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ANEMIEDU SUJET AGE
Eric PAUTAS
Pascal CHAIBI
Hôpital Charles Foix (AP - HP)Ivry-sur-Seine
Epidémiologie
- L’anémie est fréquente chez le sujet âgé : prévalence
15% chez les hommes > 65 ans
10% chez les femmes > 65 ans
> 20% chez les plus de 85 ans
25 à 40% en institution
- Facteurs de risque institutionnalisation
faible niveau socio-économique
comorbidités
Guralnik JM, et al. Blood 2004Beghé C, et al. Am J Med 2004
EpidémiologiePrevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States
Guralnik JM, et al. Blood 2004
Morbi-mortalité élevée de l’anémie
Anémie
Complications cardiaques
ChutesFractures
Déclin cognitif
Hospitalisation
Qualité de vieFragilité
Mortalité X 2
Accidents iatrogéniques
Morbi-mortalité élevée de l’anémie
Influence taux d’Hb sur la mortalité femmes > 65 ans
Culleton BF, et al. Blood 2006
Eisenstaedt R. Blood Rev 2006. Balducci L. Crit rev Oncol Hematol 2006.
En résumé :
- Facteur associé à
une surmortalité à 3 ans
une augmentation morbidité à 3 ans
une diminution autonomie fonctionnelle
- Enjeu de santé publique
- Nécessité d’une prise en charge thérapeutique optimale
Morbi-mortalité élevée de l’anémie
Introduction - DéfinitionsL’anémie « sénile » n’existe pas
- Définition OMS reste valable
sauf peut-être Hb < 12 g/dl pour les 2 sexes
- Hématopoïèse (et erythropoïèse) basale peut être < normale
mais surtout adaptabilité moindre au stress
Diminution réponse EPO (rôle vieillissement rénal ?)
Diminution sensibilité à l’EPO des précurseurs médullairesLipschitz DA, et al. Blood 1984. Marley S, et al. Br J Haematol 1999.
Introduction - Définitions
- Mécanismes physiopathologiques identiques / jeune
=> enquête étiologique (arbres diagnostiques)
- Quelques particularités signes cliniques
anémies multifactorielles
carences fréquentes
myélodysplasies
anémie sans cause retrouvée
Urgence potentielle = anémie aiguë
Quels critères d’urgence ?
1) Retentissement clinique => TOLÉRANCE ?
Importance des pathologies associées (Cf 1+2+3)
Ancienneté de l’anémie ? => ENQUETE
Hypoxie cardiaque IC, coronaropathie, trouble rythme
hypoTA ortho
Hypoxie cérébrale « aggravation démence », confusion
malaise et/ou chutes
ischémie « fonctionnelle »
Classique « syndrome anémique » au second plan
Quels critères d’urgence ?
2) Éléments biologiques alarmants
- Relativiser le chiffre d’Hb
pièges hémoconcentration ou hémodilution
- Réticulocytes (et plus largement frottis) en connaissant limites
Retentissementou
Régénération=> Anémie aiguë jusqu’à preuve du contraire
Urgence potentielle = anémie aiguë
Urgence potentielle = anémie aiguë
Saignement aigu HémolyseCoombs + : AHAI- hémopathie lymphoïde : LLC, LNH- médicaments : antibiotiques...- agglutinines froides, mal. auto-immune- infection mycoplasme
Coombs - :- CIVD- MAT- Destruction GR- Anomalies corpusculaires- Infections : palu, septicémie clostridium
Digestif- TR obligatoire
Hématomes- visible
- rétropéritonéal
Hospit. «facile»
Transfusion «facile»
HaptoglobineEFFONDREE
Arégénérative - microcytaireVGM < 80 μ3
Bilan martial Protéines de l’inflammationfer sérique CRP, fibrinémie, α2 globulinecoefficient de saturation (CS)± ferritinémie
Fer ↓ CS ↓ ↓
Anémie parcarence martiale
Ferritinémie bassesi anémie ferriprive pure
Fer ↓CT nle ou ↓syd infl.
