Aula 3 - QF - Doenças Neurodegenerativas
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FÁRMACOS USADOS NAS
DOENÇAS NEURODEGENERTIVAS
Química Farmacêutica II
Profa. Veni Maria Andres Felli [email protected]
2013
OBJETIVOS DA AULA
Fármacos disponíveis
Estrutura química dos principais fármacos
Relação entre a estrutura química e
a atividade biológica dos fármacos
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Doença de Alzheimer
Doença de Parkinson
Doença de Huntington
Esclerose Amiotrófica Lateral
DOENÇA DE ALZHEIMER
1974 – Drachman e Leavitt “Mecanismos colinérgicos centrais são cruciais para o armazenamento de novas informações”
1970s – acetilcolina está diminuída em pacientes com alzheimer
Terapia colinérgica
Mais recentemente – um grupo de fármacos conhecidos por inibidores dos receptores do glutamato tipo NMDA entrou no mercado.
DOENÇA DE ALZHEIMER
OBJETIVO DO TRATAMENTO
Retardar o máximo possível a evolução da doença
Melhorar a cognição
Tratar os sintomas e as alterações de comportamento
Confortar o paciente
Alguns fármacos são úteis no início da doença e sua dose pode ser personalizada
DOENÇA DE ALZHEIMER
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
1 - Precursores da acetilcolina
2 - Inibidores da acetilcolinesterase
3 – Agonistas muscarínicos
4 – Antagonistas do receptor do glutamato tipo NMDA
DOENÇA DE ALZHEIMER
FÁRMACOS QUE AGEM NA ACETILCOLINA
AcetilCoA + Colina
Acetilcolina
Colina
+ Acetat
o
Colina acetil transferase
Acetilcoli nesterase
Precursores da
acetilcolina
Inibidores da acetil colinesterase
X
Agonistas
DOENÇA DE ALZHEIMER
OBJETIVOS DA TERAPIA COLINÉRGICA
PrecursoresAumentar produção de acetilcolina, aumentando a disponibilidade de seu precursor
Inibidores da acetilcolinesteraseInibir a degradação da acetilcolina
Agonistas colinérgicosEstimular diretamente os receptores colinérgicos muscarínicos
Ex: colina , lecitina
Ex: fisostigmina, tacrina, rivastigmina
DOENÇA DE ALZHEIMER
COMPARAÇÃO ENTRE TERAPIAS
Precursores colinérgicos Inibidores da acetil e Agonistas colinérgicos colinesterase
- Precisam de neurônios intactos - Não precisam dos neurônios para atuar e exercer seus efeitos pré-sináticos intactos
- Proporcionariam maior efeito - Podem apresentar vantagem benéfico no início do nos estados mais avançados tratamento
DOENÇA DE ALZHEIMER
1 – PRECURSORES DA ACETILCOLINA
Cloreto de colina
BetanecolFosfatidilcolina
Não demonstraram eficácia clínica significante
Injeção intracerébro ventricular, implantação de reservatório
Algum efeito mas invasivo
DOENÇA DE ALZHEIMER
2 – INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Acetilcolina
Colina + Acetato
Acetilcolinesterase
Inibidores
X
Tacrina (1986) - muito ativa mas não segura. Aprovada pelo FDA só em 1993.
