15.8 Hz, Jvic¼7.5 and 4.6 Hz; 2-H2),3.34 (1H, brd, J¼3.5 Hz; OH), 3.66 (2H, t, J¼5.7 Hz; 6-H2), 3.70 (3H, s; OCH3), 4.04 (1H, m; 3-H); 13C NMR(CDCl3) d�5.9 (Si(CH3)2), 18.3 (C(CH3)3), 25.9 (C(CH3)3),28.9 (C5), 33.7 (C4), 41.4 (C2), 51.6 (OCH3), 63.2 (C6),67.9 (C3), 173.2 (C1); MS m/z (relative intensity) 261(1.0, [(M+H)�H2O]+), 219 (16.0), 187 (23.0), 145 (100.0),127 (18.0), 105 (30.0), 85 (56.0), 75 (98.0); HRMS (CI)calcd for C13H29O4Si 277.1835, found for [M+H+]277.1832.

4.1.2. 3-Acetoxy-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-hexanoic acid methyl ester (6). Compound 5 (5.00 g,19.2 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (80 mL)and 2.13 g (2.94 mL, 21.1 mmol) of triethylamine wasadded to the solution and it was cooled to 0 �C. Acetylchloride (1.65 g, 1.49 mL, 21.1 mmol) and 4-(dimethylami-no)pyridine (0.26 g, 2.11 mmol) were added at 0 �C. Thereaction mixture was allowed to warm up to rt, and thenstirred for 1 h. It was then poured into water (20 mL). Thephases were separated and the aqueous phase was extractedwith dichloromethane (3�30 mL) and the combined organicphases were washed with brine (25 mL). It was dried(MgSO4) and concentrated in vacuo, yielding 4.24 g (73%)of 6 as a yellow oil (TLC: ethyl acetate/hexane¼1:4, Rf¼0.54). IR (neat) 2952, 1748, 1252, 1104, 836 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 0.04 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89 (9H, s; C(CH3)3),1.46–1.75 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.03 (3H, s; OCOCH3),2.56+2.60 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.2 Hz, Jvic¼7.2 and5.5 Hz; 2-H2), 3.61 (2H, t, J¼6.1 Hz; 6-H2), 3.67 (3H, s;OCH3), 5.24 (1H, m; 3-H); 13C NMR (CDCl3) d �5.3(Si(CH3)2), 18.3 (C(CH3)3), 21.1 (OCOCH3), 25.9(C(CH3)3), 28.4 (C5), 30.5 (C4), 39.1 (C2), 51.8 (OCH3),62.6 (C6), 70.4 (C3), 170.8+170.4 (C1+OCOCH3); MS m/z(relative intensity) 319 (1.0, [M+H]+), 261 (10.0), 227(11.0), 202 (24.0), 201 (100.0), 119 (23.0), 95 (21.0);HRMS (CI) calcd for C15H31O5Si 319.1941, found for[M+H+] 319.1850.

4.1.3. 3-Acetoxy-6-hydroxy-hexanoic acid methyl ester(7). One mole aqueous HCl solution (2 mL) was added toa solution of 6 (5.00 g, 16.5 mmol) in THF (60 mL). Themixture was stirred for 30 min at rt. After stirring, the solu-tion was concentrated in vacuo, then the residue was dis-solved in dichloromethane (60 mL) and washed with water(20 mL) and brine (20 mL). The organic phases were dried(MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. Theresidue was purified by column chromatography (eluent:acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.36) to afford 2.56 g (76%) ofthe product 7 as a colorless oil. IR (neat) 3352, 2960,

1740, 1252, 1072 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d 1.52–1.78 (5H,m; 4-H2+5-H2+OH), 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.56+2.62(2�1H, 2�dd, Jgem¼15.2 Hz, Jvic¼7.2 and 5.5 Hz; 2-H2),3.66 (2H, t, J¼6.3 Hz; 6-H2), 3.68 (3H, s; OCH3); 13CNMR (CDCl3) d 21.1 (OCOCH3), 28.2 (C5), 30.4 (C4),39.0 (C2), 51.8 (OCH3), 62.3 (C6), 70.2 (C3), 170.8+170.5(C1+OCOCH3); MS m/z (relative intensity) 204 (1.0,[M]+), 143 (19.0), 114 (22.0), 101 (15.0), 71 (26.0), 59(13.0), 42 (100.0); HRMS (CI) calcd for C9H17O5

205.1076, found for [M+H+] 205.1068.

4.1.4. 3-Acetoxy-6-oxo-hexanoic acid methyl ester (3). Asolution of 7 (3.00 g, 14.7 mmol) in dry dichloromethane(50 mL) was added to a stirred suspension of pyridiniumchlorochromate (4.75 g, 22.0 mmol), containing 1.80 g(22.0 mmol) sodium acetate. After 1 h, ether (25 mL) wasadded to the mixture and then it was decanted. The blackprecipitate was washed with ether (2�20 mL) and the com-bined solutions were washed with 5% aqueous solution ofNaHCO3 (25 mL), water (25 mL), and brine (25 mL). Itwas dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residuewas purified by column chromatography (eluent: acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.41) to give 1.99 g (67%) of the 3 as a yel-low oil. IR (neat) 2952, 1740, 1440, 1376, 1240 cm�1; 1HNMR (CDCl3) d 1.86–2.10 (2H, m; 4-H2), 2.03 (3H, s;OCOCH3), 2.53 (2H, td, J¼7.0 and 1.0 Hz; 5-H2),2.56+2.63 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼7.2 and6.0 Hz; 2-H2), 3.69 (3H, s; OCH3), 5.26 (1H, m; 3-H),9.77 (1H, t, J¼1.0 Hz; C(6)HO); 13C NMR (CDCl3) d 20.9(OCOCH3), 26.3 (C4), 38.9 (C2), 39.7 (C5), 51.8 (OCH3),69.6 (C3), 170.4+170.4 (C1+OCOCH3), 200.8 (C6); MSm/z (relative intensity) 203 (1.0, [M]+), 159 (5.0), 142(5.0), 129 (12.0), 114 (33.0), 85 (13.0), 55 (20.0), 43(100.0); HRMS (CI) calcd for C9H15O5 203.0919, foundfor [M+H+] 203.0921.

4.1.5. 4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-propyl)-3-ben-zyl-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (10). A solution of 1.00 g(2.85 mmol) of Nb-benzyltryptamine derivative (1), 3(0.69 g, 3.40 mmol), and 10 mg (0.06 mmol) of p-toluene-sulfonic acid monohydrate were refluxed in dry toluene(50 mL) under argon over 24 h. Then the reaction mixturewas extracted with brine (2�20 mL), and the combinedaqueous phases were extracted with dichloromethane(2�30 mL). The combined organic phases were dried(MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purifiedby column chromatography (eluent: ether/hexane¼4:1,Rf¼0.6) to yield 0.69 g of (47%) 10 as a yellow oil (1:1 mix-ture of the diastereoisomers). IR (neat) 3376, 2952, 1740,1712, 1680, 1608, 1464, 1244 cm�1; 1H NMR (CDCl3) d1.00–1.31 (2H, m; 15-H2), 1.68+2.03 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼11.8 Hz, Jvic¼4.8+1.0 and 12.2+6.2 Hz; 6-H2), 1.89 and1.96 (1H, m; 14-H), 1.98 and 2.00 (3H, s; OCOCH3),2.30–2.71 (5H, m; 19-H2+17-H2+5-HA), 2.91–3.01 (2H,m; 5-HB+3-H), 3.46 and 3.59 (3H, s; 16-COOCH3), 3.68and 3.80 (3H, s; C19-COOCH3), 3.75+4.09 (2�1H, 2�d,Jgem¼13.5 Hz; NCH2Ph), 5.13+5.17 (1H, m; 20-H), 6.79–6.86 (2H, m; 12-H+10-H), 6.96 and 6.98 (1H, d, J¼7.5 Hz; 9-H), 7.12–7.16 (1H, m; 11-H), 8.98 and 9.01 (1H,br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3) d 20.9 and 21.1 (OCOCH3),21.7 and 23.1 (C17), 35.5 and 35.6 (C14), 35.3 and 35.2(C15), 39.6 and 38.9 (C19), 42.1 and 42.3 (C6), 50.6 and

7825on 63 (2007) 7823–7827

7826 F. T�oth et al. / Tetrahedr

50.7 (C5), 51.0 and 51.1 (16-COOCH3), 51.7 and 51.9 (19-COOCH3), 55.1 (C7), 58.2 and 58.1 (NCH2Ph), 68.6 and68.7 (C20), 72.1 and 71.3 (C3), 90.6 (C16), 109.3 and109.3 (C12), 120.6 (C10), 122.2 (C9), 127.9 (C11),127.1+128.4+128.9+138.9 (Ph), 137.6 (C8), 142.9 (C13),164.9 (C2), 169.0 (16-COOCH3), 170.2 and 170.3(OCOCH3)�, 170.4 and 170.5 (C18)�; MS m/z (relative in-tensity) 518 (1.0, [M]+), 429 (4.0), 415 (16.0), 355 (100.0),236 (22.0), 91 (2.0); HRMS (EI) calcd for C30H34N2O6

518.2539, found for [M+] 518.2543.

4.1.6. 4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-propyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (11). A mixture of 10 (1.00 g,1.93 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.50 g) in glacialacetic acid (15 mL) was hydrogenated for 1 h at rt then fil-tered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) andneutralized with saturated Na2CO3 solution. The mixturewas extracted with dichloromethane (3�70 mL) and thecombined organic phases were dried (MgSO4) and thesolvent was removed in vacuo. The residue was purified bycolumn chromatography (eluting with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.58) to afford 11 (0.75 g, 91%) as a yel-low oil (1:1 mixture of the diastereoisomers). IR (neat) 3376,2952, 1740, 1704, 1680, 1608, 1440, 1248 cm�1; 1H NMR(CDCl3) d 1.14–1.31 (2H, m; 15-H2), 1.78+1.91 (2�1H,2�ddd, Jgem¼11.9 Hz, Jvic¼4.6+1.1 and 12.4+6.1 Hz; 6-H2), 1.85–1.89 (1H, m; 14-H), 1.99 and 2.00 (3H, s;OCOCH3), 2.27–2.75 (6H, m; 19-H2+17-H2+5-HA+N(4)H), 3.11–3.17 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.48 and 3.78(3H, s; 16-COOCH3), 3.60 and 3.79 (3H, s; 19-COOCH3),5.14+5.24 (1H, m; 20-H), 6.84 (1H, br d, J¼7.2 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J¼7.6+7.3+1.2 Hz; 10-H), 7.17 (1H,ddd, J¼7.4+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.27 (1H, d, J¼7.3 Hz;9-H), 9.04 and 9.09 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3)d 21.2 and 21.2 (OCOCH3), 21.6 and 23.6 (C17), 36.1and 36.4 (C14), 37.8 and 38.1 (C15), 39.3 and 39.7 (C19),43.7 and 44.3 (C6), 45.0 and 45.3 (C5), 50.9 and 51.2(16-COOCH3), 51.8 and 51.9 (19-COOCH3), 55.4 and55.8 (C7), 65.2 and 67.1 (C20), 68.4 and 68.6 (C3), 90.3and 90.5 (C16), 109.5 and 109.5 (C12), 120.9 (C10), 122.0and 122.2 (C9), 128.1 and 128.1 (C11), 137.6 and 137.7(C8), 143.2 and 143.3 (C13), 165.2 (C2), 169.1(16-COOCH3), 170.5 (OCOCH3)�, 170.6 (19-COOCH3)�;MS m/z (relative intensity) 429 (24.0, [M+H]+), 421 (2.0),418 (6.0), 417 (76.0), 369 (9.0), 360 (100.0), 311 (9.0),226 (2.0), 148 (7.0), 102 (3.0), 91 (10.0); HRMS (FAB)calcd for C23H29N2O6 428.9964, found for [M+H+]428.9961.

4.1.7. Methyl 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,2,2a,3,5,10,11,12a-octahydropyrrolizino[1,7-cd]carbazole-4-carb-oxylate (12).

4.1.7.1. Method I. A mixture of 11 (0.5 g, 1.17 mmol)and potassium iodide (0.20 g, 1.17 mmol) in dry DMF(7 mL) was refluxed over 3 h, and then evaporated in vacuo.The main component was purified by preparative TLC (elut-ing with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.83) to yield12 (47 mg, 11%) as a yellow oil. IR (neat) 3368, 2952, 1736,1676, 1608, 1440, 1248, 1200 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.67+2.68 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.1 Hz; Jvic¼12.3 and5.3 Hz; 17-H2), 1.85+2.22 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼12.6 Hz,Jvic¼11.8+6.4 and 9.4+6.0 Hz; 15-H2), 1.88–1.96 (2H, m;

6-H2), 2.06 (1H, m; 14-H), 2.49 (2H, d, Jgem¼7.5 Hz; 19-H2), 2.79 (1H, dd, Jgem¼12.8 Hz; Jvic¼5.6 Hz; 5-HA), 2.99(1H, m; 20-H), 3.32–3.36 (2H, m; 3-H+5-HB), 3.48 (1H, s;19-COOCH3), 3.76 (1H, s; 16-COOCH3), 6.84 (1H, d,J¼7.4 Hz; 12-H), 6.89 (1H, ddd, J¼7.6+7.5+1.1 Hz; 10-H), 7.17 (1H, ddd, J¼7.5+7.2+1.2 Hz; 11-H), 7.35 (1H, d,J¼7.3 Hz; 9-H), 9.08 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR(CDCl3) d 26.6 (C15), 33.8 (C17), 38.4 (C14), 38.7 (C19),39.1 (C6), 51.1 (19-COOCH3), 51.8 (16-COOCH3), 56.7(C5), 57.9 (C7), 67.3 (C20), 73.6 (C3), 91.7 (C16), 109.3(C12), 121.0 (C10), 122.7 (C9), 128.2 (C11), 136.6 (C8),143.6 (C13), 162.4 (C2), 168.6 (16-COOCH3), 172.7 (19-COOCH3); MS m/z (relative intensity) 369 (19.0,[M+H]+), 337 (17.0), 226 (43.0), 148 (26.0), 91 (100.0);HRMS (FAB) calcd for C21H25N2O4 368.2479, found for[M+H+] 368.2484.

4.1.7.2. Method II. Compound 11 (0.5 g, 1.17 mmol)was dissolved in dry THF (20 mL) and 1,8-diazabicy-clo(5,4,0)undec-7-en (0.21 g, 1.40 mmol) was added to thesolution and it was refluxed over 96 h. Then the solventwas evaporated in vacuo and the residue was dissolved indichloromethane (50 mL) and washed with water (15 mL)and brine (15 mL). The organic phase was dried (MgSO4)and evaporated in vacuo. The main component was sepa-rated by preparative TLC (eluting with dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.83) to yield 12 (0.35 g, 81%) as a yel-low oil. The analytical data were identified in the previousmethod.