Anémieinflammatoire
Ferritinémienormale ou élevée
thalassémiesβthal mineuretrait αthal
saturnisme
anémie modéréetrès microcytaire
ou microcytose isolée
contexte clinique
électroφ Hb
contexte clinique
Pbémie - urie
Fer nl ou ↑
Anémie ferriprive
- Hémorragie chronique :Intérêt de double endoscopie coupléeBilan étiologique : jusqu’où?Hématurie classiquement pas responsable mais…
- Carences d’apport : (diagnostic retenu en éliminant saignement)
grandes carences alimentairesdysabsorption : atrophie muqueuse digestive
thérapeutique pas de traitement aveugleau moins trois moisvérification bilan ferrique, NFS
Anémie inflammatoire
Sécrétion Interleukine 1* résistance à l’érythropoïétine* stimule production apolactoferrine par les PN
Fer + apolactoferrine = non utilisable pour érythropoïèsecapté par macrophages
thérapeutique inefficacité du traitement martialtraitement de la cause
Biologiquement* Fer sérique bas, ferritine élevée, syndrome inflammatoire* Anémie arégénérative normocytaire puis microcytaire
Anémies microcytaires
- Difficultés quand syndrome inflammatoire + carence fer
Interprétation de la ferritinémie
< 20 μg/l carence martiale > 95%
> 150 μg/l carence martiale < 5%
20 à 45 μg/l carence martiale > 50%
45 à 100 μg/l carence martiale < 30%
Interpréter le CST si < 10% : ferriprive probable
Marqueurs réticulocytaires
Récepteur soluble de la transferrine ? quand carence fer
Souvent empirique : ferritine / CRP ; suivi évolutif
Arégénérative – Macrocytaire VGM > 105 μ3
Carencevitamine B12et / ou folates
Dosages sériquesvitamine B12 et folates
- Syndrome myélodysplasique- Infiltration médullaire
hémopathie malignemétastase
- Hypoplasie médullaire
Myélogrammesi non
Carence vitamine B12
Apport alimentaireunique
3 à 30 mg/j (besoins 2 à 20 mg/j)
Estomac Vit B12+ protéine R (cobophilline)
FI
Iléon distal FIRécepteur spécifique
JejunumVit B12 + FI
Enzymes pancréatiques
Vit B12 + protéines
protéinesSecrétionchlorhydro-peptique
Etiologies decarence en B12
(160 adultesâge moy. 69 ans )
Andres. Am J Med 2002
Carence vitamine B12
Étiologies particulières au sujet âgé
* Non-dissociation de la protéine porteuse : gastrite
atrophique, insuffisance pancréatique exocrine
* Carence d’apports alimentaires
* Biermer
* Gastrectomie
* Pullulation microbienne
gastroscopie systématique ?
=> Ac antiFI - antiestomac
Schilling, gastrinémie = non
Traitement
souvent à vie
recharge 10 000 γ IM une fois puis 1000 γ IM / 3 mois
possibilité de supplémentation per os
penser aux carences associées
Carence vitamine B12
Carence en folates
Apport alimentaire unique
Absorption
Réserves tissulaires10 mg = 100 jours
Besoins 100 µg/j
Variable
Jejunum
Besoins accrusHémolyseRégénérationTumeurs …
Folates (biodisponibilité)
folates sériques = marqueur nutritionnel=> folates intra-érythrocytaires
Pathologies généralesInsuffisance rénale chronique DénutritionAlcoolismeDysthyroïdieInsuffisance antéhypophysaire
Anémieinflammatoire
Protéines de l’inflammation ↑CRP, fibrinémie, α2 globuline
Clairance de la créatinine < 30 mL/mnTSHMarqueurs nutritionnels ↓
albuminémie, pré-albuminémie
si non
Bilan martialVitamine B12 et folates
Carence« mixte »
Frottis : cellulesmicrocytaires
+ macrocytaires
Anémies normo-macrocytaires VGM 80-105 μ3
- Syndrome myélodysplasique- Infiltration médullaire
hémopathie malignemétastase
- Hypoplasie médullaire
Myélogramme
si non
Anémie de l’insuffisance rénale chronique
Peut se voir pour clairance <40 – 50 ml/mn
Patients > 75 ans hospitalisés : 80% clairance < 50 ml/mn
Carence endogène en érythropoïétine
Rarement cause isolée; souvent participant à l’anémie
Sensible au traitement par EPO
Aranesp 0,45 µg/kg x 1/semaine
Nécessité de surveillance Hb pour adapter la posologie +++
Maintenir réserves en fer (ferritine > 100)
Anémie des endocrinopathies
- Hypothyroïdie : 40% patients sont anémiques
anémie macro ou normocytaire
- Insuffisance androgénique : baisse quasi constante
Hb 1 g/dl lors des tts anti androgènes cancer prostate
- Insuffisance ante-hypophysaire
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
- SMD = Dysplasies hématopoïétiques acquises≈ Anémies réfractaires
- Groupe de syndromes ayant en commun :- une ou plusieurs cytopénie(s) périphériques- dysplasie des cellules périphériques et/ou médullaires- tendance à la transformation en LAM