Rivastimina (1988) Donezepila (1996)Galantamina (2001)
Aprovados pelo FDA após rigorosos ensaios clínicos
DOENÇA DE ALZHEIMER
FÁRMACOS MAIS USADOS
Donezepila
DOENÇA DE ALZHEIMER
2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)
Rivastigmina
DOENÇA DE ALZHEIMER
2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)
Carbamato
Rivastigmina
Metilas adionais conferem alta solubilidade em lipídeos
Atravessam facilmente BHE
Longa duração de ação (10h)
1º grupo 4ário
2º grupo 4árioConfere estabilidade adicional na interação com receptor
Interação com receptor através da associação com uma cadeia amino negativamente carregada, Asp 74 , próximo ao “ lip of the jorge” na AChE
DOENÇA DE ALZHEIMER
CENTRO ATIVO DA ENZIMA ALVO
Asp 74
Ligação ao sítio ativo da acetilcolinesterase- Agonista- Inibidores
Agonista - AcetilcolinaRef. GOODMAN & GILMAN, 2001, p. 176-181
DOENÇA DE ALZHEIMER
3 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE
Acridinaminas
Muito hepatotóxica Em estudo
DOENÇA DE ALZHEIMER
INTERAÇÃO DA TACRINA COM ENZIMA ALVO
agonista
DOENÇA DE ALZHEIMER
4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE
T ½ = 40 h independent
e da dose
Biodisponibilidade oral = 100%
Atravessa facilmente
BHE
Não é hepatotóxico
DOENÇA DE ALZHEIMER
DONEZEPILA
Estrutura confere: Ação mais longa Ação seletiva para
AChE
Classe: Benzilpiperidinas
Seletividade
AChE > BuChE1252 X
4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE
DOENÇA DE ALZHEIMER
DONEZEPILA
Comercialmente disponível como: cloridrato mistura racêmica
Separação de isômeros : por métodos
cromatográficos
4 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE
DOENÇA DE ALZHEIMER
GALANTAMINAAlcalóide
3 ário
T ½ = 7 h
Biodisponibilidade 80 a 100 %
2 X /dia em dementia leve a moderada
Sem hepatotoxicidade que limita o uso
5 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE
DOENÇA DE ALZHEIMER
MEMANTINA
3,5-dimetil-adamantano --1-amina
1º fármaco de uma classe que age no sistema glutaminérgico
1980 – conhecido como Akatinol, com indicações diferentes e não submetido a estudos controlados
2003 – aprovado pelo FDA como fármaco específico para o tratamento de Alzheimer
Diminui progressão em pacientes com doença moderadamente severa
Geralmente bem tolerada
6 -INIBIDOR DO RECEPTOR DO GLUTAMATO
DOENÇA DE ALZHEIMER
7 – COMPOSTOS NOVOS COM AÇÃO MUSCARÍNICA
Tiabendazol piridina
Xanomielina
Ação no receptor muscarínico- Agonista com razoável seletividade para M1 e M4- Antagonista de M5
Ativa em sintomas cognitivos e sintomas negativos
DOENÇA DE ALZHEIMER
LOCAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
- Precursores da acetilcolina
- Inibidores d a AChE
DOENÇA DE ALZHEIMER
Novos fármacos em teste como 2º uso
Vacina anti-alzheimer AN-1972 - estímulo do sistema imunológico (reconhecer e atacar placas amilóides)
Pacientes apresentaram sintomas de inflamação no cérebro
Células troncoNo Alzheimer múltiplas partes do cérebro estão comprometidas
Pesquisa
DOENÇA DE ALZHEIMER
FÁRMACOS QUE IMPEDIRIAM O ACÚMULO DE PLACAS AMILÓIDES
Ex: Inibidores de secretases
Ex: Quelantes ativados no sítio da acetilcolinesterase e no sítio da MAO
Metais cerebrais (Fe, Cu e Zn) têm um papel importante na patogênese da doença, estando envolvidos no estresse oxidativo
ZHENG, H. et al. Site activated chelators derived from anti-parkinson drug rasagilina as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimer’s Disease. Neurochem Res. 35: 2117 – 2133, 2010.
DOENÇA DE ALZHEIMER
1 - QUELANTES ATIVADOS NO SÍTIO DA ACETILCOLINESTERASE
Pró-quelador
Donezepila
donezepila
2 - QUELANTES ATIVADOS NO SÍTIO DA ACETILCOLINESTERASE
DOENÇA DE ALZHEIMER
Pró-quelador
AÇÃO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE
ZHANG et al. Site actived chelators derived from anti-parkinson drug rasagiline as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimer’s Disease. Neurochem. Res., vol. 35, p. 2117-2123, 2010
AÇÃO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE
Observação da quelação dos metais através do UV/VIS
QUELADORES DE METAIS NO ALZHEIMER
Ação Quelante Impedem radicais livres Ação neuroprotetora da
rasagilina
www.rmmj.org.il/userimages
YOUDIM, M. B. H. Why do we need multifuncional neuroprotective and neurorestorative drugs for Parkinson´s and Alzheimer´s Disorders. Rambam Maimonides Medical Journal, vol1 (2), 2010
NOVOS ANTAGONISTAS DO GLUTAMATO
Derivado da memantina
Apresenta propriedades bloqueadoras dos canais de cálcio
Derivados da fenetilamina
NOVO DERIVADO HÍBRIDO
Ação: Inibitória da
MAO Neuroprotetora
DOENÇA DE ALZHEIMER
TRATAMENTO SINTOMÁTICO
TRATAMENTO DO
MAL DE PARKINSON
MAL DE PARKINSON
Acetilcolina Dopamina
Degeneração de células na substância negra no glânglio basal leva a desequílibrio entre os neurotransmissores
INCURÁVEL E PROGRESSIVA
1817 – médico inglês James Parkinson
X
META IDEAL: NEUROPROTEÇÃO
MAL DE PARKINSON
TRATAMENTO
Objetivo
Restaurar a atividade dopaminérgica
Inibir a superatividade colinérgica estriatal
MAL DE PARKINSON
Acetilcolina DopaminaX
TERAPIA MEDICAMENTOSAFármacos anticolinérgicos Tratamento inicial
para restaurar equilíbrio entre dopamina e acetilcolina
Fármacos que preservam o neurotransmissor dopamina nas vias dopaminérgicas Precursores da dopamina Agonistas de receptores da dopamina Inibidores da dopa descarboxilase Inibidores seletivos da monoamino
oxidase B Inibidores da catecol -o-
aminotransferase Liberadores de dopamina Bloqueadores da recaptura de
dopamina Estimulantes da síntese de dopamina
HISTÓRICO DA TERAPÊUTICA NO MAL DE PARKINSON
1960 1970’s 1980’s 1990’s
Introduccion de IDDC
Introduccion de ICOMT
2000’s
Beneficio significativo con altas
dosis de levodopa oral
Formulaciones de liberacion controlada
de levodopa
Stalevo
Rasagilina
Rotigotina transdermica
Ropinirole PD
Pramipexole ERFormulaciones solubles de levodopa
Agonistas DA
Amantadina
Introduccion de IMAOB
(selegilina)
Apomorfina s.c.