4.1.8. 18-Hydroxy-20-epiibophyllidine (2). To a solution of12 (200 mg, 0.54 mmol) in dry THF (20 mL) at 0 �C wasadded LiAlH4. The mixture was slowly warmed to rt andstirred 1 h. Then 1 M aqueous solution of NaOH (10 mL)was added to the suspension. After stirring for 15 min, theorganic solvent was removed under reduced pressure. Theresidue was partitioned between dichloromethane (30 mL)and 1 M NaOH solution (10 mL). The aqueous phase wasextracted with dichloromethane (3�15 mL) and thecombined organic extracts were concentrated and the maincomponent was separated by preparative TLC (eluent:dichloromethane/methanol¼9:1, Rf¼0.51) to afford 2(114 mg, 62%) as a yellow oil. IR (neat) 3376, 2928,1676, 1608, 1464, 1248 cm�1; 1H NMR (CDCl3)d 1.77+2.21 (2�1H, 2�dm, Jgem¼13.0 Hz; 15-H2),1.81+2.10 (2�1H, 2�dm, J¼13.1 Hz; 19-H2), 1.85+2.09(2�1H, 2�dm, J¼13.2 Hz; 6-H2), 1.96+2.18 (2�1H,2�dd, Jgem¼15.0 Hz, Jvic¼11.2 and 7.1 Hz; 17-H2), 2.08(1H, m; 14-H), 2.17 (1H, m; 18-OH), 2.88 (1H, dd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼5.8 Hz; 5-HA), 3.18 (1H, m; 20-H),3.39 (1H, m; 5-HB), 3.51 (1H, m; 3-H), 3.77 (3H, s;OCH3), 4.06 (2H, m; 18-H2), 6.84 (1H, d; J¼7.4 Hz; 12-H), 6.91 (1H, ddd, J¼7.5+7.5+1.2 Hz; 10-H), 7.19 (1H,ddd, J¼7.6+7.4+1.3 Hz; 11-H), 7.36 (1H, br d, J¼7.2 Hz;9-H), 9.05 (1H, br s; N(1)H); 13C NMR (CDCl3) d 26.9(C19), 33.6 (C17), 35.8 (C15), 38.2 (C14), 38.6 (C6), 51.2(C5), 51.5 (OCH3), 57.2 (C7), 60.7 (C18), 66.2 (C20),73.1 (C3), 91.9 (C16), 109.4 (C12), 121.5 (C10), 122.8(C9), 128.6 (C11), 136.1 (C8), 143.5 (C13), 163.2 (C2),168.4 (16-COOCH3); MS m/z (relative intensity) 340 (1.0,[M]+), 322 (8.0), 295 (68.0), 149 (12.0), 91 (27.0), 75(100.); HRMS (EI) calcd for C20H24N2O3 340.3186, foundfor [M+] 340.3185.

on 63 (2007) 7823–7827

F. T�oth et al. / Tetrahedr

Acknowledgements

The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of thiswork.


1. For part 107, see: T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory, �A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles2007, 17, 865.

2. (a) Saxton, J. E. Indoles, Part 4: The Monoterpenoid IndoleAlkaloids; Wiley: Chichester, UK, 1983; (b) Herbert, R. B.The Monoterpenoid Indole Alkaloids: Supplement to Part 4;Saxton, J. E., Ed.; The Chemistry of HeterocyclicCompounds; Wiley: Chichester, UK, 1994; Vol. 25, Chapter 1;(c) Saxton, J. E. The Alkaloids; Cordell, G. A., Ed.; Academic:New York, NY, 1998; Vol. 50; (d) Saxton, J. E. The Alkaloids;Cordell, G. A., Ed.; Academic: New York, NY, 1998; Vol. 51,Chapter 1.

3. The biogenetic numbering (Le Men, J.; Taylor, W. I. Experientia1965, 21, 508) is used throughout this paper, but the systematicnomenclature has been used in Section 4.

4. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o,L.; Sz�antay, Cs J. Org. Chem. 1993, 58, 1434; (b) Kalaus, Gy.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay, CsJ. Org. Chem. 1993, 58, 6076; (c) Kalaus, Gy.; V�ag�o, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. Nat. Prod. Lett. 1995, 7, 197; (d) Kalaus, Gy.; Juh�asz, I.;Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szab�o, L.; Sz�antay,Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188; (e) Kalaus, Gy.; Greiner, I.;Sz�antay, Cs. Synthesis of Some Aspidosperma and RelatedAlkaloids. In Studies in Natural Products Chemistry; Atta-ur-Rahman, Ed.; Structure and Chemistry (Part E); Elsevier:Amsterdam, 1997; Vol. 19, pp 89–116; (f) Kalaus, Gy.; L�eder,L.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; V�ekey, K.; Szab�o, L.;Sz�antay, Cs. Tetrahedron 2003, 59, 5661; (g) Kalaus, Gy.;T�oth, F.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory, �A.; Hazai,L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 257; (h) Kalaus, Gy.;Juh�asz, I.; �Eles, J.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szab�o, L.; Sz�antay, Cs. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 245.

5. (a) T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory,�A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Tetrahedron 2006, 51, 12011; (b)T�oth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajt�ar-Peredy, M.; G€om€ory,�A.; Hazai, L.; Sz�antay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 2301.

6. Kan, C.; Husson, H.; Kan, S.; Lounasmaa, M. Tetrahedron Lett.1980, 21, 3363.

7827on 63 (2007) 7823–7827

5. közlemény


HETEROCYCLES, Vol. 75, No. 1, 2008, pp.65 -76. © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 13th July, 2007, Accepted, 10th September, 2007, Published online, 14th September, 2007. COM-07-11172.


PART 109. AN INTRAMOLECULAR [4+2] CYCLOADDITION

MEDIATED BIOMIMETIC SYNTHESIS OF (±)-IBOXYPHYLLINE

Flórián Tóth,a György Kalaus,a,* Gergely Pipa,a István Greiner,b Áron

Szőllősy,c Attila Rill,b Ágnes Gömöry,d László Hazai,a and Csaba Szántay a,d

aDepartment for Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid

Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest University of

Technology and Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. bChemical

Works of Gedeon Richter Ltd, Gyömrői út 19-21, H-1103 Budapest, Hungary. cDepartment for Inorganic and Analytical Chemistry, Budapest University of

Technology and Economics, Gellért tér 4, H-1521 Budapest, Hungary. dInstitute of




Abstract – The pentacyclic alkaloid 1 could be synthesized by an intramolecular

[4+2] cycloaddition reaction of intermediate 11, which had been obtained from

tryptamine derivative 4 and aldehyde 5. After full epimerization of 13 the

cyclization reaction furnished a mixture of 14a and 14b. Separation of the

stereoisomers 14a and 14b and subsequent reduction with LiAlH4 resulted in

(±)-iboxyphylline (14a → 1) and its epimer, (±)-20-epiiboxyphylline (14b → 15).

INTRODUCTION

Iboxyphylline (1) was isolated from the leaves of Tabernanthe iboga and Tabernanthe subsessilis in 1976.1

It can be classified as a D(21)-homopandoline type alkaloid and therefore the precursors of the biosynthesis

are pandoline (2) and 20-epipandoline (3).2-4 The biogenetically unusual skeleton which contains a

seven-membered D ring makes this compound an interesting synthetic target (Figure 1.). Recently Kuehne

and co-workers reported a synthetic route to the construction of 1 but their method gave a low yield.3b In our

previous studies we used a [4+2] cyclization reaction as an expeditious synthetic route to aspidospermane,


Ψ-aspidospermane and ibophyllidine alkaloids.5-12 We now report the application of our biomimetic

synthetic strategy to build up (±)-iboxyphylline (1).

10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

143

N45

6

15

20

CO2Me

A B

D

E H

C H

21

2 C20-αOH pandoline3 C20-βOH 20-epi-pandoline

Et

OH

10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

143

N 4

5

6

CO2Me

A B

D

E H

C H

1 iboxyphylline

15

20

1921

Me 18

OH

Figure 1.


The key step of our synthesis was the reaction of tryptamine derivative 45 with the appropriately

functionalized aldehyde 5 (Figure 2.).

O

O

CO2Me

ONH

PhNH

CO2Me

OH

+ 1

Figure 2.4 5

Me

Compound 5 was formed from 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)butanal (6)10. First step was a

Reformatsky reaction of 6 with methyl 2-bromopropionate, which resulted in alcohol 7. Alcohol 7 was then

acylated with acetyl chloride to afford the protected diester 8. Subsequent hydrolysis of 8 with 1M HCl

solution in tetrahydrofuran led to 9. Finally, diester 9 was oxidized with pyridinium chlorochromate to give

the expected aldehyde 5 (Scheme 1.).


OTBDMSO TBDMSO

OR

CO2Me

HO

OAc

CO2Me

a, b

c

d

67 R=H8 R=Ac

9

5

Scheme 1. Reagents and conditions: (a) Br-CH(CH3)CO2Me, Zn, benzene, reflux, (79%); (b) CH3COCl, (C2H5)3N, DMAP, CH2Cl2, rt., (84%); (c) 1M HCl, THF, rt., (82%); (d) PCC, NaOAc, CH2Cl2, rt., (71%).

Me

Me

The secondary amine 4 was then allowed to react with 5 in boiling toluene in the presence of

p-toluenesulfonic acid (10→11→12). Only one product (12) was obtained in a good yield (Scheme 2.).

NH

N

CO2Me

H

NH

R

N Ph

CO2Me

OAcH

Ph

CO2Me

OAc

CO2Me

R= -CH2-OH 10R= =CH2 11

4 5+

12

a

a

Scheme 2. Reagents and conditions: (a) p-TsOH, toluene, reflux , (53%).

-H2O

Me

Me


Catalytic debenzylation in glacial acetic acid at room temperature of the tetracyclic compound 12 resulted

in the expected secondary amine 13 (Scheme 3.).

NH

NH

CO2Me

H

OAcH

CO2Me

13

Scheme 3. Reagents and conditions: (a) 10% Pd/C, H2, AcOH, rt., (93%).

a12

Me

In our earlier works a method was succesfully used for the formation of the D ring of aspidospermane and

ibophyllidine skeletons.5-12 Accordingly the tetracyclic secondary amine 13 was refluxed in toluene in the

presence of p-toluenesulfonic acid. After full epimerization13 the intramolecular N-acylation reaction

furnished two seven-membered D ring products (14a and 14b).

NH

N

CO2Me

H

H

Me

OAc

Me

OAc

O O

13a +

14a 14b

Scheme 4. Reagents and conditions: (a) p-TsOH, toluene, reflux, (46% (14a) and 35% (14b)).

Separation of the stereoisomers 14a and 14b was carried out on a semipreparative Waters x-Terma RP18

column (Scheme 4.). Finally, reduction of 14a and 14b with LiAlH4 furnished (±)-iboxyphylline (1) and

(±)-20-epiiboxyphylline (15) (Scheme 5.).


NH

N

CO2Me

H

H20

Me

OH

15

14b

14aa

a

1

Scheme 5. Reagents and conditions: (a) LiAlH4, THF, 0oC (61% (1) and 66% (15)).

CONCLUSION

In summary, we have accomplished a biomimetic total synthesis of (±)-iboxyphylline (1). Based on our

efficient synthetic method, we built up from 4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)butanal (6) the aldehyde 5,

which was then allowed to react with tryptamine derivative 4 and furnished compound 12. Catalytic

hydrogenolysis, full epimerization, and cyclization reaction of the tetracyclic amine 12 then resulted in 14a

and 14b. Finally, reduction of 14a and 14b with LiAlH4 led to (±)-iboxyphylline (1) and its 20-epimer (15).

EXPERIMENTAL


recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer. NMR spectra were recorded on a Brucker DRX-500

instrument at 500 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMR spectra were recorded at rt. Chemical shifts

are reported relative to Me4Si (δ=0 ppm). Mutual 1H-1H couplings are given only once. MS spectra were

recorded on a PE Sciex API 2000 triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo Ion Spray

source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (high resolution mass spectra). Preparative TLC

analyses were performed on silica gel F254 plates, and column chomatography was carried out on Merck

Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm).

6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid methyl ester (7)

A 3-necked flask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and 100 mL dropping funnel was purged with

nitrogen. Freshly activated zinc powder (1.78 g, 27.2 mmol), and dry benzene (50 mL) were placed in the

flask. Methyl 2-bromopropionate (4.13 g, 24.7 mmol), 4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)butanal (6) (5.00 g,

24.7 mmol), and dry benzene (50 mL) were placed in the dropping funnel. Without stirring, the solution


(~10 mL) was added to the zinc suspension, the mixture was brought to reflux and the rest of the solution

was added at the boiling point of the benzene. After additon the yellow reaction mixture was refluxed over

30 min. Then the reaction was cooled to rt and quenched with water (20 mL). The two-phases system were

filtered to remove unchanged zinc and the phases were separeted. The aqueousphase was extracted with

EtOAc (3×20 mL). The combined organic phases were washed with brine (30 mL), dried (MgSO4) and

evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with ethyl

acetate/hexane=1:4, Rf=0.35) to afford 5.64 g (79%) of product 7 as a colorless oil (mixture of the

diastereoisomers). IR (neat) νmax 3456, 2952, 1740, 1468, 1256, 1100, 836. 1H NMR δH (CDCl3): 0.06 (6H,

s; Si(CH3)2), 0.90 (9H, s; C(CH3)3), 1.19 and 1.20 (3H, d; J=7.4 Hz; C2-CH3), 1.40-1.75 (4H, m;

4-H2+5-H2), 2.55 and 2.56 (1H, m; 2-H), 3.04 and 3.09 (1H, d, J=6.0 and 4.2 Hz; OH), 3.66 (2H, t, J=5.7

Hz; 6-H2), 3.70 (3H, s; OCH3), 3.88 (1H, m; 3-H). 13C NMR δC (CDCl3): -5.36 (Si(CH3)3), 11.30 and 13.98

(C2-CH3), 18.31 (C(CH3)3), 25.93 (C(CH3)3), 28.86 and 29.29 (C5), 31.21 and 31.49 (C4), 44.73 and 45.44

(C2), 51.66 and 51.70 (OCH3), 63.22 (C6), 71.83 and 73.05 (C3), 176.35 (C1). MS m/z (%) (rel intensity)

291 (52.0, M+H+), 233 (24.0), 203 (32.0), 201 (63.0), 159 (24.0), 105 (57.0), 71 (100.0). HRMS (CI) calcd

for C14H31O4Si 291.1992, found for [M+H+] 291.1990.

3-Acetoxy-6-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-methyl-hexanoic acid methyl ester (8)

7 (5.00 g,17.2 mmol) was dissolved in dry CH2Cl2 (80 mL) and triethylamine (3.48 g, 4.82 mL, 34.4 mmol)

was added to the solution and it was cooled to 0oC. 2.70 g (2.44 mL, 34.4 mmol) of acetyl chloride, and

4-(dimethylamino)pyridine (0.42 g, 3.4 mmol) were added at 0oC. The reaction mixture was allowed to

warm up to rt, and then stirred for 12 h. It was then poured into water (20 mL). The phases were separated

and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×30 mL) and the combined organic phases were

washed with brine (25 mL). It was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, yielding 5.36 g (84%) 8 as a

yellow oil (mixture of the diastereoisomers) (TLC: EtOAc/hexane=1:4, Rf=0.58). IR (neat) νmax 2952, 1744,

1464, 1236, 1100, 836. 1H NMR δH (CDCl3): 0.04 (6H, s; Si(CH3)2), 0.89 (9H, s; C(CH3)3), 1.15 and 1.16

(3H, d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.40-1.78 (4H, m; 4-H2+5-H2), 2.03 and 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.68 and 2.77

(1H, m; 2-H), 3.60 (2H, m; 6-H2), 3.67 (3H, s; OCH3), 5.13 and 5.17 (1H, m; 3-H). ). 13C NMR δC (CDCl3):

-5.31 (Si(CH3)2), 11.81 and 12.62 (C2-CH3), 18.31 (C(CH3)3), 20.93 and 20.99 (OCOCH3), 25.94

(C(CH3)2), 28.42 and 27.39 + 28.78 and 28.36 (C4+C5), 43.15 and 43.25 (C2), 51.72 and 51.78 (OCH3),

62.52 and 62.55 (C6), 73.95 and 74.37 (C3), 170.33 and 170.48 (OCOCH3), 173.96 and 174.23 (C1). MS

m/z (%) (rel intensity) 333 (4.0, M+H+), 275 (25.0), 215 (100.0), 183 (11.0), 141 (33.0), 119 (42.0), 75

(65.0). HRMS (CI) calcd for C16H33O5Si 333.2097, found for [M+H+] 333.2096.

3-Acetoxy-6-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid methyl ester (9)


1M aqueous HCl soluiton (2 mL) was added to a solution of 8 (5.00 g, 15.0 mmol) in THF (60 mL). The

mixture was stirred for 30 min at rt. After stirring the solution was concentrated in vacuo, then the residue

was dissolved in CH2Cl2 (60 mL) and washed with water (20 mL) and brine (20 mL). The organic phases

were dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluent: acetone/hexane=1:2, Rf=0.53) to afford 2.69 g (82%) of the product 9 as a

colorless oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3448, 2952, 1740, 1440, 1240, 1068. 1H NMR

δH (CDCl3): 1.17 (3H, d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.48-1.78 (5H, m; 4-H2+5-H2+OH), 2.04 and 2.05 (3H, s;

OCOCH3), 2.69 and 2.78 (1H, m; 2-H), 3.65 (2H, t, J=6.0 Hz; 6-H2), 3.68 (3H, s; OCH3), 5.15 and 5.18 (1H,

m; 3-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.91 and 12.52 (C2-CH3), 20.90 and 20.97 (OCOCH3), 27.39 and 28.41 +

28.25 and 28.58 (C4+C5), 43.16 and 43.23 (C2), 51.78 and 51,85 (OCH3), 62.21 and 62.28 (C6), 73.81 and

74.20 (C3), 170.62 (OCOCH3), 173.93 and 174.24 (C1). MS m/z (%) (rel intensity) 219 (2.0, M+H+), 157

(14.0), 128 (13.0), 88 (49.0), 71 (76.0). HRMS (FAB) calcd for C10H19O5 219.1232, found for [M+H+]

219.1237.

