Evil Geniuses: How organized cybercriminals could take over the world
AUTOIMMUNITÉ Horror autotoxicus ! Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He...
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AUTOIMMUNITÉ
Horror autotoxicus !
Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He could well be regarded as the father of haemoatology, immunology, chemotherapy and pharmacology, and is particularly remembered for the first effective cure for syphilis. He was the first to relate chemical structure with function successfully. He shared the 1908 Nobel Prize for physiology or medicine with Elya Mechnikov. Among medical scientists of his generation Ehrlich was probably the most original, stimulating, and successful. The fruitfulness of his concepts initiated advances in all fields of biomedical research to which they were applied. Hematology became a recognized discipline through his pioneering studies of dye reactions on red and white blood cells.
Paul Ehrlich Julius Morgenroth
Induction de la tolérance
• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) : sélection négative
Au niveau central
The autoimmune regulator (AIRE) has been shown to regulate the ectopic expression and presentationof peripheral tissue-restricted antigens in thymic medullary epithelial cells - a processthat is thought to be important for establishing central tolerance.
EXPRESSION AU NIVEAU DU THYMUS : AIRE(AUTOIMMUNE REGULATOR)
Souris KO AIRE: auto-Ac et infiltrats lymphocytaires
Souris transgéniques: expriment -des LT: TCR anti-HEL (hen-egg lysozyme). -HEL dans le pancréas sous le contrôle du promoteur de l’insuline. Délétion clonale des LT anti-HEL
Croisement avec souris KO AIRE : absence de délétion clonale des LT anti-HEL.
Expression dans les cellules épithéliales thymiques de la sous-unité alpha du récepteur de l’ACH. Myasthénie : variant ne permettant pas l’expression de cette sous-unité dans les cellules épithéliales thymiques
Expression dans les cellules épithéliales thymiques
Mutation AIRE : APECED : polyendocrinopathie
Induction de la tolérance
• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) • Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de
TCR engagés, absence de cosignaux)
Un grand nombre de peptides du soi demeurent ignorés car non présentés: ils ne peuvent induire de tolérance centrale donc présence en périphérie de LT autoréactifs!!!!
Au niveau central
Induction de la tolérance
• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator)
• Anergie des LT (faible affinité pour le CMH,
petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux)
Au niveau central Au niveau périphérique
• Pas d’accés des LT dans les tissus
Injection de MBP
PARALYSIE
Souris transgèniques dont les LT
expriment un TCR anti-MBP
(protéine basique de la myéline): saines
Les LT auto-réactifs n’accèdent pas aux tissus, ils ne voient pas l’antigène
Traumatisme : libération d ’ag
Passage des lymphocytes
effecteurs vers les tissus
ganglion
Ophtalmie sympathique
Protéine Séquence
Cytomégalovirus IE2 PDPGRPDEDHLA-DR VTELGRPDAE
Poliovirus VP2 STTKESRGTTRécepteur de l’acétylcholine TVIKESRGTK
Virus du papillome E2 SLHLESLKDSRécepteur de l’insuline VYGLESLKDL
Nitrogénase de Klebsiella pneumoniae SRQTDREDEHLA-B27 KAQTDREDL
Adenovirus12E1B LRRGMFRPSQCNGliadine LGQGSFRPSQQN
VIH P24 GVETTTPSIgG GVETTTPS
Mimétisme antigènique
Induction de la tolérance
Au niveau central Au niveau périphérique
• Délétion clonale
• Anergie des LT (faible affinité pour le CMHpetit nombre de TCR engagés, absence de
cosignaux)
• Pas d’accés des LT dans les tissus
• Absence de molécules de présentation de l’autoag et de molécules de costimulation
February 2005 Vol 5 No 2 HIGHLIGHTSNature Reviews Immunology 5, 100 (2005); doi:10.1038/nri1563AUTOIMMUNITY
TLR signals provide the missing factor
Lucy Bird
Why is it that normal individuals can harbour autoreactive T cells yet do not develop overt autoimmune disease? A recent report published in Nature Medicine provides a potential explanation for this conundrum and indicates that Toll-like receptor (TLR) ligation is required to cause destruction of pancreatic islet -cells by autoreactive T cells in a mouse model of diabetes.
Zinkernagel and colleagues studied the RIP–GP mouse model of diabetes, in which a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP) transgene is expressed under the control of the rat insulin promoter (RIP).