Benefício significativo com altas doses de levodopa oral
Agonistas da DA
Apomorfinas s.c.
Formulações de liberação controlada da levodopa Formulaçõe
s solúveis da levodopa
Stalevo Rasagilina Rotigotina (transdérmica) RopinirolPramipexol
Identificada perda dopaminérgica estriatal
Amantadina
Introdução de IDDC
Introdução de IMAO-B (selegilina)
Introdução de ICOMT
MAL DE PARKINSON
1 - ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS
Triexifenidila Artane® biperideno
biperideno
Benzotropina Cogentin®
Biperideno Akineton®
Aminas 3árias sintéticas
Anéis não planares
Em estados iniciais Podem ser adjuntos da
levodopa quando a doença progride
Ação apenas moderada contra o tremor
Acetilcolina
MAL DE PARKINSON
2 - PRECURSORES DA DOPAMINA
Dopamina Básica Predomina
forma protonada
Levodopa Menos
básica
Ref. FOYE, Principles of Medicinal Chemistry
MAL DE PARKINSONBIOSSÍNTESE E METABOLISMO DA LEVODOPA
Rapidamente absorvida no intestino delgado
Metabolizada pela MAO e pela COMT
Transporte através da BHE feito através de mecanismo de transporte facilitado
100 % levodopa
1% levodopa
MAL DE PARKINSON
LEVODOPA
Fármaco mais eficaz no alívio dos sintomas
Complicações do tratamento após 4-5 anosEfeito “ liga- desliga”
Aumento da dose – melhora sintomas, mas surge a discinesia
Desejável Iniciar com agonistas, retardando uso da levodopa para casos mais graves
MAL DE PARKINSON
ASSOCIAÇÃO DA LEVODOPA COM INIBIDORES
Levodopa
Inibidores da dopa descarboxilase
Inibidores da MAO tipo B
Inibidores da catecol-o-metil transferase
Inibidores da dopamina β - hidroxilase
MAL DE PARKINSON
SNC
Levodopa
Diminuição da dose de levodopa
Aumento da sua biodisponibilidade
Diminuição dos efeitos adversos
MAL DE PARKINSON
VANTAGENS DOS INIBIDORES DA LEVODOPA
MAL DE PARKINSONMAL DE PARKINSON
ESTUDO COMPARATIVO
MAL DE PARKINSON
A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFÉRICA
Dopamina centralDopamina periférica
X
EM ASSOCIAÇÃO COM LEVODOPA
Benserazida
Carbidopa
Enzima alvo dos inibidores
MAL DE PARKINSON
A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFÉRICA
Benserazida Carbidopa
MAL DE PARKINSON
B - INIBIDORES DA MAO tipo B
Selegilina Deprenil Em associação com
levodopa Ação central Triagem clínica sugere
que diminua progressão da doença
Enzima alvo
+
Fenetilamina
Propargilamina
Razagilina
2ª geração IMAO
Pargilina Anéis
não planares
Grupo propargil parece proteger contra neurodegeneração, prevenindo apoptose ou morte programada das células
MAL DE PARKINSON
C - INIBIDOR DA DOPAMINA β -HIDROXILASE
Dopamina
Norepinefrina
Epinefrina
X
Ácido fusárico
Inibe metabolismo da dopamina a norepinefrina
MAL DE PARKINSON
D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)
Dopamina
3 – metoxi- tiramina
X
Tolcapona Entacapona
Aumento da eficácia da levodopa nas fases em que ocorrem oscilações importantes do efeito terapêutico
AssociaçãoLevodopa + carbidopa + tolcaponaLevodopa + carbidopa + entacapona
MAL DE PARKINSON
D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)
Levodopa + carbidopa + entacapona
MAL DE PARKINSON
4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
2-(3,4-diidroxifenil)etilamia
MAL DE PARKINSON
4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)
Bromocriptina
QuímicaDerivado semi-sintético de um alcalóide natural do ergot Bromação Adição de 2 aminoácidos ( fechando anel) Função amida
Ergocriptina
Dopamina
Pergolida
Agonista dopaminérgico
Derivado da morfina
Lergotrila
MAL DE PARKINSON
4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)
Apomorfina
Agonistas dopaminérgicos
Derivados d o ergot
MAL DE PARKINSON
4 -AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)
MAL DE PARKINSON
4 – OUTROS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Pramipexol