3-Acetoxy-2-methyl-6-oxo-hexanoic acid methyl ester (5)

A solution of 9 (5.00 g, 23 mmol) in dry CH2Cl2 (80 mL) was added to a stirred suspension of pyridinium

chlorochromate (7.45 g, 34.7 mmol), containing 2.86 g (34.7 mmol) of sodium acetate. After 1 h Et2O (35

mL) was added to the mixture and then it was decanted. The black precipitate was washed with Et2O (2×30

mL) and the combined solutions were washed with 5% aqueous solution of NaHCO3 (40 mL), water (30

mL) and brine (30 mL). It was dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluent: acetone/hexane=1:2, Rf=0.45) to give 3.53 g (71%) of 5 as an yellow oil (mixture

of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 2952, 1740, 1440, 1376, 1236, 1024. 1H NMR δH (CDCl3): 1.18 (3H,

d, J=7.0 Hz; C2-CH3), 1.80-2.00 (2H, m; 4-H2), 2.04 and 2.05 (3H, s; OCOCH3), 2.49 (2H, m; 5-H2),

2.65-2.80 (1H, m; 2-H), 3.69 (3H, s; OCH3), 5.10-5.20 (1H, m; 3-H), 9.75 (1H, m; 6H). 13C NMR δC

(CDCl3): 12.16 and 12.40 (C2-CH3), 20.76 and 20.83 (OCOCH3), 23.50 and 24.50 (C4), 39.82 and 40.14

(C5), 43.23 and 43.35 (C2), 51.87 and 51.93 (OCH3), 73.22 and 73.38 (C3), 170.45 and 170.59 (OCOCH3),

173.64 and 173.91 (C1), 200.86 (C6). MS m/z (%) (rel intensity) 217 (1.0, M+H+), 173 (29.0), 143 (77.0),

128 (15.0), 88 (40.0), 69 (24.0). HRMS (FAB) calcd for C10H17O5 217.1121, found for [M+H+] 217.1123.

4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-butyl)-3-benzyl-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazol

e-6-carboxylic acid methyl ester (12)

A solution of 1.00 g (2.85 mmol) of tryptamine derivative (4), 5 (0.74 g, 3.42 mmol) and p-toluenesulfonic

acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) were refluxed in dry toluene (50 mL) under argon over 24 h. Then

the reaction mixture was extracted with brine (2×20 mL), and the combined aqueous phases were extracted


with CH2Cl2 (2×30 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The

residue was purified by column chromatography (eluent: Et2O/hexane=4:1, Rf=0.49) to yield 0.8 g (53%)

12 as an yellow oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2952, 1740, 1712, 1680, 1612,

1480, 1280, 748. 1H NMR δH (CDCl3): 0.96 and 0.97 and 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz; C19-CH3), 1.00-1.30 (2H,

m; 15-H2), 1.68 (1H, m; 6-HA), 1.82-1.94 (1H, m; 14-H), 1.97 and 1.99 (3H, s; OCOCH3), 1.98-2.10 (1H,

m; 6-HB), 2.40-2.80 (4H, m; 19-H+17-H2+5-HA), 2.85-3.08 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.25 and 3.34 and 3.58

(3H, s; C21-OOCH3), 3.66-3.80 (1H, m; NCHAHBPh), 3.80 3H, s; 16-COOCH3), 4.06-4.15 (1H, m;

NCHACHBPh), 5.08-5.24 (1H, m; 20-H), 6.78-7.18 (4H, m; 10-H+12-H+9-H+11-H), 7.22-7.42 (5H, m;

Ph), 8.90 and 8.96 and 9.03 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.32 and 11.69 and 11.97 (C19-CH3),

20.05 and 20.93 and 20.96 (OCOCH3), 21.24 and 21.42 and 23.60 and 24.20 (C17), 31.54 and 31.98 and

32.92 and 33.75 (C15), 35.34 and 35.40 and 35.59 and 35.64 (C14), 41.96 and 42.38 (C6), 42.45 and 43.05

and 43.12 and 43.48 (C19), 50.30 and 50.55 (C5), 50.94 and 51.03 (C19-COOCH3), 51.43 and 51.57 and

51.79 (16-COOCH3), 55.11 and 55.16 (C7), 57.49 and 57.83 and 58.25 (NCH2Ph), 70.93+71.75 and

70.43+72.34 and 72.15 and 72.19 and 72.28 (C3+C20), 90.49 and 90.63 and 90.80 (C16), 109.24 (C12),

120.60 (C9), 122.22 and 122.30 (C10), 126.81-129.26 (C11+C2’+C3’+C4’+C5’+C6’), 137.69 (C1’),

138.90 and 139.04 and 139.15 (C8), 142.88 and 142.93 and 142.97 (C13), 164.82 and 165.11 (C2), 168.94

and 169.04 (16-COOCH3), 170.27 and170.41 and 170.46 (OCOCH3), 173.15 and 173.49 and 173.96 and

174.02 (C21). MS m/z (%) (rel intensity) 532 (53.0, M+), 501 (10.0), 473 (8.0), 441 (22.0), 399 (100.0).

HRMS (EI) calcd for C31H36N2O6 532.2573, found for [M+] 532.2565.

4-(2-Acetoxy-3-methoxycarbonyl-butyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carb

oxylic acid methyl ester (13)

A mixture of 12 (1.00 g, 1.87 mmol) and 10% palladium/charcoal (0.50 g) in glacial acetic acid (15 mL)

was hydrogenated for 1 h at rt then filtered. The filtrate was poured into ice-water (50 mL) and neutralized

with saturated saturated Na2CO3 solution. The mixture was extracted with CH2Cl2 (3×70 mL) and the

combined organic phases were dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The residue was

purified by column chromatography (eluting with CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.61) to afford 13 (0.77 g, 93%)

as a yellow oil (mixture of the diastereoisomers). IR (neat) νmax 3368, 2952, 1736, 1708, 1676, 1608, 1440,

1244, 748. 1H NMR δH (CDCl3): 0.94 and 0.96 and 0.99 (3H, d, J=7.1 Hz; C19-CH3), 1.05-1.32 (2H, m;

15-H2), 1.69 (1H, m; 6-HA), 1.86-1.96 (1H, m; 14-H), 1.98 and 2.00 (3H, s; OCOCH3), 2.01-2.12 (1H, m;

6-HB), 2.27-2.75 (5H, m; 19-H+17-H2+5-HA+N4-H), 3.09-3.17 (2H, m; 5-HB+3-H), 3.49 and 3.57 and 3.71

(3H, s; C21-OOCH3), 3.78 and 3.81 (3H, s; 16-COOCH3), 5.13 and 5.24 (1H, m; 20-H), 6.85 (1H, br d,

J=7.3 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J=7.6+7.4+1.2 Hz; 10-H), 7.16 (1H, ddd, J=7.4+7.2+1.0 Hz; 11-H), 7.23

(1H, d, J=7.3 Hz; 9-H), 8.98 and 9.04 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.41 and 11.68 and 11.93


(C19-CH3), 20.97 and 21.22 and 21.24 (OCOCH3), 21.26 and 21.47 and 23.58 and 24.22 (C17), 31.56 and

32.00 and 32.81 and 33.74 (C15), 35.35 and 35.41 and 36.07 and 36.46 (C14), 42.07 and 42.41 (C6), 43.05

and 43.17 and 43.49 and 44.01 (C19), 50.29 and 50.70 (C5), 51.78 and 51.92 (16-COOCH3), 51.94 and

51.99 (C21OOCH3), 55.47 and 55.87 (C7), 65.19 and 66.52 and 67.10 (C20), 68.44 and 68.62 and 68.98

(C3), 90.29 and 90.55 and 90.63 (C16), 109.47 (C12), 120.89 (C10), 122.09 and 122.22 (C9), 128.12 and

128.17 (C11), 137.61 and 137.82 (C8), 142.99 and 143.25 (C13), 165.11 and 165.21 (C2), 169.08

(16-COOCH3), 170.56 (OCOCH3), 173.71 and 174.06 (C21). MS m/z (%) (rel intensity) 443 (27.0, M+),

399 (59.0), 173 (12.0), 128 (68.0), 88 (100.0). HRMS (EI) calcd for C24H30N2O5 442.9605, found for [M+]

442.9607.

21-Oxo-acetyliboxyphylline (14a) and 21-oxo-20-epi-acetyliboxyphylline (14b)

A solution of 13 (0.50 g, 1.13 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03 mmol) in 15 ml

of dry toluene was refluxed under argon for 48 h. Then it was cooled and concentrated in vacuo, the residue

was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The organic phase

was dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo. The main components was separated by

preparative TLC (eluent: aceton/hexane=1:1) 14 (Rf=0.71). The separation of the stereoisomers was carried

out on a semipreparative Waters x-Terma RP18 column (30mm×300mm), 40% MeOH/MeCN and H2O, 18

mL/min flow rate provided 14a (0.214 g, 46 %)and 14b (0.163 g, 35 %). 14a: IR (neat) νmax 3264, 2952,

1736, 1700, 1648, 1608, 1436, 1244. 1H NMR δH (CDCl3):1.18 (3H, d, J=6.6 Hz; C19-CH3), 1.43 (1H, m,

J=13.3 Hz; 15-HB), 1.75 (1H, m; 14-H), 1.88+2.27 (2×1H, m; 6-H2), 1.99+2.81 (2×1H, 2×dm, J=15.5 Hz;

17-H2), 2.09 (3H, s; OCOCH3), 2.17 (1H, m; 15-HA), 2.96 (1H, m; 19-H), 3.75+3.98 (2H, m; 5-H2), 3.77

(3H, s; OCH3), 4.18 (1H, dm, J8.9 Hz; 3-H), 5.13 (1H, ddd, J=10.7+6.0+6.0 Hz; 20-H), 6.87 (1H, br d,

J=7.7 Hz; 12-H), 6.92 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 7.15 (1H, br d; J=7.6 Hz; 9-H), 7.22 (1H, ddd;

7.7+7.5+1.2 Hz; 11-H), 9.05 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.32 (C18), 21.39 (OCOCH3), 28.28

(C17), 33.51 (C14), 35.30 (C15), 35.67 (C6), 41.65 (C19), 44.19 (C5), 51.40 (16-COOCH3), 56.84 (C7),

62.86 (C3), 70.63 (C20), 93.10 (C16), 109.77 (C12), 121.68 (C10), 122.27 (C9), 129.11 (C11), 135.24 (C8),

143.50 (C13), 160.75 (C2), 168.29 (16-COOCH3), 170.91 (OCOCH3), 171.13 (C21). MS m/z (%) (rel

intensity) 410 (41.0, M+), 217 (11.0), 143 (54.0), 88 (49.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C23H26N2O5

410.4629, found for [M+] 410.4630. 14b: IR (neat) νmax 3264, 2952, 1736, 1700, 1648, 1608, 1436, 1244. 1H NMR δH (CDCl3): 1.25 (3H, d, J=6.6 Hz; C19-CH3), 1.54 (1H, dm, J=15.4 Hz; 15-HB), 1.87 (1H, m;

14-H), 1.92 (2H, m;6-HB+17-HB), 2.04 (3H, s; OCOCH3), 2.09 (1H, dm, J=15.4 Hz; 15-HA), 2.27 (1H, m;

6-HA), 2.71 (1H, dm, J=15.0 Hz; 17-HA), 2.85 (1H, dq, J=6.6+6.6 Hz; 19-H), 3.74+3.88 (2×1H, m; 5-H2),

3.78 (3H, s; OCH3), 4.34 (1H, dm, J=8.5 Hz; 3-H), 4.92 (1H, ddd, J=8.0+3.1+3.0 Hz; 20-H), 6.88 (1H, br d,

J=7.6 Hz; 12-H), 6.92 (1H, ddd, J=7.6+7.5+1.0 Hz; 10-H), 7.16 (1H, br d; J=7.6 Hz; 9-H), 7.22 (1H, ddd,


J=7.6+7.5+1.2 Hz; 11-H), 9.01 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 14.44 (C18), 21.20 (OCOCH3),

27.59 (C17), 31.41 (C14), 34.25 (C15), 35.62 (C6), 43.83 (C19), 44.18 (C5), 51.29 (16-COOCH3), 56.66

(C7), 62.56 (C3), 74.43 (C20), 93.22 (C16), 109.59 (C12), 121.30 (C10), 121.93 (C9), 128.85 (C11),

135.27 (C8), 143.36 (C13), 160.92 (C2), 168.05 (16-COOCH3), 170.48 (OCOCH3), 171.00 (C21). MS m/z

(%) (rel intensity) 410 (35.0, M+), 217 (11.0), 143 (54.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C23H26N2O5

410.4629, found for [M+] 410.4626.

(±)-Iboxyphylline (1)

To a solution of 14a (200 mg, 0.54 mmol) in dry THF (20 mL) at 0oC was added LiAlH4 (61.6 mg, 1.62

mmol). The mixture was slowly warmed to rt and stirred 1 h. Then 1M aqueous solution of NaOH (10 mL)

was added to the suspension. After stirring for 15 min the organic solvent was removed under reduced

pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 (30 mL) and 1M NaOH solution (10 mL). The

aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×15 mL)and the combined organic extracts were concentrated

and the main component was separated by preparative TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.45) to afford

1 (114 mg, 61%) as an yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2928, 1676, 1608, 1448, 1204, 1104. 1H NMR δH

(CDCl3): 0.88 (3H, d; J=7.4 Hz; C19-CH3), 1.21-1.38 (2H, m; 15-H2), 1.81+2.05 (2H, m; 6-H2), 1.82-1.94

(1H, m; 14-H), 2.24-2.26 (2H, m; 17-H2), 2.68+3.48 (2H, m; 21-H2), 2.77+3.53 (2H, m; 5-H2), 3.62 (1H, d,

J=7.8 Hz; 3-H), 3.77 (3H, s; 16-COOCH3), 4.09 (1H, d, J=7.2 Hz; 20-H), 6.85-6.90 (2H, m; 10-H+12-H),

7.18-7.23 (2H, m; 9-H+11-H), 8.88 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.79 (C18), 28.11 (C17),

35.48 (C14), 33.06 (C15), 40.66 (C6), 44.92 (C19), 50.31 (C5), 51.43 (16-COOCH3), 56.99 (C7), 58.70

(C21), 67.32 (C3), 72.86 (C20), 93.49 (C16), 109.11 (C12), 120.55 (C10), 122.25 (C9), 128.74 (C11),

137.63 (C8), 142.86 (C13), 164.85 (C2), 168.10 (16-COOCH3). MS m/z (%) (rel intensity) 354 (34.0, M+),

278 (16.0), 217 (39.0), 140 (100.0), 128 (16.0). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.4427, found for [M+]

354.4431.