Glycoprotéine du virus de la chorioméningite lymphocytaireexprimée sous le contrôle du promoteur de l’insulineSouris RIP-GP: GP est une protéine du soi exprimée par les cellules b des ilôts de Langerhans
Infection par le LCMV
Diabète
SOURIS TRANSGÈNIQUE
Immunisation par un peptide dérivé de la GP
Souris saine
Présence de LTCD8 anti-GP33
CMHI
GP33 + Ligands TLR8, 3
1
2
1
2 3
3
IFN type I
Induction de la tolérance
• Délétion clonale
• Anergie des LT (faible affinité pour le CMHpetit nombre de TCR engagés, absence de
cosignaux)
Au niveau central Au niveau périphérique
• Pas d’accés des LT dans les tissus
• Absence de molécules de présentation et de molécules de costimulation
• Présence de LT régulateurs
Classe Phénotype Origine Mécanisme d’actionTrèg naturelles(5 à 10% des LTCD4)
CD4+ CD25+
FoxP3
Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β
Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3)
IL-10 et TGF-β
Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β
Induites en périphérie (par l’IL-10)
IL-10
Th3 (muqueuses)
CD4+ CD25+
Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10
Induites en périphérie
TGF-β
défaut du gène AIRE: APECED (polyendocrinopathie)
mutation du gène Foxp3: syndrome IPEX (polyendocrinopathie, liée à l’X)
mutation de Fas: syndrome ALPS (syndrome lymphoprolifératif auto-immun)
MALADIES AUTO-IMMUNES MONOGÈNIQUES:
Gènes codant les molécules du CMH
FACTEURS GENETIQUES
★ Le risque relatif est calculé encomparant le nombre de patients porteur de l’allèle avec le nombre attendu, en fonction de la prévalence de l’allèle dans la population
Le gène PTPN22
ACR 2005 – D’après Harrison (298)
Génétique de la PR
• PTPN22 code la phosphatase Lyp qui inhibe le signal intracellulaire induit par la PK Csk
dans le lymphocyte T
Cette variation allélique de PTPN22 (1858 C/T) est plus fréquente dans la PR et s’observe surtout dans les PR avec facteurs rhumatoïdes
• Transfert de la polyarthrite par les LTCD4 et les thymocytes• Le thymus fonctionne normalementanomalie intrinsèque des LTCD4
Un nouveau modèle de PR : les souris SKG : arthrites spontanées
Protéine ZAP-70
SH2 SH2 Kinase domain C
Mutation 163 (W C)N
Souris SKG
Rôle de l’environnement: polyarthrite rhumatoïde
Anomalies de la sélection intra-thymique de LT autoréactifs: inhibition de la sélection négative
Altered thymic T-cell selection due to a mutaton of the ZAP-70 gene causes auto-immune arthritis Sakaguchi et all. Nature 2003
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Yoshitomi et al. J Exp Med 2005
spf : specific pathogen free
« Les souris SKG élevées en milieu « germ free » ne font pas d’arthrite »
Germ-free
conventionnel
Toxinepertussique
Cyclophosphamide
Souris SKG
infectées par des champignonsPneumocystis murinaCladosporium cladosporioidesGraphium rubrumAlternaria alternataAspergillus nidulans
Mutation de ZAP-70
Élevées en milieu conventionnel :
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
MAI non spécifiques d ’organes:• Lupus érythémateux disséminé• Polyarthrite rhumatoïde• Syndrome de Sjögren• Anémies hémolytiques, leucopénies, thrombopénies auto-immunes• Sclérodermie• Dermatomyosite, polymyosite
MAI specifiques d ’organes:• glandes endocrines: thyroïdites, maladie de Basedow, maladie d’Addisondiabète insulino-dépendant• tractus gastro-intestinal : anémie de Biermer, rectocolite hémorragique• rein: syndrome de Goodpasture• muscle: myasthénie, rhumatisme articulaire aigu• oeil: ophtalmie sympathique, uvéite• peau: pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo, psoriasis• spermatozoides: stérilité• système nerveux: syndrôme de Guillain-Barré, sclérose en plaque• foie: hépatites aiguës, hépatites chroniques actives, cirrhose biliaire primitive
MALADIES AUTO-IMMUNES
PR : Rhumatisme inflammatoire chronique
Prévalence 0,5% (250 000 malades)
Atteinte inflammatoire des synovialesarticulaires : mains, pieds, genoux,(toutearticulation diarthrodiale périphériqueou axiale : rachis)
Manifestations extra-articulaires
RÔLE DE L’IMMUNITÉ INNÉE
RANKL
FLS mastocyte
cellule dendritique
macrophage
ostéoclaste
LTh1 CD4 LB : autoAc LTh1
CD4
Antigènesarticulaires et autres
Recrutementcellulaire
Initiation Pérenisation Destruction
“FLS agressif”
CytokinesChémokinesMol. adhésion
pannus
Migration dans les GL
LTh1
Activation PAMPs
CytokinesPrésentation de l’agAuto-acProstaglandinesProtéases