Ropinirol
Lisurida
Agonista parcial da dopaminaClasse das isoergolinas
Não são derivados do Ergot
MAL DE PARKINSON
4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Vantagens do pramipexol Antiparkinsoniano, antipsicótico, antidepressivo Maior eficácia antiparkinsoniana Melhor adaptação no início do tratamento (menor incidência de
náuseas e vômitos) Ausência de efeitos colaterais relacionados ao ergot (isquemia das
extremidades, fibrose intersticial, etc.)
Sistema transdérmico Fino, do tipo matriz, de forma
quadrada com cantos arredondados, consistindo em três camadas.
Rotigotina
MAL DE PARKINSON
4 – OUTROS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Cada sistema liberta 1 mg de rotigotina durante 24 horas
Agonista dopaminérgico D3/D2/D1 Não ergolínico Indicado para o tratamento dos sinais e
sintomas da etapa inicial do parkinsonismo idiopático
MAL DE PARKINSON
5 - AMANTADINA
Aprovação em 1966, pelo FDA, com profilático em influenza (antiviral)
Ação antiparkinsoniana – observada em 1969
1-amino-adamantano: esqueleto adamantano grupo amino em um dos metilenos do
anel
Antagonista fraco do receptor glutamato tipo NMDA
Aumenta liberação de dopamina Bloqueia recaptura de dopaminaPode ser usada como monoterapia ou junto com levodopa para tratar flutuações motoras
MAL DE PARKINSON
SÍTIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR O MAL DE PARKINSON
amantadina
DOENÇA DE HUNTINGTON
DOENÇA DE HUNTINGTON
Gradual incoordenação motora e declínio cognitivo
Medicação não diminui progressão da doença e muitos têm efeitos colaterais
Tratamento necessário para pacientes que são deprimidos, irritáveis, paranóicos, excessivamente ansiosos ou psicóticos
George Huntington
DOENÇA DE HUNTINGTON
TRATAMENTO (apenas sintomático)
1- Depressão
3 - Paranóia e psicose
2 - Ansiedade
4 - Convulsões
fluoxetinacarbamazepina
clozapinacarbamazepina
benzodiazepínicos
clonazepamácido valpróicooutros anticonvulcivantes
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
(ELA)
PROGRESSIVA E FATAL
Stephen Hawking
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
Doença degenerativa que ataca o SNC
Células sanguíneas brancas
atacam os neurônios
Afeta mielina (tecido graxo)
em volta das fibras nervosas
do cérebro, corda espinal
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
Morte das células nervosas interrompe a transmissão de impulsos nervosos, conduzindo à fraqueza, paralisia muscular e, geralmente, à morte por insuficiência respiratória
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
1 - Fingolimod (1992) – Gylenia
Obtido a partir de modificação química do imunossupressor natural miriocin
Simplificação para reduzir toxicidade e aumentar ação
Esfingosina (ácido graxo)
mioricin
Fingolimod
CHUNG, J. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya). Discovery medicine, September 21, 2011
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
Ação do fingolimod
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
2 - RILUZOL
Classe do benzotiazol
26
Não cura mas extende a sobrevida para pacientes em estágios iniciais
Efeito pequeno, mas importante na doença refratária a todos os tipos de tratamento
Tem sido sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um papel na morte celular na doença.
Riluzol é proposto para atuar inibindo os
processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está esclarecido.
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
ESTUDOS
Células tronco
Pacientes ainda em estágios iniciais da doença, mas não
respondem mais ao tratamento tradicional
Uso de quimioterapia com imunossupressores, seguida
de transplante de células tronco hematopoiéticas retiradas de sua própria medula óssea
OBRIGADO