(±)-20-Epiiboxyphylline (15)

To a solution of 14b (100 mg, 0.27 mmol) in dry THF (15 mL) at 0oC was added LiAlH4 (30.8 mg, 0.81

mmol). The mixture was slowly warmed to rt and stirred 1 h. Then 1M aqueous solution of NaOH (5 mL)

was added to the suspension. After stirring for 15 min the organic solvent was removed under reduced

pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 (20 mL) and 1M NaOH solution (10 mL). The

aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3×15 mL)and the combined organic extracts were concentrated

and the main component was separated by preparative TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH=9:1, Rf=0.46) to afford

15 ( 66 mg, 66%) as a yellow oil. IR (neat) νmax 3384, 2936, 1680, 1608, 1452, 1440, 1204, 1108. 1H NMR

δH (CDCl3): 0.92 (3H, d, J=7.4 Hz; C19-CH3), 1.16-1.43 (2H, m; 15-H2), 1.78-2.09 (2H, m; 6-H2),


1.85-1.98 (1H, m; 14-H), 2.21-2.25 (2H, m; 17-H2), 2.77+3.41 (2H, m; 21-H2), 2.83+3.67 (2H, m; 5-H2),

3.61 (1H, d, J=7.7 Hz; 3-H), 3.76 (3H, s; 16-COOCH3), 4.13 (1H, d, J=7.3 Hz; 20-H), 6.81-6.88 (2H, m;

10-H+12-H), 7.17-7.25 (2H, m; 9-H+11-H), 8.96 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 10.82 (C18),

26.49 (C17), 32.72 (C15), 36.01 (C14), 42.32 (C6), 45.27 (C19), 50.48 (C5), 51.20 (16-COOCH3), 56.77

(C7), 59.13 (C21), 68.09 (C3), 74.63 (C20), 96.94 (C16), 110.00 (C12), 120.42 (C10), 121.99 (C9), 128.73

(C11), 136.28 (C8), 142.81 (C13), 163.54 (C2), 168.02 (16-COOCH3). MS m/z (%) (rel intensity) 354

(38.0, M+), 278 (21.0), 140 (100.0), 128 (54.0). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.4427, found for [M+]

354.4428.

ACKNOWLEDGEMENTS



REFERENCES

1. F. Khuong-Huu, M. Cesario, J. Guilhem, and R. Goutarel, Tetrahedron, 1976, 32, 2539.






6, pp. 75-226.

3. For a general review of biogenetic and biosynthetic routes to indole alkaloids, see: (a) A. I. Scott,

Bioorg. Chem., 1974, 3, 398. (b) M. E. Kuehne and J. B. Pitner, J. Org. Chem., 1989, 54, 4553.

4. The biogenetic numbering (J. Le Men and W. I. Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.) is used

throughout this paper, but the systematic nomenclature has been used in the Experimential Section.


1434.


6076.


1995, 7, 197.






1997, 62, 9188.



11. F. Tóth, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, Á. Gömöry, L. Hazai, and Cs. Szántay, Tetrahedron,

2006, 51, 12011.





6. közlemény

Heterocycles, Vol. 68, No. 2, 2006 257

HETEROCYCLES, Vol. 68, No. 2, 2006, pp. 257-270, © The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Received, 25th October, 2005, Accepted, 12th December, 2005, Published online, 13th December, 2005. COM-05-10603

SYNTHESIS OF VINCA ALKALOIDS AND RELATED COMPOUNDS 103.

RECOGNITION OF AN UNEXPECTED REACTION AND ITS

APPLICATION IN BUILDING THE ASPIDOSPERMANE SKELETON.

SIMPLE SYNTHESIS OF 15β-HYDROXYVINCADIFFORMINE

György Kalaus a,*, Flórián Tóth a, István Greiner b, Mária Kajtár-Peredy c,

Ágnes Gömöry c, László Hazai, a and Csaba Szántay a,c,*








Abstract – Reaction of tryptamine derivative (2b) and acetate ester (11) built up

from 2-(chloromethylene)butanal (4) resulted in enamino ketone (14).

Dehydration of 14 and subsequent intramolecular [4+2] cycloaddition led to

15-oxovincadifformine (15). Regio- and stereoselective reduction of the latter

molecule supplied 15β-hydroxyvincadifformine (1).

INTRODUCTION

Atta-ur-Rahman and his co-workers were the first to isolate the title compound (1) from Rhazya stricta1 in

1988. Research group of Li-Wei Guo found it also in Melodinus hemsleyanus2 in 1993. Before its isolation,

Kuehne et al. effected the total synthesis of 15β-hydroxyvincadifformine (1) when trying to produce

another alkaloid 3.

Dedicated to Professor András Lipták on the occasion of his 70th birthday.


10

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

2021

15

14

3

N4

COOCH3

5

6H

19

18

OH

1

A B

C D

E

In our earlier publications we described an efficient convergent synthesis pathway to build up the

aspidospermane skeleton, where we obtained structural units with the D-seco-aspidospermane skeleton

from an Nb-benzyltryptamine derivative (2a) and appropriately arranged aldehydes (or aldahyde

equivalents). As a result of the reactions synthese of numerous alkaloids or alkaloid-like molecules were

effected by intramolecular acylation or alkylation 4-9.

NH

HN

COOCH3

OH

R

2a R: Bn2b R: H

We also tried to build up 1, however, we did not obtain the target alkaloid by the applied synthesis10.

Analyzing the reaction pathways we set up a hypothesis by which we may obtain the alkaloid with the

aspidospermane skeleton (1).


As a substrate of the planned synthesis we selected 2a proved to be effective previously 4, 7, and we intended

to apply as reaction partner the 4-(chloromethylene)-3-oxo-hexyl benzoate (3) being an aldehyde

equivalent. In our opinion, by this reaction we can obtain a molecule with the D-seco-aspidospermane

skeleton from which the target compound (1) can be built up by reduction after debenzylation and

intramolecular alkylation.

Cl

O

O

O

3


Starting from 2-(chloromethylene)butanal (4) 11 we produced 3. Reformatsky reaction of 4 with methyl

bromoacetate resulted in alcohol (5) in a good yield, from which we obtained 7 by Jones oxidation of 6,

followed by protection of the oxo group by dimethyl sulfate in the presence of sodium hydride (Scheme 1).

Cl O

4

Cl

OH

O

O

5

Cl

O

O

O

Cl

O

O

O

67

a

b

c

Scheme 1. Reagents and conditions: (a) BrCH2COOCH3, Zn, benzene (78%) , ∆; (b) CrO3, H2SO4, acetone, rt (79%) ; (c) NaH, (CH3)2SO4, HMPA, rt (70%).

Afterwards enolether (7) was reduced with LiAlH4 into alcohol (8), then acylated by benzoyl chloride (or

benzoic acid). We could isolate the expected product (9) from the reaction mixture in a poor yield only,

moreover the benzoate ester formed proved to be unstable (Scheme 2).

Cl

O

OH

8

7a b

Scheme 2. Reagents and conditions: (a) LiAlH4, ether, 0oC (85%); (b) PhCOCl, TEA, CH2Cl2, 0oC (20%) or PhCOOH, DCC, DMAP, CH2Cl2, rt (28%).

Cl

O

O Ph

O

9

We found it obvious to study first the acetylation of molecule 8. Reaction of alcohol (8) with acetic

anhydride resulted in a stable acetate (10) with a good yield. Compound 11 was obtained by boiling 10 in

aqueous acetic acid, thus eliminating the protection group (Scheme 3).


Cl

O

O

O

Cl

O

O

O

10 11

Scheme 3. Reagents and conditions: (a) Ac2O, TEA, CH2Cl2, rt (88%); (b) AcOH, H2O, ∆ (74%).

8a b

Then the secondary amine (2a) we allowed to react with activated vinyl chloride derivative (11) in

methanol, in the presence of triethylamine. To our surprise, instead of the expected product (12) the

enamino ketone with terminal (α, β) carbon-carbon double bond (13) was obtained by elimination of acetic

acid (Scheme 4).

2a 11

NH

ON

COOCH3

OH

Ph

NH

ON

COOCH3

OH

Ph

O

O

12

13

a

Scheme 4. Reagents and conditions: (a) CH3OH, TEA, rt (65%).

In aware of this fact we reacted 11 with a tryptamine derivative containing primary amino group (2b) 10.

Supposing that the amino group of the substrate (2b) would first react with the activated vinyl halide

derivative (11) also in this case, followed by intramolecular Michael addition to the conjugated

carbon-carbon double bond formed after elimination of acetic acid would produce cyclic enamino ketone


(14). We allowed 2b to react with 11 in the presence of triethylamine and in accordance with our

expectations, was obtained only 14 (Scheme 5).

2b 11

NH

N

COOCH3

OH

14

O

a

Scheme 5. Reagents and conditions: (a) CH3OH, TEA, rt (74%). Afterwards, the cyclic enamino ketone (14) was boiled in toluene in the presence of catalytic amounts of

p-toluenesulfonic acid monohydrate yielding two products. On the one hand, we obtained the expected

pentacyclic molecule with the aspidospermane skeleton (15) 3, on the other hand we succeeded in isolating

16, the intermediary product of the Diels-Alder type cycloaddition reaction. Executing the above described

reaction of 14 in xylene led to 15-oxovincadifformine (15) 3 exclusively (method I.). Reactoin of 16 in

xylene supplied the same compound (method II.) (Scheme 6).

1410

11

12

13

8

9

NH1

2

7

16

17

2021

15

14

3

N4

COOCH3

5

6

O19

18 NH

N

COOCH3

16

O

15

a

14b

15 16b

Scheme 6. Reagents and conditions: (a) TsOH.H2O, toluene, ∆ (15 (45%), 16 (23%)); (b) TsOH.H2O, xylene, ∆ (method I. (68%), method II. (76%)).

H

After reduction of compound 15 by L-Selectride® we could isolate only one stereoisomer compound, the

aimed isomer (1) 3. Effecting the reduction in sodium borohydride, we obtained the mixture of both

possible isomers (1:17=99:1 (by NMR spectrum)) (Scheme 7).


NH

N

COOCH3

OH

17

a

115b

1

Scheme 7. Reagents and conditios: (a) L-Selectride®, THF, 0oC, (85%); (b) NaBH4, CH3OH, 0oC (86%).

H

CONCLUSION

Reaction of tryptamine derivative (2a) with benzoate ester (3), built up from 2-(chloromethylene)butanal

(4), can not be realized due to the instability of the latter molecule. We obtained an unexpected product

(13) in reaction of 2a with acetate ester (11), and we utilized this observation advantageously through

changing the substrate 2b instead of 2a (2b+11→14). After dehydration and intramolecular [4+2]

cycloaddition of 14 we obtained 15-oxovincadifformine (15). The regio- and stereoselective reduction of

15 resulted in the 15β-hydroxyvincadifformine (1).

EXPERIMENTAL









Methyl 4-(chloromethylene)-3-hydroxyhexanoate (5)

A 100 mL, 3-necked flask fitted with a condenser, mechanical stirrer, and 20 mL dropping funnel was

flushed with nitrogen. Freshly activated zinc powder (1.2 g, 18 mmol), and dry benzene (10 mL) were

placed into the flask. Methyl bromoacetate ( 2.3 g, 15 mmol), 2-(chloromethylene)butanal (4) (2.2 g, 18

mmol) and dry benzene (10 mL) were placed into the dropping funnel. Nitrogen was introduced into the

apparatus via a septum on the condenser and released by a septum on the dropping funnel as outlet. Without

stirring, the solution of methyl bromoacetate-aldehyde (2 mL) was added to the zinc suspension


and the mixture was cautiously brought to reflux. After ca. 10 min of gentle reflux the heating mantle was

removed and the remined methyl bromoacetate and (4) aldehyde solution was dropped for maintaining the

smooth reflux. After the addition the dark yellow reaction mixture was vigorously stirred and brought to

reflux again by the heating mantle. After 1 h reflux, the reaction mixture became green and most of the zinc

reacted. The reaction mixture was cooled and 10% aqueous solution of H2SO4 (15 mL), and ethyl acetate

(15 mL) were added. The mixture was shaken well, and the two-phase system was filtered to remove

remained zinc. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3×15 mL). The combined organic

extracts were washed with brine (2×20 mL), dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was

purified by column chromatography (eluting with acetone/hexane=1/5, Rf=0.45) to afford 2.7 g (78%) of

the product (5) as yellow oil. IR (neat) νmax 3472, 2976, 1720, 1632. HRMS (EI) calcd for C8H11O2Cl

174.0448, found for [M-H2O+] 174.0456. 1H NMR δH (CDCl3): 1.09 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; C4-CH2CH3),

2.16+2.32 (2×1H, 2×dq, Jgem=13.5 Hz; C4-CH2CH3), 2.56 (1H, dd, Jgem=28 Hz, Jvic=16 Hz; 2-Ha), 2.59 (1H,

dd, Jgem=32 Hz, Jvic=16 Hz; 2-Hb), 3.04 (1H, br; 3-OH), 3.73 (3H, s; OCH3), 4.58 (1H, dd, Jvic1=9 Hz,

Jvic2=3.2 Hz; 3-H), 6.21 (1H, br s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 12.23 (C4-CH2CH3), 21.23 (C4-CH2CH3),

40.07 (C2), 51.99 (OCH3), 70.12 (C3), 116.10 (C5), 144.15 (C4), 172.65 (C1).

Methyl 4-(chloromethylene)-3-oxohexanoate (6)

Jones reagent was prepared by addition of concentrated H2SO4 (5 mL) to CrO3 (5.6 g) followed by careful

dilution with water (to get 42 mL of total solution). Then Jones reagent (18 mL, 18 mmol) was added

dropwise to a stirred soluiton of 5 (2.7 g, 14 mmol) in acetone (70 mL) at 0oC. After complete addition of

the oxidizing agent, the mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 12 h. Methanol (10 mL) was

added to quench excess Jones reagent. The reaction mixture was extracted with ether (3×70 mL). The

organic extracts were washed with water (3×70 mL) and then 5% aqueous solution of NaHCO3 (50 mL).

The combined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by

column chromatography (eluting with ether/hexane=1:5, Rf=0.69) to afford 2.1 g (79%) of the product (6)

as a yellow oil. IR (neat) νmax 2976, 1744, 1680, 1620. HRMS (EI) calcd for C8H11O3Cl 190.0397, found

for 190.0396. (oxo enol tautomers ~ 3:1) 1H NMR δH (CDCl3): oxo-form: 1.01 (3H, t, Jvic=7.5 Hz;

C4-CH2CH3), 2.50 (2H, q, Jvic=10 Hz; C4-CH2CH3), 3.68 (2H, s; 2-H2), 3.75 (3H, s; OCH3), 7.23 (1H, s;

5-H); enol-form: 1.07 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; C4-CH2CH3), 2.41 (2H, q, Jvic=10 Hz; C4-CH2CH3), 3.77 (3H, s;

OCH3), 5.28 (1H, s; =C2-H), 7.02 (1H, s; 5-H), 12.06 (1H, s; =C3-OH). 13C NMR δC (CDCl3): oxo-form:

12.01 (C4-CH2CH3), 20.03 (C4-CH2CH3), 45.40 (C2), 52.56 (OCH3), 134.58 (C5), 145.37 (C4), 167.47

(C1), 189.93 (C3); enol-form: 12.46 (C-4-CH2CH3), 20.30 (C4-CH2CH3), 51.50 (OCH3), 88.44 (C2),

125.32 (C5), 138.0 (C4), 168.89 (C1).


Methyl 4-(chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enoate (7)

A solution of 6 (1.0 g, 5 mmol) in HMPA (5 mL) was added to NaH (60%, 0.23 g, 10 mmol) dissolved in

HMPA (5 mL) over 15 min period at 0oC. After being stirred for 30 min a solution of dimethyl sulfate

(1.26 g, 10 mmol) in HMPA (5 mL) was added at this temperature. After complete addition of the

alkylation agent, the mixture was allowed to warm up to rt and stirred for 2 h. The brown mixture was

diluted with water (5 mL), and the solution was extracted with ether (3×20 mL). The combined organic

phases were washed with the solution of dimethylamine (2×10 mL) and water (3×10 mL), then dried

(MgSO4) and evaporated in vacuo. The main component was separated by column chromatography

(eluting with ether/hexane=1:6, Rf=0.55) to yield 7 (0.72 g, 70%) as a yellow oil. IR (neat) νmax 2952,

1724, 1616, 1224. HRMS (EI) calcd for C9H13O3Cl 204.0553, found for 204.0558. 1H NMR δH (CDCl3):

1.05 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.40 (2H, q, Jvic=10 Hz; 4-CH2CH3), 3.72+ 3.80 (2×3H, 2×s;

2×OCH3), 5.34 (1H, s; 2-H), 6.62 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.30 (C4-CH2CH3), 23.09

(C4-CH2CH3), 51.04 (COOCH3), 56.08 (C3-OCH3), 93.42 (C2), 120.53 (C5), 138.92 (C4), 166.81 (C1),

170.03 (C3).