Activation ostéoclastiqueProtéasesComplément
PRRs
RANKL
PNN
Firestein Nature, 2003
RANK
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
RÔLE DES LBLes auto-anticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes
• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes
FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto
GLANDE THYROÏDE NORMALE THYROÏDITE D’HASHIMOTO
FIXATION IgG, IgM SUR AUTOAg TISSULAIRES : • Activation du C (sans lyse)• Activation des cellules : (cytokines, phospholipides) + C5a etc…….attraction lymphocytes, macrophages, plasmocytes qui sont activés : formation d’un goître
AUTO-AC ANTI-PROTÉINES THYROÏDIENNES : hypothyroïdie
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:
récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes
FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto
FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie
RÔLE DES LBLes auto-anticorps
signal
Ac dépourvu d ’effet
signal
Ac bloquantantagoniste
pas de signal
Ac stimulantagoniste
Ac modulateur du récepteur Cytotoxicité
Cellules NK (ADCC)C
Ac
signal
ligand
HYPOPHYSE
PRODUCTION RÉGULÉE D’HORMONESTHYROÏDIENNES
SURPRODUCTION NON RÉGULÉE D’HORMONESTHYROÏDIENNES : hyperthyroïdie
CELLULE THYROÏDIENNE
AUTOAC ANTI-RÉCEPTEUR
RÉCEPTEUR DE LA TSH
RÉTROCONTRÔLE NÉGATIF
TSH
MALADIE DE BASEDOW : HYPERTHYROÏDIE
MYASTHÉNIE
NERF NERF
CELLULEMUSCULAIRE
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• anémies hémolytiques auto-immunes• purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:
récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes
FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : thyroïdite d’Hashimoto
FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : maladie de Basedow, myasthénie
FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites
RÔLE DES LBLes autoanticorps
Auto-anticorps dirigés contre le collagène type IV (chaîne α), qui se fixent sur la membrane basale des glomérules rénaux: activation des macrophages, neutrophiles, basophiles, mastocytes….lésions
RÔLE DES LBLes autoanticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:
récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes
FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto
FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie
FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites
DÉPOTS D’IMMUNS COMPLEXES : (HSIII) Lupus, PR, Sjögren, infections (hépatites)
Réaction avec un ag soluble (en excès) dans le sang: dépôt dans les capillaires ou avec un ag soluble dans la cavité péritonéale, l’espace synovial, les surfaces bronchoalvéolaires: les IC déclenchent une réaction inflammatoire en se fixant sur les RFcγ (monocytes, macrophages, mastocytes, polynucléaires): PAF, médiateurs lipidiques, cytokines, NO: activation des leucocytes des cellules endothéliales, des plaquettes lésions
RÔLE DES LT
• Démontré dans la PR, la sclérose en plaques, le diabète insulino-dépendant: les cellulesβ des ilôts de Langerhans sont détruites par les LT CD8.
• Rôle important des LTh17:
Souris SKG
RORgTSTAT3
IL-6
TGF-bIL-23
LTh
Th17
DéfenseInflammation Autoimmunité
IL-17IL-22
IL-23R
Ne développent pas d’arthrite en l’absence d’IL-6 et de TGF-β
IL-17 dans la PR: récepteur sur de nombreuses cellules: cytokines pro-inflammatoires, métalloprotéases destruction cartilage et os
Modèles expérimentaux de MAIModèle animal Équivalent
humainAntigène inducteur
Maladies autoimmunes spontanées
Souris diabétique non obèse (NOD)
Diabète sucréinsulinodépendant
inconnu
Souris F1 (NZBXNZW) Lupus érythémateuxdisséminé
inconnu
Poulet souche obèseSouris SKG
Thyroïdite d’HashimotoPR
Thyroglobuline
Maladies autoimmunes induites expérimentalement
Myasthénieautoimmune expérimentale
Myasthénie récepteur de l’acétylcholine
Encéphalomyélite autoimmune expérimentale
Sclérose en plaque protéine basique de la myéline
Thyroïdite autoimmune expérimentale
Thyroïdite d’Hashimoto
thyroglobuline
Arthrite autoimmune Polyarthrite rhumatoïde
M. tuberculosis (protéoglycanes)
Valeur diagnostique des auto-anticorps
Le dosage d’un auto-anticorps a 4 intérêts :-diagnostique-prédictif-suivi évolutif de la maladie-prédiction de la réponse au traitement
Le dosage d’un auto-anticorps -test de dépistage par IFI, ELISA, Dot, Ouchterlony-Luminex, biopuces
Lupus : auto-anticorps antinucléaires, anti-cardiolipineAnti-Ro, anti-RNP (ag nucléocytoplasmiques)