4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-en-1-ol (8)

0.32 g (8 mmol) of LiAlH4 was suspended in 20 mL of dry ether under argon atm. The suspension was

cooled below 5oC with ice bath, then 1.0 g (5 mmol) of 7 in 20 mL of anhydrous ether was added

droppwise. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and was stirred for 1 h.

It was cooled to 0oC, the excess of the LiAlH4 was decomposed with slow addition of 5 mL of 2M

sodium hydroxide to the reaction mixture. The inorganic salts were separated by filtration, and the filtrate

was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (30 mL), washed with water

(2×10 mL), dried (MgSO4), concentrated in vavuo. The residue was purified by column chromatography

(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.25) to afford 0.75 g (85%) of the product (8) as a yellow oil. IR

(neat) νmax 3344, 2968, 1644, 1208. HRMS (EI) calcd for C8H13O2Cl 176.0604, found for 176.0607. 1H

NMR δH (CDCl3): 1.05 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 1.8 (1H, br; OH), 2.36 (2H, q, Jvic=10 Hz;

4-CH2CH3), 3.53 (3H, s; 3-OCH3), 4.28 (2H, d, J1,2=6.6 Hz; 1-H2), 5.27 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC

(CDCl3): 11.95 (C4-CH2CH3), 21.39 (C4-CH2CH3), 57.43 (C1), 59.34 (C3-OCH3), 113.62 (C2), 118.40

(C5), 139.0 (C4), 155.3 (C3).

4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enyl benzoate (9)

Method I.: 0.57 g (6 mmol) of triethylamine was added to a solution of 1.0 g (6 mmol) of 8 in dry

dichloromethane (20 mL). The mixture was cooled to 0oC, and at this temperature 0.79 g (6 mmol) of

benzoyl chloride was added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 30 min.

The suspension was extracted with 5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL). The organic phase


was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography

(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.67) to afford 0.34 g (20%) of the product (9) as a colorless oil. IR

(neat) νmax 2968, 1720, 1648, 1600. HRMS (EI) calcd for C15H17O3Cl 280.0866, found for 280.0848. 1H

NMR δH (CDCl3): 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.36 (2H, q, Jvic=10 Hz; 4-CH2CH3), 3.59 (3H, s;

3-OCH3), 4.99 (2H, d, J1,2=7.0 Hz; 1-H2), 5.33 (1H, t, Jvic=8 Hz; 2-H), 6.41 (1-H, s; 5-H), 7.44 (2H, m;

3’-H+5’-H), 7.55 (1H, m; 4’-H), 8.05 (2H, m; 2’-H+6’-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.98 (C4-CH2CH3),

21.42 (C4-CH2CH3), 59.54 (C3-OCH3), 59.63 (C1), 108.73 (C2), 119.11 (C5), 128.36 (C3’+C5’), 129.64

(C2’+C6’), 130.4 (C1’), 132.93 (C4’), 139.00 (C4), 157.10 (C3), 166.68 (OCOPh).

Method II.: 0.55 g (2.6 mmol) of 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide and 32 mg (0.26 mmol) of

4-dimethylaminopyridine were added to a solution of 0.32 g (2.6 mmol) of benzoic acid in dry

dichloromethane (10 mL). The mixture was cooled to 0oC and at this temperature 0.47 g (2.6 mmol) of 8

in dry dichloromethane (10 mL) was added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then

stirred for 3 h. The suspension was extracted with brine (2×10 mL). The organic phase was dried

(MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with

acetone/hexane=1:5, Rf=0.67) to afford 0.21 g (28%) of the product (9) as a colorless oil. The analytical

data were identified in the previous method.

4-(Chloromethylene)-3-methoxyhex-2-enyl acetate (10)

0.57 g (6 mmol) of triethylamine was added to a solution of 1.0 g (6 mmol) of 8 in dry dichloromethane

(20 mL). The mixture was cooled to 0oC, and at this temperature 0.58 g (6 mmol) of acetic anhidride was

added dropwise. The mixture was allowed to warm up to rt and then stirred for 30 min. The suspension

was extracted with 5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL). The organic phase was dried (MgSO4)

and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with

acetone/hexane=1:5, Rf=0.65) to afford 1.15 g (88%) of the product 10 as a colorless oil. IR (neat) νmax

2976, 1744, 1664, 1640, 1232. HRMS (EI) calcd for C10H15O3Cl 218.0710, found for 218.0716. 1H NMR

δH (CDCl3): 1.04 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.06 (3H, s; COCH3), 2.35 (2H, q, Jvic=10 Hz;

4-CH2CH3), 3.54 (3H, s; 3-OCH3), 4.72 (2H, d, J1,2=7.1 Hz; 1-H2), 5.19 (1H, t, Jvic=8 Hz; 2-H), 6.38 (1H,

s; 5-H). 13C NMR δC (CDCl3): 11.93 (C4-CH2CH3), 21.02 (COCH3), 21.40 (C4-CH2CH3), 59.14 (C1),

59.40 (C3-OCH3), 108.63 (C2), 119.06 (C5), 138.95 (C4), 156.93 (C3), 171.07 (OCOCH3).

4-(Chloromethylene)-3-oxohexyl acetate (11)

5M aqueous acetic acid solution (2 mL) was added to a solution of 10 (1.0 g, 5 mmol) in dichloromethane

(20 mL), and the mixture was refluxed for 30 min. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with

5% aqueous solution of NaHCO3 (2×10 mL) and water (2×10 mL).The organic phase was dried

(MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography


(eluting with acetone/hexane=1:5, Rf=0.5) to afford 0.76 g (74%) of the product (11) as a colorless oil. IR

(neat) νmax 2976, 1740, 1680, 1600, 1244. HRMS (EI) calcd for C9H13O3Cl 204.0553, found for 204.0554. 1H NMR δH (CDCl3): 1.01 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 4-CH2CH3), 2.03 (3H, s; COCH3), 2.49 (2H, q, Jvic=10 Hz;

4-CH2CH3), 2.95 (2H, t, J1,2=6.5 Hz; 3-H2), 4.39 (2H, t, Jvic=7 Hz; 1-H2), 7.23 (1H, s; 5-H). 13C NMR δC

(CDCl3): 12.17 (C4-CH2CH3), 19.92 (C4-CH2CH3), 20.84 (COCH3), 37.08 (C2), 59.64 (C1), 133.26 (C5),

145.65 (C4), 170.87 (OCOCH3), 194.71 (C3).

2-(3-{2-[Benzyl-(2-ethyl-3-oxo-penta-1,4-dienyl)amino]ethyl}-1H-indol-2-yl)-3-hydroxypropionic


A solution of 11 (60 mg, 0.3 mmol) in dry methanol (5 mL) was added to a mixture of 2a (100 mg, 0.3

mmol) and triethylamine (61 mg, 0.6 mmol) in anhydrous methanol (5 mL) dropwise at rt. After being

stirred for 48 h at rt the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluting with acetone/hexane=1:1, Rf=0.4) to afford 90 mg (65%) of the product (13) as

a yelow oil. IR (neat) νmax 3384, 2952, 1736, 1616, 1588. MS m/z (%) (rel inten) 460 (4, [M]+) 334 (13) ,

228 (98), 170 (11), 91 (100). HRMS (EI) calcd for C28H32N2O4 460.2347, found for 460.2362. 1H NMR

δH (CDCl3): 0.99 (3H, t, Jvic=7.4 Hz; 2’-CH2CH3), 2.45 (2H, q, Jvic=7.4 Hz; 2’-CH2CH3), 3.0 (1H, br; OH),

3.00+3.07 (2×1H, 2×dt, Jgem=14.6 Hz, Jvic=7.0 Hz; 3-CH2), 3.52 (2H, m; 3-CH2CH2N), 3.67 (3H, s;

OCH3), 3.96-4.14 (3H, m; 2-CH-CH2OH), 4.41+4.45 (2×1H, 2×d, Jgem=15.8 Hz; NCH2Ph), 5.43+5.98

(2×1H, 2×d, Jgem=2.2 Hz, Jcis=10.5 Hz and Jtrans=16.9 Hz; 5’-H2), 6.57 (1H, dd, Jcis=10.5 Hz, Jtrans=16.9

Hz; 4’-H), 7.10 (1H, ddd, J4,5=7.8 Hz, J5,6=7.0 Hz, J5,7=1.0 Hz; 5-H), 7.15 (2H, m; 2’’-H+6’’-H), 7.19 (1H,

ddd, J5,6=7.0 Hz, J6,7=8.0 Hz, J4,6=1.2 Hz; 6-H), 7.27-7.37 (4H, m; 3’’-H+4’’-H+5’’-H+7-H), 7.38 (1H, s;

1’-H), 7.43 (1H, dm; 4-H), 8.94 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC (CDCl3): 15.70 (2’-CH2CH3), 17.73

(2’-CH2), 24.07 (3-CH2), 44.40 (2-CH), 52.66 (COOCH3), 53.50 (3-CH2CH2N), 57.05 (NCH2Ph), 64.07

(CH2OH), 109.93 (C3), 111.36 (C7), 113.10 (C2’), 118.20 (C4), 119.84 (C5), 122.52 (C6), 124.37 (C5’),

126.99 (C2’’+C6), 127.27 (C3a), 127.83 (C4’’), 128.93 (C3’’+C5’’), 129.95 (C2), 133.39 (C4’), 135.76

(C7a), 137.29 (C1’’), 150.92 (C1’), 172.65 (COOCH3), 190.38 (C3’).

2-(3-(2-5-Ethyl-3,4-dihydro-4-oxopyridin-1(2H)-yl)ethyl)-1H-indol-2-yl)-3-hydroxypropionic acid

methyl ester(14)

A solution of 11 (80 mg, 0.4 mmol) in dry methanol (5 mL) was added to a mixture of 2b (100 mg, 0.4

mmol) and triethylamine (81 mg, 0.8 mmol) in dry methanol (5 mL) dropwise at rt. After being stirred for

24 h at rt the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluting with acetone/hexane=7:3, Rf=0.6) to afford 110 mg (74%) of the product (14) as

a yelow oil. IR (neat) νmax 3296, 2960, 1736, 1624, 1560. MS m/z (%) (rel inten) 371 (11), 370 (42, [M]+),

232 (100), 170 (40), 138 (76). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O4 370.1892, found for 370.1908. 1H NMR


δH (CDCl3): 0.85 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 3’-CH2CH3), 2.02 (2H, q, Jvic=7.5 Hz; 2’-CH2CH3),2.40 (2H, t,

Jvic=7.7 Hz; 5’-H2), 2.80 (1H, br s; OH), 3.00+3.04 (2×1H, 2×dt, Jgem=14.5, Jvic=7.0 Hz; 3-CH2), 3.41 (2H,

t, Jvic=7.2 Hz; 6’-H2), 3.45 (2H, t, Jvic=8 Hz; 3-CH2CH2-N), 3.73 (3H, s; COOCH3), 4.02-4.16 (3H, m;

2-CH-CH2OH), 6.65 (1H, s; 2’-H), 7.13 (1H, ddd, J4,5=7.8, J5,6=7.00, J5,7=1.2 Hz; 5-H), 7.20 (1H, ddd,

J6,7=8.00, J5,6=7.00 Hz, J4,6=1.3 Hz; 6-H), 7.36 (1H, dm; 4-H), 8.98 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC

(CDCl3): 14.36 (3’-CH2CH3), 20.25 (3’-CH2CH3), 24.22 (3-CH2), 36.02 (C5’), 44.59 (2-CH), 47.72 (C6’),

52.76 (COOCH3), 56.21 (3-CH2CH2-N), 64.01 (2-CH-CH2OH), 109.99 (C3), 111.43 (C7), 111.48 (C3’),

118.17 (C4), 119.83 (C5), 122.56 (C6), 127.24 (C3a), 129.78 (C2), 135.84 (C7a), 151.96 (C2’), 172.60

(COOCH3), 190.42 (C4’).

15-Oxovincadifformine (15) and 15-oxo-∆20(21)-secodine (16)

A solution of 14 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03 mmol) in

toluene (10 mL) was refluxed under argon for 24 h. The reaction mixture was extracted with brines (2×5

mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The combined

organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The two main components were separated

by column chomatography (eluent: acetone/hexane=3:7). The less polar compound (15, Rf=0.6) was

obtained as white crystal after recrystallization from methanol; mp 166-168 oC (48 mg, 45%). IR (KBr)

νmax 2968, 1704, 1680, 1616. MS (C21H24N2O3) m/z (%) (rel inten) 352 (59, [M]+), 321 (4, [M-31]+), 214

(100), 154 (13), 138 (72), 57 (14), 45 (17). 1H NMR δH (CDCl3): 0.67 (3H, t, Jvic=7.5 Hz; 20-CH2CH3),

1.06-1.20 (2×1H, m; 20-CH2CH3), 1.81+2.15 (2×1H, 2×dd, Jgem=11.6 Hz, Jvic=4.5 Hz; 6-H2), 2.41+2.96

(2×1H, d+dd, Jgem=15.3 Hz, J17α,21=1.9 Hz; 17-H2), 2.56+2.70 (2×1H, 2×ddd, Jgem=15.2 Hz, Jvic1=9.2+4.3

Hz and Jvic2=9.0+5.5 Hz; 14-H2), 2.75+3.05 (2×1H, 2×dd, Jgem=9.0 Hz, Jvic=5 Hz; 5-H2), 3.06+3.37

(2×1H, 2×dt, Jgem=9.7 Hz, Jvic=6 Hz; 3-H2), 3.19 (1H, d; 21-H), 3.77 (3H, s; OCH3), 6.83 (1H, dm,

J11,12=7.8 Hz; 12-H), 6.90 (1H, ddd, J9,10=7.4 Hz, J10,11=7.5 Hz, J10,12=1.0Hz; 10-H), 7.17 (1H, ddd,

J10,11=7.5 Hz, J11,12=7.8 Hz, J9,11=1.2 Hz; 11-H), 7.24 (1H, br d; 9-H), 9.03 (1H, brs; N1-H). NOE: 3.19

(21-Hα): 1.10+1.17+0.67 (20-Etα), 7.24 (9-H), 2.75 (5-Hα). 13C NMR δC (CDCl3): 8.64 (C18), 24.36

(C19), 24.59 (C17), 37.36 (C14), 44.11 (C6), 46.83 (C3), 51.03 (COOCH3), 51.48 (C5), 55.32 (C7),

56.37 (C20), 71.84 (C21), 91.21 (C16), 109.55 (C12), 120.76 (C10), 121.73 (C9), 128.14 (C11), 137.43

(C8), 143.22 (C13), 164.52 (C2), 168.96 (COOCH3), 213.47 (C15). Anal. Calcd for C21H24N2O3.0.5H2O:

C, 69.72; H, 6.92; N, 7.74. Found C, 69.39; H, 6.82; N, 7.61. The more polar compound (16, Rf=0.3) was

obtained as a yellow oil (24 mg, 23%). The product is labile. IR (neat) νmax 2950, 1724, 1592. MS m/z

(%) (rel inten) 353 (20), 352 (48, [M]+), 214 (85), 138 (100). HRMS (EI) calcd for C21H24N2O3 352.1702,

found for 352.1708. 1H NMR δH (CDCl3): 0.85+2.02 (3H+2H, t+q, Jvic=7.4 Hz; 3’-CH2CH3), 2.38 (2H, t,

Jvic=7.8 Hz; 5’-H2), 3.12 (2H, t, J=7.0 Hz; 3-CH2), 3.36 (2H, t; 6’-H2), 3.45 (2H, t; 3-CH2CH2N), 3.86


(3H, s; COOCH3), 6.05+6.52 (2×1H, 2×d, Jgem=1.5 Hz; C=CH2), 6.58 (1H, s; 2’-H), 7.14 (1H, ddd,

J4,5=8.0 Hz, J5,6=7.0 Hz, J5,7=1.1Hz; 5-H), 7.24 (1H, ddd, J6,7=8.2 Hz, J4,6=1.3 Hz; 6-H), 7.39 (1H, dm;

7-H), 7.56 (1H, dm; 4-H), 9.09 (1H, br s; indol-NH). 13C NMR δC (CDCl3): 14.36 (3’-CH2CH3), 20.26

(3’-CH2CH3), 24.32 (3-CH2), 36.05 (C5’), 47.72 (C6’), 52.43 (COOCH3), 56.18 (3-CH2CH2-N), 111.95

(C3), 111.48 (C7), 111.46 (C3’), 118.56 (C4), 119.84 (C5), 122.48 (C6), 127.37 (C3a), 129.17

(2-CH=CH2), 131.58 (2-CH=CH2), 132.43 (C2), 135.81 (C7a), 152.06 (C2’), 168.12 (COOCH3), 190.45

(C4’).

15-Oxovincadifformine (15)

Method I.: A solution of 14 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03

mmol) in xylene (10 mL) was refluxed under argon for 24 h. The reaction mixture was extracted with

brine (2×5 mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The

combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by

column chromatography (eluting with acetone/hexane=3:7, Rf=0.6) to afford 72 mg (68%) of the product

(15) as white recrystals after crystallization from methanol. The analytical data were identified in the

previous method.

Method II.: A solution of 16 (100 mg, 0.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, 0.03

mmol) in xylene (10 mL) was refluxed under argon for 12 h. The reaction mixture was extracted with

brines (2×5 mL), and the combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (2×10 mL). The

combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue was purified by

column chromatography (eluting with acetone/hexane=3:7, Rf=0.6) to afford 81 mg (76%) of the product

(15) as white crystals after recrystallization from methanol. The analytical data were identified in the

previous method.

15β-Hydroxyvincadifformine (1)

300 µL (57 mg, 0.3 mmol) 1M solution of L-Selectride® was added to a solution of 15 (100 mg, 0.3

mmol) in anhydrous methanol (10 mL) at 0oC. After the addition, the reaction mixture was allowed to

warm up to rt, and was stirred for 1 h. It was then poured into brine (10 mL) and extracted with

dichloromethane (2×10 mL). The combined organic layers were dried (MgSO4) and the solvent was

evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with

acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to afford 90 mg (85%) of the product 1 as white crystals after

recrystallization from methanol; mp 97-98 oC. IR (KBr) νmax 3420, 2930, 1607. MS (C21H26N2O3) m/z

(%) (rel inten) 355 (12), 35 (41, [M]+), 140 (100), 57 (13). HRMS (EI) calcd for C21H26N2O3 354.1943,

found for 354.1940. 1H NMR δH (CDCl3): 0.68 (3H, t, Jvic=7.5 Hz ; 20-CH2CH3), 0.95+1.08 (2×1H, 2×dq,

Jgem=14.4 Hz; 20-CH2CH3), 1.74+2.11 (2×1H, 2×ddd, Jgem=11.5 Hz, J5,6=4.6+1 and 11.3+6.4 Hz; 6-H2),


1.75 (1H, br; 15-OH), 1.83+1.94 (2×1H, 2×ddd, Jgem=12.5 Hz, J3,14=4.4+3.8, 9.2+5.6 Hz, J14,15=4.5 and

9.8 Hz; 14-H2), 2.50-2.66 (5H, m; 3-HA+5-HA+17-H2+21-H), 2.92 (1H, br dd, Jgem=8.5 Hz; 5-HB), 3.14

(1H, ddd, Jgem=10.8 Hz;3-HB), 3.76 (3H, s; OCH3), 3.77 (1H, dd; 15-H), 6.80 (1H, dm; J11,12=7.8 Hz;

12-H), 6.86 (1H, ddd, J9,10=7.4, J10,11=7.5, J10,12=1.0 Hz; 10-H), 7.13 (1H, ddd, J9,11=1.3 Hz; 11-H), 7.18

(1H, br d; 9-H), 8.95 (1H, br s; N1-H). 13C NMR δC (CDCl3): 8.50 (C18), 22.38 (C17), 26.26 (C19),

30.53 (C14), 43.78 (C20), 45.54 (C6), 47.51 (C3), 50.99 (COOCH3), 51.38 (C5), 55.35 (C7), 70.50 (C21),

73.84 (C15), 92.21 (C16), 109.48 (C12), 120.56 (C10), 121.06 (C9), 127.67 (C11), 137.48 (C8), 143.33

(C13), 167.25 (C2), 169.28 (COOCH3). Anal. Calcd for C21H26N2O3.1.5CH3OH: C, 67.90; H, 6.91; N,

7.03. Found C, 67.61; H, 6.92; N, 6.91.

15α-Hydroxyvincadifformine (17) and 15β-Hydroxyvincadifformine (1)

15 mg (0,4 mmol) NaBH4 was added to a solution of 15 (100 mg, 0.3 mmol) in dry methanol (10 mL) at

0oC. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm up to rt, and was stirred for 1 h. It was

then poured into brine (10 mL) and extracted with dichloromethane (2×10 mL). The combined organic

phases were dried (MgSO4) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column

chromatography (eluting with acetone/hexane=1:2, Rf=0.4) to afford 91 mg (86%) of the product (1) and

(17) as white crystals after recrystallization from methanol; mp 97-98 oC. The analytical data were

identified in the previous method.

ACKNOWLEDGEMENTS



REFERENCES

1. Atta-ur-Rahman, T. Fatima, and S. Khanum, Phytochemistry, 1988, 27, 3721.

2. L. W. Guo and Yun-Li Zhou, Phytochemistry, 1993, 34, 563.

3. M. E. Kuehne, W. G. Bormann, and W. G. Earley, J. Org. Chem., 1986, 51, 2913.


1434.


6076.

6. Gy. Kalaus, I. Vágó, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay, Nat. Prod. Lett.,

1995, 7, 197.


Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 19. Structure and Chemistry (Part E), ed by




1997, 62, 9188.

9. Gy. Kalaus, L. Léder, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, K. Vékey, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,

2003, 59, 5661.

10. J. Éles, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, P. Szabó, L. Szabó, and Cs. Szántay, Tetrahedron,

2002, 58, 8921.

11. Z. Arnold and J. Zemlicka, J. Coll. Czech. Commun., 1959, 24, 2385.

7. közlemény

lable at ScienceDirect

Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955

Contents lists avai

Tetrahedron

journal homepage: www.elsevier .com/locate/ tet

Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 110: A new syntheticmethod for the preparation of pandoline-type alkaloid-like molecules

Florian Toth a, Julianna Olah b, Gyorgy Kalaus a,*, Istvan Greiner c, Aron Sz}oll}osy d, Agnes Gomory e,Laszlo Hazai a, Csaba Szantay a,e

a Department of Organic Chemistry and Technology, Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarian Academy of Sciences,Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1521 Budapest, Hungaryb Centre for Computational Chemistry, School of Chemistry, University of Bristol, Bristol BS8 1TS, UKc Chemical Works of Gedeon Richter Ltd, Gyomr}oi ut 19-21, H-1103 Budapest, Hungaryd Department of Inorganic and Analytical Chemistry, Budapest University of Technology and Economics, Gellert ter 4, H-1521 Budapest, Hungarye Institute of Chemistry, Chemical Research Center, Hungarian Academy of Sciences, Pusztaszeri ut 59-67, H-1025 Budapest, Hungary

a r t i c l e i n f o

Article history:Received 9 March 2008Received in revised form 16 May 2008Accepted 5 June 2008Available online 10 June 2008

Keywords:J-Aspidospermane alkaloidsPandoline20-Epipandoline19-Hydroxy-20-epipandolinePandoline-like moleculeDiels–Alder reactionReaction mechanism

* Corresponding author. Tel.: þ36 1 463 1285; fax:E-mail address: [email protected] (G. Kalaus).

0040-4020/$ – see front matter � 2008 Elsevier Ltd.doi:10.1016/j.tet.2008.06.015

a b s t r a c t

A practicable synthesis of a pandoline-type alkaloid-like molecule is reported through an efficientpreparation of carbinolamine ether intermediates (9a and 9b). The key step of the synthesis consists ofan intramolecular cycloaddition of the secodine-type intermediate (2), which was formed from thetryptamine derivative (3) and lactol (4). The mechanism of the cycloaddition reaction was investigated byquantum chemical calculations and it was found to follow a step-wise mechanism involving a zwitter-ionic intermediate (15). By employing this strategy, other members of the family of pandoline alkaloidsor alkaloid-like molecules could be synthesized by reacting the tryptamine derivative with appropriatelyfunctionalized aldehydes.

� 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

1. Introduction

In 1981 Kan and co-workers reported the structures of severalnew monoterpenoid indole alkaloids, which had been isolated froma Tabernaemontana species known as Tabernaemontana albiflora.One component of the alkaloidal extracts was identified as 19-hy-droxy-20-epipandoline (1).1 The interesting biological activities ofaspidospermane and J-aspidospermane alkaloids and their syn-thetically challenging structures make the molecule (1) an attrac-tive target for synthesis.2 Previously we reported some biomimeticroute for the construction of aspidospermane, J-aspidospermanealkaloids and alkaloid-like molecules (Fig. 1).3

As part of this ongoing project we sought to develop a strategyfor the efficient preparation of the pandoline-type alkaloids.4 Ourplanned synthesis of 1 is shown in Scheme 1. For preparation of theJ-aspidospermane skeleton, we used as a key step, the [4þ2] in-ternal cycloaddition reaction of 2, which was obtained by coupling

þ36 1 463 3297.

All rights reserved.

of the tryptamine derivative (3)3a with the appropriately func-tionalized and masked aldehyde (4).


Our synthesis of 4 began with the protection of methyl 4-methylene-5-oxohexanoate (5)3d with ethanediol leading to 6 inexcellent yield. Next the epoxide ring was formed by oxidation of 6with 3-chloroperoxybenzoic acid and the resulting epoxide-ester(7) reacted with MgBr2 in the presence of NaHCO3 affording thefive-membered lactone (8) in a ring-opening and cyclization

Figure 1. 19-Hydroxy-20-epipandoline (1).


www.sciencedirect.com/science/journal/00404020

http://www.elsevier.com/locate/tet

Scheme 1. Planned synthesis of 1.

F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–79557950

reaction. Finally, reduction of lactone (8) with diisobutylaluminiumhydride at �78 �C furnished the expected masked aldehyde (4)(Scheme 2).

Scheme 2. Reagents and conditions: (a) HO–(CH2)2–OH, p-TsOH, benzene, D (91%); (b)m-CPBA, satd NaHCO3, CH2Cl2, 25 �C (82%); (c) MgBr2, satd Na2CO3, THF, 25 �C (78%);(d) (i-Bu)2AlH, CH2Cl2, �78 �C (85%).

Scheme 4. Intramolecular DA reaction studied by computational methods (10/11).

The coupling of tryptamine derivative (3) with lactol (4) wascarried out in boiling toluene in the presence of a catalytic amountof p-toluenesulfonic acid monohydrate to provide intermediate (2),the key molecule for the [4þ2] cycloaddition reaction. Un-expectedly, under the reaction conditions, the secodine-type in-termediate (2)dwithout isolationdwas smoothly converted intothe unique cyclic carbinolamine ethers (9a and 9b) in a good yield(Scheme 3).

Scheme 3. Reagents and conditions: (a) p-TsOH$H2O, toluene, D (9a (44%) and 9b(26%)).

The formation of 9a and 9b could not be explained by ourprevious hypothesis, i.e., a concerted [4þ2] intramolecular cy-cloaddition of 2, as it should lead to the expected product in onestep. However, in a few cases experimental evidence was givenfor step-wise DA reactions involving zwitterionic5 or biradicalintermediates,6 and there are an abundant number of theoreticalstudies on the mechanism of DA reactions.7,8 Therefore we per-formed quantum mechanical calculations at the B3LYP/6-31G(d)level in order to establish a possible reaction mechanism. As ourtarget compound 2 was too large to be modelled by accuratemethods, we changed the indole to a pyrrole ring, the benzylgroup on the nitrogen was substituted by a methyl group and theappropriately functionalized enamine with a vinyl group asshown in Scheme 4. These substitutions are not expected to in-fluence the reactivity of the molecule in an intramolecular DAreaction. The calculations predict that the reaction follows astep-wise mechanism, involving two transition states and azwitterionic intermediate (Fig. 2). In Table 1 we collected therelative energies and partial charges of selected atoms for thesespecies.

In the first part of the reaction (from the reactant via TS1 tothe intermediate) electrons flow from the dienophile part of themolecule towards the ester group and C3, leaving a partial pos-itive charge on C9 and N13, and the structure of the aromatic ringremains almost unperturbed (see Table S1 in Supplementarydata). In the intermediate the C7–C8 distance indicates an almostcompletely formed single bond, but the C3–C9 distance (theother future single bond) still exceeds 3 Å. The partial chargeseparation between positive C9 and N13 fragment and the neg-ative ester group stabilizes the intermediate via favourable Cou-lombic interactions. In the second step of the reaction, C3performs a nucleophilic attack on C9 leading to the final cyclicproduct via TS2. This step is accompanied by the transfer ofelectrons from the ester group back to the C9–N13 fragment. Thetransformation of bond distances during the whole reactionpathway follows four different patterns. (1) Bond distances C6–C7and C7–C8 show the largest changes in the first part of the re-action between the reactant and the intermediate. (2) Bond dis-tances in the pyrrole ring and C3–C9 undergo substantial changesonly at the end of the reaction, after the second TS. (3) The C2–C6and C8–C9 distances change gradually during the reaction andfinally (4) the C–O distances show a maximum value and the C6–C10 and C9–N13 distances a minimum value in the intermediate.The change of bond distances is accompanied by a systematicchange in the partial charges of the atoms: in the intermediate,negative partial charge accumulates on the ester group and onC3, and positive partial charge on C9 and N13, facilitating thenucleophilic attack in the second step of the reaction. The in-termediate has a zwitterionic character, which is stabilized byfavourable Coulombic interactions. The calculations were per-formed in the gas phase but the interaction of the zwitterionicintermediate with the solvent is expected to increase its stability,thereby its life-time. Based on these calculations, our theory for

Figure 2. Structure of the reactant (10 (R)), transition states, intermediate and product (11 (P)) in reaction 1 in the gas phase. Distances are shown in Å.

Table 1NBO charges (q), relative energies (DEgas) and Gibbs free energies (DGgas) for thereactant (R, 10), transition states (TS1 and TS2), intermediate (I) and product (P, 11) ofreaction 1 in the gas phasea

DEgas DGgas q (C3) q (C7) q (C8) q (C9) q (N13) q (COOCH3)

R 0 0 �0.096 �0.347 �0.575 �0.02 �0.466 0.002TS1 17.0 20.6 �0.137 �0.390 �0.541 0.045 �0.417 �0.136I 15.8 20.2 �0.143 �0.431 �0.530 0.064 �0.402 �0.182TS2 16.7 21.7 �0.143 �0.441 �0.520 0.051 �0.431 �0.168P �13.4 �7.2 �0.119 �0.467 �0.478 �0.038 �0.511 �0.096

a Energies are given in kcal/mol and NBO charges in electrons.

F. Toth et al. / Tetrahedron 64 (2008) 7949–7955 7951

the cycloaddition reactions of secodine-type intermediates isshown in Scheme 5.

This reaction mechanism can explain the formation of theunique cyclic carbinolamine ethers (9a and 9b) shown in Scheme 3.From intermediate 2, two reaction routes are possible leading totwo different final products (Scheme 6). Based on our theory, one of

Scheme 5. Hypothesis for the cycloaddition reaction mechanism.

these reactions provides the D-seco-J-aspidospermane molecule(16), where a single bond is formed between C3 and C7. The otherone, the intramolecular trapping of the iminium function (15) withhydroxyl group results in the cyclic carbinolamine ethers (9a and9b).

Comparison of the relative energy of potential products (modelsare shown in Fig. 3) showed that the carbinol ethers 9a(DE¼0.0 kcal/mol (20a)) and 9b (DE¼3.5 kcal/mol (20b)) had lowerenergies than the tetracyclic product 16 (DE¼7.0 kcal/mol (19)). Forthis reason we could isolate only 9a and 9b from the reactionmixture (Fig. 3.).

In the next step of the synthesis, the required cyclization ofthe cycloadducts (9a and 9b) provided two molecules with D-seco-J-aspidospermane skeleton (21a1 and 21a2). From severalalternatives, mercury(II) acetate was chosen as the oxidant forthis purpose.9 The furano ring was opened and the transannularcyclization process of 9a led to the desired product (21a1), whilethe reaction of 9b with mercury(II) acetate furnished 21a2

(Scheme 7).Afterwards the D-ring of the J-aspidospermane skeleton was

formed. Hydrogenolysis of 21a1 and 21a2 in methanol resulted inthe secondary amines (22a1 and 22a2), which without isolation andpurification were heated in dimethylformamide at 90 �C in thepresence of K2CO3. Unfortunately only one stereoisomer (22a1) wasconverted to the pentacyclic alkaloid-like molecule (23a) withtrans D/E ring connection and low yield (Scheme 8).

3. Conclusion

We have described a new, biomimetic synthesis pathway forthe construction of the pandoline-type skeleton. The reaction ofthe tryptamine derivative (3)dcontaining a latent acrylic esterfunctiondwith lactol (4) resulted in the unexpected tetracyclicintermediates (9a and 9b), which led us to the quantum chemicalinvestigation of the mechanism of the cycloaddition reaction. Weshowed that in this case the first step of the reaction is thenucleophilic attack of the diene by the dienophile and thereaction follows a step-wise mechanism through a zwitterionic

Scheme 6. Theory for the cycloaddition reaction mechanism.


intermediate. Negative charge accumulates on the ester group andC3 in the aromatic ring, while positive charge is on C9. In thesecond step of the reaction C3 performs a nucleophilic attack on C9and a new single bond is formed, and at the same time the bonds inthe pyrrole ring are also transformed. These results explain ourprevious unsuccessful attempts to perform intramolecular DA cy-cloadditions, without the ester group.10 Finally, D-ring of the J-aspidospermane skeleton was formed in two steps, which led tothe pentacyclic alkaloid-like molecule with trans D/E ring con-nection (23a).

4. Experimental

4.1. Computational data

The calculations were performed by the Gaussian 03 programpackage11 at the B3LYP/6-31G(d) level of theory, which was shownto give activation energies in good agreement with the experi-mental results.8e We performed second-derivative calculations tocharacterize the nature of the located stationary points on the

Figure 3. Relative energies of model compounds.

potential energy surface. NBO charges were calculated by the NBOprogram12 as implemented in Gaussian 03.13

4.2. General

IR spectra were recorded on a Specord JR-75 spectrophotometer.NMR spectra were recorded on a Bruker DRX-500 instrument at500 MHz for 1H and 125 MHz for 13C, and on a Varian Unity INOVA-400 instrument at 400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C. All NMRspectra were recorded at rt. Chemical shifts are reported relative toMe4Si (d¼0 ppm). MS spectra were recorded on a PE Sciex API 2000triple-quadrupole mass spectrometer equipped with a Turbo IonSpray source and VG ZAB2-SEQ tandem mass spectrometer (highresolution mass spectra).

Scheme 7. Reagents and conditions: (a) Hg(OOCH3)2, CH3COOH, 25 �C (21a1 (67%) and21a2 (61%)).

Scheme 8. Reagents and conditions: (a) Pd/C, H2, CH3OH, 25 �C then K2CO3, DMF, 90 �C(23a (39%)).


4.2.1. 4-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pent-4-enoic acid methylester (6)

A mixture of 5 (5.00 g, 32.0 mmol), ethylene glycol (2.19 g,35.0 mmol) and 50 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate indry benzene (150 mL) was purged with argon for 30 min and thecolourless reaction mixture was then heated with vigorous stirringfor 12 h. During this time the water was collected in a Dean–Starktrap. Then the yellow reaction mixture was allowed to cool to rt andthe benzene was removed under reduced pressure. The residue wastaken up into dichloromethane (250 mL) and washed with 5%aqueous solution of Na2CO3 (25 mL), water (50 mL) and brine(50 mL), dried (MgSO4), and concentrated in vacuo yielding 5.83 g(91%) of 6 as a colourless oil (TLC: ether/hexane¼1:1, Rf¼0.45). IR(neat) nmax 2992, 1740, 1440, 1200, 1040. 1H NMR dH (CDCl3): 1.49(3H, s, C(6)–H3), 2.42 (2H, m, C(3)–H2), 2.52 (2H, m, C(2)–H2), 3.68(3H, s, OCH3), 3.78–4.00 (4H, m, OCH2CH2O), 4.86þ5.59 (2�1H,2�m, C(4)]CH2). 13C NMR dC (CDCl3): 24.3 (C6), 26.0 (C3), 32.9(C2), 51.6 (OCH3), 64.4 (OCH2CH2O), 109.3 (C5), 110.7 (C(4)]CH2),147.9 (C4), 173.6 (C1). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 200 (35.0,[Mþ]), 185 (26.0), 169 (19.0), 113 (63.0), 87 (100.0), 43 (32.0). HRMS(EI) calcd for C10H16O4: 200.1049, found: 200.1053.

4.2.2. 3-[2-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-oxiranyl]-propionic acidmethyl ester (7)

To a stirred solution of 6 (5.00 g, 25.0 mmol) in dichloromethane(70 mL) was added saturated NaHCO3 solution (2 mL) and 55% m-CPBA (8.63 g, 50 mmol). The reaction mixture was stirred at 4 h andthen the mixture was diluted with ether (30 mL). The phases wereseparated and the organic layer was washed with a 10% aqueoussolution of NaOH (20 mL), water (20 mL) and brine (20 mL), dried(MgSO4), and concentrated under reduced pressure. The residuewas purified by column chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1, Rf¼0.41) to afford 7 (4.43 g, 82%) as a colourless oil. IR(neat) nmax 2952, 1736, 1440, 1200, 1132. 1H NMR dH (CDCl3): 1.43(3H, s, C(6)–H3), 2.00–2.48 (4H, m, C(2)–H2þC(3)–H2), 2.52þ2.84(2�1H, 2�d, Jgem¼5.0 Hz, C(4)–CH2), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.88–4.00(4H, m, OCH2CH2O). 13C NMR dC (CDCl3): 22.1 (C6), 24.6 (C3), 28.7(C2), 48.4 (C(4)–CH2), 51.7 (OCH3), 60.9 (C4), 65.4þ66.0 (OCH2-

CH2O), 108.2 (C5), 173.8 (C1). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 217(18.0, [Mþ]), 206 (14.0), 181 (9.0), 157 (31.0), 141 (19.0), 125 (33.0),115 (60.0), 87 (46.0), 43 (100.0). HRMS (EI) calcd for C10H16O5:216.2310, found: 216.2311.

4.2.3. 5-Bromomethyl-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-dihydro-furan-2-one (8)

To a solution of 7 (5.00 g, 23.1 mmol) in THF (100 mL) 5 mL ofsaturated Na2CO3 solution and MgBr2 (12.77 g, 69.4 mmol) were

added at rt. The reaction mixture was stirred for 8 h at this tem-perature then the solvent was removed in vacuo. The residue wasdissolved in ether (120 mL), washed with water (30 mL) and brine(30 mL), dried (MgSO4), and concentrated in vacuo. The residue waspurified by column chromatography (eluting with ether/hexane¼1:1, Rf¼0.23) and the isolated compound was treated withether to yield 8 (4.78 g, 78%) as white crystals: mp 103–104 �C. IR(KBr) nmax 2934, 1768, 1448, 1168, 1064. 1H NMR dH (CDCl3): 1.38(3H, s, C(6)–H3), 2.20–2.75 (4H, m, 2C(2)–H2þC(3)–H2), 3.55þ3.92(2�1H, 2�d, Jgem¼11.2 Hz, CH2Br), 3.94–4.14 (4H, m, OCH2CH2O).13C NMR dC (CDCl3): 20.8 (C6), 26.4 (C3), 29.4 (C2), 37.5 (CH2Br),66.1þ66.2 (OCH2CH2O), 89.3 (C4), 110.3 (C5), 176.3 (C1). MS (EI) m/z(%) (relative intensity) 265 (26.0, [MþHþ]), 221 (22.0), 179 (39.0),139 (52.0), 121 (33.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C9H14BrO4:265.0075, found: 265.0073.

4.2.4. 5-Bromomethyl-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-tetrahydro-furan-2-ol (4)

To a solution of 4 (5.00 g, 18.86 mmol) in dry dichloromethane(100 mL) was added a 1 M solution of diisobutylaluminium hy-dride in hexane (20.75 mL, 20.75 mmol) over 15 min at �78 �C.The mixture was stirred for 1 h then 10 mL of saturated aqueousammonium chloride solution was added to the solution and wasallowed to warm up to rt. The organic phase was washed withwater (30 mL) and brine (30 mL), dried (MgSO4), and concen-trated to give 4.28 g of 4 (85%, Rf¼0.38) as a colourless oil (5:1mixture of the diastereoisomers). IR (neat) nmax 3472, 2976, 1184,1060, 988. 1H NMR dH (CDCl3): 1.40 and 1.34 (3H, s, C(6)–H3),1.86þ2.33 and 1.91þ2.28 (2�1H, 2�dddd, Jgem¼12.5 Hz,Jvic¼1.0þ2.2þ8.6 and 5.0þ10.2þ10.7 Hz, C(2)–H2), 1.98þ2.17 and2.06þ2.18 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼2.2þ10.2 and8.6þ10.7 Hz, C(3)–H2), 3.56þ3.70 and 3.65þ3.78 (2�1H, 2�d,Jgem¼10.8 Hz, CH2Br), 3.90 and 2.76 (1H, d, J¼10.7 Hz, OH), 3.95–4.15 (4H, m, OCH2CH2O), 5.50 and 5.52 (1H, ddd,Jvic¼10.7þ1.0þ5.0 Hz, C(1)–H). 13C NMR dC (CDCl3): 21.2 and 21.0(C6), 28.4 and 28.8 (C3), 35.8 and 35.3 (C2), 38.9 and 39.0 (CH2Br),65.7þ65.8 and 65.7þ65.8 (OCH2CH2O), 89.9 (C4), 100.8 and 100.7(C1), 110.5 (C5). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 266 (37.0,[Mþ]), 249 (28.0), 220 (31.0), 207 (22.0), 185 (21.0), 159 (44.0), 115(17.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C9H15BrO4: 267.1170, found:267.1168.

4.2.5. Methyl 9-benzyl-6-(bromomethyl)-6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxa-9,19-diazatetracyclo-[10.7.0.04,8.0.13,18]-nonadeca-1(12),13,15,17-tetraen-2-carboxylate (9a and 9b)

A solution of 33a (1.00 g, 2.85 mmol), 4 (0.84 g, 3.14 mmol) andp-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, 0.06 mmol) in drytoluene (50 mL) was heated at reflux under argon over 24 h, thenthe reaction mixture was cooled and extracted with brine(2�40 mL), the combined organic phases were dried (MgSO4) andevaporated in vacuo. The residue was purified by column chro-matography (eluting with ether/hexane¼2:1, the less polar com-pound Rf¼0.53 (9a) and the more polar product Rf¼0.39 (9b)) toyield 730 mg (44%) of 9a and 432 mg (26%) of 9b as yellow oils.Compound 9a: IR (neat) nmax 3416, 1724, 1464, 1168, 1052, 744. 1HNMR dH (CDCl3): 1.15 (3H, s, 18-H3), 1.71þ2.03 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼10.5þ3.6 and 12.8þ2.0 Hz, 17-H2), 1.78 (2H, d,J¼3.0 Hz, 15-H2), 1.80 (1H, m, 14-H), 2.44þ2.84 (2�1H, 2�m, 6-H2), 2.78þ3.20 (2�1H, 2�m, 5-H2), 3.41þ3.74 (2�1H, 2�d,Jgem¼10.6 Hz, 21-H2), 3.55–3.85 (4H, m, O–CH2–CH2–O), 3.76 (3H,s, OCH3), 4.03þ4.22 (2�1H, 2�d, Jgem¼13.0 Hz, N–CH2Ph), 4.80(1H, br d, J¼8.8 Hz, 3-H), 4.99 (1H, dd, J¼12.8þ3.6 Hz, 16-H), 7.04(1H, m, 10-H), 7.12 (1H, m, 11-H), 7.25–7.38 (4H, m, 12-Hþ30-Hþ40-Hþ50-H), 7.43 (1H, m, 9-H), 7.51 (2H, m, 20-Hþ60-H), 8.68(1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.2 (C18), 25.2 (C6), 35.3(C15), 35.8 (C17), 36.8 (C14), 40.4 (C16), 41.1 (C21), 47.5 (C5), 52.2


(OCH3), 60.7 (NCH2Ph), 65.1þ65.2 (O–CH2–CH2–O), 82.9 (C20),99.8 (C3), 110.6 (C12), 111.2 (C19), 114.5 (C7), 117.9 (C9), 118.9(C10), 121.5 (C11), 127.2 (C40), 128.3 (C8), 128.3 (C30þC50), 130.0(C20þC60), 130.6 (C2), 135.7 (C13), 139.3 (C10), 175.6 (COOCH3). MS(EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (8.0, [Mþ]), 495 (46.0), 440(21.0), 354 (15.0), 261 (10.0), 214 (9.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcdfor C30H35BrN2O5: 582.1729, found: 582.1717. Compound 9b: IR(neat) nmax 3340, 2920, 1724, 1464, 1188, 1060, 744. 1H NMR dH

(CDCl3): 1.23 (3H, s, 18-H3), 1.73þ2.10 (2�1H, 2�ddd,Jgem¼12.5 Hz, Jvic¼11.5þ3.6 and 12.8þ2.5 Hz, 17-H2), 1.75 (2H, d,J¼10.0 Hz, 15-H2), 1.90 (1H, m, 14-H), 2.38 (1H, m, 6-HA), 2.80–2.90 (2H, m, 6-HBþ5-HA), 3.38–3.55 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.8 Hz,21-H2), 3.50 (1H, m, 5-HB), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.85–3.99þ4.09(3Hþ1H, m, O–CH2–CH2–O), 4.10þ4.21 (2�1H, 2�d, Jgem¼13.2 Hz,NCH2Ph), 4.58 (1H, d, J¼9.4 Hz, 3-H), 5.07 (1H, dd, J¼12.8þ3.6 Hz,16-H), 7.04 (1H, m, 10-H), 7.12 (1H, m, 11-H), 7.25–7.38 (4H, m, 12-Hþ30-Hþ40-Hþ50-H), 7.43 (1H, br d, J¼7.9 Hz, 9-H), 7.48 (2H, m,20-Hþ60-H), 8.68 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 21.4 (C18),25.1 (C6), 36.0 (C17), 36.2 (C15), 37.1 (C14), 39.2 (C21), 40.4 (C16),47.7 (C5), 52.3 (OCH3), 60.9 (NCH2Ph), 65.5þ66.1 (O–CH2–CH2–O),83.0 (C20), 99.9 (C3), 110.7 (C12), 112.0 (C19), 114.4 (C7), 118.0(C9), 118.9 (C10), 121.5 (C11), 127.3 (C40), 128.2 (C8), 128.4(C30þC50), 129.5 (C20þC60), 130.2 (C2), 135.7 (C13), 139.5 (C10),175.5 (COOCH3). NOE: 1.90 (14-H)/2.10 (17-HB), 3.50 (5-HB), 4.58(3-H)/1.73 (17-HA), 3.87 (O–CH2–CH2–O), 4.10þ4.21 (NCH2Ph),5.07 (16-Hb), 5.07 (16-Hb)/1.73 (17-HA), 2.38 (6-HA), 4.58 (3-H),7.48 (20-Hþ60-H). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (12.0,[Mþ]), 495 (34.0), 440 (20.0), 354 (18.0), 261 (9.0), 214 (11.0), 87(100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35BrN2O5: 582.1729, found:582.1721.

4.2.6. 3-Benzyl-4-[3-bromo-2-hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (21a1)

To a stirred solution of 9a (1.00 g, 1.71 mmol) in glacial aceticacid (10 mL) was added mercury(II) acetate (1.64 g, 5.14 mmol).The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The precipitatedmercury(II) acetate was filtered off and the filtrate was treatedwith hydrogen sulfide gas. The resulting mixture was filteredthrough Celite, and the filtrate was poured into ice-water andneutralized with saturated Na2CO3 solution. The aqueous phasewas extracted with dichloromethane (2�50 mL) and the com-bined organic phases were dried (MgSO4) and evaporated invacuo. The residue was purified by preparative TLC (eluting withether/hexane¼2:1, Rf¼0.35) to afford 21a1 (668 mg, 67%) asa yellow oil. IR (neat) nmax 3384, 1672, 1608, 1440, 1248, 1208,744. 1H NMR dH (CDCl3): 1.23þ1.44 (2�1H, 2�dd, Jgem¼15.0 Hz,Jvic¼6.0 and 5.0 Hz, 15-H2), 1.29 (3H, s, 18-H3), 1.67þ2.03 (2�1H,2�ddd, Jgem¼11.6 Hz, Jvic¼4.6þ1.0 and 12.4þ6.5 Hz, 6-H2), 2.35(1H, br s, OH), 2.41 (1H, m, 14-H), 2.55–2.68 (2H, m, 5-HAþ17-HA), 2.80 (1H, m, 17-HB), 2.91 (1H, m, 5-HB), 3.24 (1H, m, 3-H),3.42þ3.52 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.8 Hz, 21-H2), 3.78 (3H, s, OCH3),3.65–4.00 (5H, m, NCHAHBPhþO–CH2–CH2–O), 4.34 (1H, br d,Jgem¼13.2 Hz, NCHAHBPh), 8.78–6.84 (2H, m, 10-Hþ12-H), 6.96(1H, m, 9-H), 7.12 (1H. m, 11-H), 7.25–7.50 (5H, m, Ph), 8.92 (1H,br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.4 (C18), 24.3 (C17), 34.2(C14), 34.7 (C15), 39.1 (C21), 42.6 (C6), 50.4 (C5), 51.0 (OCH3),55.0 (C7), 57.7 (NCH2Ph), 65.2þ65.5 (O–CH2–CH2–O), 73.2 (C3),77.3 (C20), 91.3 (C16), 109.2 (C12), 111.8 (C19), 120.5 (C10), 122.2(C9), 127.1 (C40), 127.8 (C11), 128.3 (C30þC50), 129.0 (C20þC60),137.7 (C8), 143.0 (C13), 165.5 (C2), 169.2 (COOCH3). MS (EI) m/z(%) (relative intensity) 582 (6.0, [Mþ]), 495 (19.0), 442 (8.0), 373(12.0), 356 (15.0), 326 (10.0), 228 (17.0), 180 (9.0), 91 (46.0), 87(100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35

79BrN2O5: 582.1729, found:582.1729.

4.2.7. 3-Benzyl-4-[3-bromo-2-hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propyl]-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-6-carboxylic acid methyl ester (21a2)

To a stirred solution of 9b (1.00 g, 1.71 mmol) in glacial aceticacid (10 mL) was added mercury(II) acetate (1.64 g, 5.14 mmol). Thereaction mixture was stirred at rt for 2 h. The precipitated mercu-ry(II) acetate was filtered off and the filtrate was treated with hy-drogen sulfide gas. The resulting mixture was filtered throughCelite, and the filtrate was poured into ice-water and neutralizedwith saturated Na2CO3 solution. The aqueous phase was extractedwith dichloromethane (2�50 mL) and the combined organic pha-ses were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The residue waspurified by preparative TLC (eluting with ether/hexane¼2:1,Rf¼0.30) to afford 21a2 (610 mg, 61%) as a yellow oil. IR (neat) nmax

3384, 2944, 1672, 1608, 1440, 1280, 1204, 748. 1H NMR dH (CDCl3):1.21þ1.40 (2�1H, 2�dd, Jgem¼13.6 Hz, Jvic¼5.0 and 4.7 Hz, 15-H2),1.24 (3H, s, 18-H3), 1.65þ2.00 (2�1H, 2�ddd, Jgem¼11.5 Hz,Jvic¼12.1þ6.3 and 4.5þ1.1 Hz, 6-H2), 2.32 (1H, br s, OH), 2.37 (1H, brm, 14-H), 2.58–2.64 (2H, m, 5-HAþ17-HA), 2.74 (1H, dm,Jgem¼3.0 Hz, 17-HB), 2.86 (1H, br m, 5-HB), 3.24 (1H, s, 3-H),3.45þ3.55 (2�1H, 2�d, Jgem¼10.7 Hz, 21-H2), 3.67 (1H,Jgem¼13.6 Hz, NCHACHBPh), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.84–3.94 (4H, m,OCH2CH2O), 4.31 (1H, d, Jgem¼13.6 Hz, NCHACHBPh), 6.81–6.84 (2H,m, 10-Hþ12-H), 7.04 (1H, br s, 9-H), 7.13 (1H, m, 11-H), 7.27–7.43(5H, m, Ph), 8.93 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC (CDCl3): 20.5 (C18),24.9 (C17), 34.2 (C14), 35.2 (C15), 39.7 (C21), 43.1 (C6), 50.86 (C5),51.2 (COOCH3), 55.3 (C7), 58.2 (NCH2Ph), 65.1þ65.7 (OCH2CH2O),73.8 (C3), 77.5 (C20), 91.5 (C16), 109.4 (C12), 111.9 (C19), 120.7 (C10),122.4 (C9), 127.1 (C40), 127.9 (C11), 128.5 (C30þC50), 129.0 (C20þC60),138.1 (C8), 139.9 (C10), 143.2 (C13), 166.1 (C2), 169.4 (COOCH3). MS(EI) m/z (%) (relative intensity) 582 (8.0, [Mþ]), 495 (17.0), 442(12.0), 373 (14.0), 356 (11.0), 326 (7.0), 228 (17.0), 180 (19.0), 91(41.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd for C30H35BrN2O5: 582.1729,found: 582.1725.

4.2.8. 2-Hydroxy-2-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2,3,3a,4,6,11,12,12b-octahydro-1H-6,12a-diaza-indeno-[7,1-cd]flourene-5-carboxylic acid methyl ester (23a)

A mixture of 21a1 (500 mg, 0.86 mmol) and 10% palladium/charcoal (50 mg) in dry methanol (10 mL) was hydrogenated for 1 hat rt, then filtered and the solvent was evaporated in vacuo. Theresidue was dissolved in dry DMF (10 mL), K2CO3 (130 mg,0.94 mmol) was added to the solution and heated at 100 �C for 16 h.After heating, the reaction mixture was allowed to cool to rt andpoured into water (10 mL). The aqueous phase was extracted withether (2�30 mL), the combined organic phases were dried (MgSO4)and evaporated in vacuo. The main component was separated bypreparative TLC (eluting with acetone/hexane¼1:2, Rf¼0.37) toyield 23a (138 mg, 39%) as a yellow oil. IR (neat) nmax 3360, 2944,1672, 1608, 1464, 1440, 1240, 1200, 748. 1H NMR dH (CDCl3): 1.35(3H, s, 18-H3), 1.55 (1H, dd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼12.6 Hz, 15-HA), 1.77(1H, ddd, Jgem¼13.0 Hz, Jvic¼2.8 and 2.7 Hz, 15-HB), 1.82þ2.58(2�1H, dd, Jgem¼11.5 Hz, Jvic¼4.6 Hz, 6-H2), 2.00 (1H, dd,Jgem¼16.0 Hz, Jvic¼13.0 Hz, 17-HA), 2.39 (1H, m, 14-H), 2.42 (1H, br s,OH), 2.52 (1H, dd, Jgem¼16.0 Hz, Jvic¼6.0 Hz, 17-HB), 2.78 (1H, d,Jgem¼10.2 Hz, 3-H), 3.13þ3.24 (2�1H, 2�d, Jgem¼14.5 Hz, 21-H2),3.28þ3.78 (2�1H, br m, 5-H2), 3.74 (3H, s, OCH3), 3.90–4.08 (4H, m,OCH2CH2O), 6.76 (1H, d, Jgem¼7.6 Hz, 12-H), 6.83 (1H, m, 10-H), 7.09(1H, m, 11-H), 7.45 (1H, m, 9-H), 9.04 (1H, br s, N1–H). 13C NMR dC

(CDCl3): 19.1 (C18), 27.0 (C14), 30.1 (C17), 36.6 (C15), 41.5 (C6), 47.8(C5), 51.2 (COOCH3), 51.4 (C21), 55.03 (C7), 65.6þ65.7 (OCH2CH2O),66.0 (C3), 77.4 (C20), 94.3 (C16), 109.3 (C12), 111.9 (C19), 121.0 (C10),123.1 (C9), 127.6 (C11), 137.8 (C8), 144.2 (C13), 164.7 (C2), 169.3(COOCH3). MS (EI) m/z (%) (relative intensity) 412 (16.0, [Mþ]), 356(6.0), 229 (17.0), 181 (12.0), 87 (100.0). HRMS (EI) calcd forC23H28N2O5: 412.4788, found: 412.4786.


Acknowledgements

The authors are grateful to the National Scientific ResearchFoundation (OTKA T046060) for financial support of this work. J.O.is a Marie Curie Research Fellow.

Supplementary data

1H NMR and 13C NMR spectra for all new compounds andcomputational data are provided. Supplementary data associatedwith this article can be found in the online version, at doi:10.1016/j.tet.2008.06.015.


1. Kan, C.; Husson, H. P.; Kan, S. K.; Lounasmaa, M. Planta Med. 1981, 41, 195–197.2. (a) Kisakurek, M. V.; Leewenberg, A. J. M.; Hesse, M. A. In Alkaloids: Chemical

and Biological Perspectives; Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, NY, 1983; Vol.1, pp 211–376; (b) VanBeek, T. A.; Verpoorte, R.; Baerheim Svendsen, A.; Lee-wenberg, A. J. M.; Bisset, N. G. J. Ethnopharmacol. 1984, 10, 1–156; (c) Van Beek,T. A.; Van Gessel, M. A. J. T. In Alkaloids of Tabernaemontana Species; Pelletier, S.W., Ed.; Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives; Wiley: New York, NY,1988; Vol. 6, pp 75–226.

3. (a) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org.Chem.1993, 58, 1434–1442; (b) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org. Chem. 1993, 58, 6076–6082; (c) Kalaus, Gy.; Vago, I.;Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, L.; Szabo, L.; Szantay, Cs. Nat. Prod. Lett. 1995,7, 197–204; (d) Kalaus, Gy.; Juhasz, I.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.;Szabo, L.; Szantay, Cs. J. Org. Chem. 1997, 62, 9188–9191; (e) Kalaus, Gy.; Leder, L.;Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Vekey, K.; Szabo, L.; Szantay, Cs. Tetrahedron 2003,59, 5661–5666; (f) Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Szantay, Cs. In Synthesis of Some As-pidosperma and Related Alkaloids; Atta-ur-Rahman, Ed.; Studies in NaturalProducts Chemistry: Structure and Chemistry (Part E); Elsevier: Amsterdam, TheNetherlands, 1997; Vol. 19, pp 89–116.

4. (a) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.;Szantay, Cs. Heterocycles 2006, 68, 2301–2317; (b) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner,I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.; Szantay, Cs. Tetrahedron 2006, 51,12011–12016; (c) Toth, F.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.;Hazai, L.; Szantay, Cs. Heterocycles 2007, 71, 865–880; (d) Toth, F.; Kalaus, Gy.;

Horvath, D. V.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Gomory, A.; Hazai, L.; Szantay, Cs.Tetrahedron 2007, 63, 7823–7827.

5. Sustmann, R.; Rogge, M.; Nuchter, U.; Harvey, J. Chem. Ber. 1992, 125, 1665–1667.

6. Branchadell, V.; Font, J.; Moglioni, A. G.; Ochoa de Echaguen, C.; Oliva, A.; Or-tuno, R. M.; Veciana, J.; Vidal-Gancedo, J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9992–10003.

7. Recent reviews: (a) Ess, D. H.; Jones, G. O.; Houk, K. N. Adv. Synth. Catal. 2006,348, 2337–2361 and citations therein; (b) Houk, K. N.; Gonzalez, J.; Li, Y. Acc.Chem. Res. 1995, 28, 81–90.

8. (a) Sustmann, R.; Sicking, W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12562–12571; (b)Spino, C.; Rezaei, H.; Dory, Y. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 757–764; (c) Domingo, L.R.; Aurell, M. J.; Perez, P.; Contreras, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 3884–3890; (d)Alves, C. N.; Carneiro, A. S.; Andres, J.; Domingo, L. R. Tetrahedron 2006, 62,5502–5509; (e) Goldstein, E.; Beno, B.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,6036–6043.

9. (a) Kutney, J. P.; Piers, E.; Brown, R. T. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1700–1704; (b)Kutney, J. P.; Cretney, W. J.; Hadfield, J. R.; Hall, E. S.; Nelson, V. R. J. Am. Chem.Soc. 1970, 92, 1704–1707; (c) Kutney, J. P.; Brown, R. T.; Piers, E.; Hadfield, J. R. J.Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1708–1712; (d) Kutney, J. P.; Cretney, W. J.; Le Quesne,P.; McKague, B.; Piers, E. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1712–1716; (e) Kutney, J. P.;Abdurahman, N.; Gletsos, C.; Le Quesne, P.; Piers, E.; Vlattas, I. J. Am. Chem. Soc.1970, 92, 1727–1735.

10. Vago, I.; Kalaus, Gy.; Greiner, I.; Kajtar-Peredy, M.; Brlik, J.; Szabo, L.; Szantay, Cs.Heterocycles 2001, 55, 873–880.

11. Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.;Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, T.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.;Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.;Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.;Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.;Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.;Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev,O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Moro-kuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.;Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.; Rabuck, A.D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.;Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.;Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.;Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.;Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03, Revision C. 02; Gaussian:Wallingford, CT, 2004.

12. Reed, A. E.; Weinstock, R. B.; Weinhold, F. J. Chem. Phys. 1985, 83, 735–746.13. Glendening, E. D.; Reed, A. E.; Carpenter, J. E.; Weinhold, F. NBO Version 3.1 in

Gaussian 03, Revision C. 02; Gaussian: Wallingford, CT, 2004.



NYILATKOZAT

Alulírott Tóth Flórián kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést

magam készítettem és abban csak a megadott forrásokat használtam fel.

Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de

átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával

megjelöltem.

Budapest, 2009.02.23.

Tóth Flórián

Képletgyűjtemény

NH

2021

15N

14

COOCH3

OHH

N

N

CH3

CH3O H

OH

H

COOCH3

OCOCH3

38

NH

2021

N

4

COOCH3

H

NH

2021 15

14N

11

COOCH3

H

NH

143

N

H

COOCH3

H

18

2019

CH318

OH

NH

143

20N

H

COOCH3

H

17

19

OH

OH

NH

143

20N

H

COOCH3

H

23

NH

143

N

H

COOCH3

H

25

NH

143

N 20

H

H

COOCH3

24

19

NH

143

20N

H

COOCH3

H

26

HO

H

19

NH

143

20N

H

COOCH3

H

27

HO

H

NH

143

20N

H

COOCH3

H

28

18

19HOH

78

NH

143

N20

COOCH3

H

H

NH

COOC2H5

NH2•HCl

72

N

NH

37

262

4

3

2

1

OTBDMSO

54

6

3

OTBDMS2

1

O

263

6 5

OTBDMS4

3

2

CHO1

Br265

NH

NH

COOCH3

146

NH

PhNH

COOCH3

OH

215

NH

NH2

COOCH3216

OH

N

N

H

H

COOCH3

89

NH

N

CHO

H

91

NH

N

86

NH

2021

N 3

O

COOCH3

H

80

H

NH

143

PhN

COOCH3

20

OH

283

H

OH

H

NH

143

PhN

COOCH3

20

H

302

54

6

3

OH2

1 SC2H5

SC2H5299

266

6

5

43

2

O COOCH31

OAc

327

6

5

43 2O COOCH3

1OAc

CH3

2

34

O1

OH

Br6

5O

O

356344

Cl5

4 32

O1

OAcNH

2021

15N

COOCH3

H

212

O

NH

143

20N

H

COOCH3362

Ph

O

Br

19O

O

HNH

143

20N

H

COOCH3363

Ph

O

Br

19O

O

HNH

143

PhN

COOCH3

357a

H

H20

19

OO

OHBr

NH

143

PhN

COOCH3

357b

H

H20

19

OO

OHBr

Az aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok PhD ...

Documents

Transcript of Az aszpidoszpermán- és rokon indolvázas alkaloidok PhD ...