- Hémopathies clonales :expansion d’une C. souche totipotente monoclonale
Physiopathologie SMD
Affection clonale des cellules souches
Trouble de maturation des précurseurs myéloïdes
Prolifération
Leucémie aiguë
Moelle richeAvortement intramédullaire
Cytopénie périphérique
PRO-APOPTOSEANTI-APOPTOSE
Classification OMS des SMD
Blastes médullaires > 20% définissent la leucémie aiguë
AR
CR
AREB - 1 et 2
ARS
Syndrome 5q-
Sang Moelle
Monocytes(/mm3)
Blastes < 5%Dysérythropoïèse exclusive
Blastes 5-10% ou 10-20%
Blastes < 5%Dysmyélopoïèse au moins 2 lignées
Blastes < 5%
DysmégacaryopoïèseDélétion isolée du 5q
< 1
< 1
< 5
< 5
< 5
Blastes(%)
Sidéroblastesen couronne* (%)
< 15
variable
variable
≥ 15
< 15
rares
rares
rares
rares
Inclassable < 20% Moelle pauvrehypoplasie ou fibrose
Thrombocytose
* coloration de Perls
Epidémiologie SMD
0
10
20
30
40
50
60
20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90ans
Incidence selon l’âge (pour 100 000 hbts)
Médiane d’âge au diagnostic
70 à 80 ans
Prévalence > 60 ans = 1 / 500
SMD impliqué dans ≈ 10% des anémies des SA hospitalisés
Etiologies SMD
- Primitives = 90 %
- Secondaires : en augmentation récente
- chimiothérapies alkylants, inhibiteurs topoisomérase II
délai m. = 4 à 5 ans
- radiothérapie
- toxiques professionnels benzène, agricoles…
délai m. = 6m à 6 ansdurée expo : 1 à 15 ans
- Circonstances de découverte :
Asymptomatique, NFS «systématique» > 90 %
Anémie 90 %
Anémie + cytopénie 50 %
Thrombopénie isolée 5 %
Neutropénie isolée 5 %
Complications cytopénie périphérique
LA «d’emblée»
Anomalies biologiques «satellites» :hyperuricémie, LDH, haptoglobine Ig monoclonale, difficultés de groupage
Démarche diagnostique
Démarche diagnostique
« Le clinicien doit y penser, le biologiste doit le reconnaître »
Myélogramme +/- caryotype autres causes de dysplasie médullaire (n’excluent pas Dc associé)
- déficit vit B12 et/ou folates- OH chronique- hépatopathie chronique- HIV- inflammation chronique- cancer évolutif- toxique : chimio récente, métaux lourds
Biopsie ostéomédullaire seulement moelle pauvre ou fibrose
Pronostic
% blastesmédullaires
Cytogénétique CytopéniesHb < 10 g/dL
Plaq < 100.109/LPN < 1,5.109/L
0
0,5
1
1,52
< 5 %
5-10 %
-
11-20 %21-30 %
Caryotype nl5q- ou 20q-Trisomie 8ou diversesComplexes
ou anomalies Ch7
0 ou 1 critère
2 ou 3 critères
0 = risque faible 1,5 - 2 = risque intermédiaire 20,5 - 1 = risque intermédiaire 1 2,5 -3,5 = haut risque
Pronostic - Score IPSS
Pronostic et âge
Peut-être dominé par pathologies associées
816 patients < 70 ans 445 patients (54 %)> 70 ans 371 patients (46 %)
RisqueScore IPSS
Médianes surviedes < 70 ans (années)
Médianes surviedes > 70 ans (années)
Faible 9 3,9
Intermédiaire-1 4,4 2,4
Intermédiaire-2 1,3 1,2
Elevé 0,4 0,4
Traitements des SMD1) Traitement curatif :- vise à modifier l’histoire naturelle de la maladie en éradiquant le clone.- repose sur - chimiothérapie intensive
- allogreffe de moelle- mini-allogreffe de moelle
pas (ou peu) envisageable chez le patient âgé
2) Traitement symptomatique : support transfusionnel
3) Traitement « palliatif » : vise à améliorer les paramètreshématologiques en utilisant des agents ayant une actionbiologique « ciblée » : EPO
SFH, Hématologie 2006
SMD HAUT GRADE (IPSS ≥ 1,5)
Patient très âgémauvais état
général
Traitement symptomatique
> 60-65 ansPas CI chimiothérapie
Caryotype N Ara-C faible dose ou agent déméthylant :
5-azacytidine (Vidaza®), décitabine
Caryotype aN agent
déméthylant
< 60-65 ans
chimio intensive (anthra – Ara-C)
non allogreffablepas CI chimio
intensive
Allogreffable*
allogreffe
* Donneur HLA compatible SFH, Hématologie, 2006
SMD BAS GRADE (IPSS < 1,5)
Cytopénies modérées ou asymptomatiques
Abstention Neutropénie < 0,5 G/Lépisodes infectieux répétés : G-CSF ?(Neupogen ®, Granocyte ®)
del 5q
lénalidomide(Revlimid®)
Hb < 10 g/dL
Cytopénies symptomatiques
Thrombopénie sévère
Androgènes
EPO < 500 UI/mL
Pas de del5q
EPO + G-CSF
Besoins transfusionnels
Transfusions + chélation du fer(déféroxamine Desféral®, deferasirox Exjade®)
EPO > 500
Pas de besoins transfusionnels
AbstentionSFH, Hématologie, 2006
Traitement EPO : rationnel
• Stimulation érythropoïèse progéniteurs médullaires nx
• Action anti apoptotique
• Stimulation croissance progéniteurs érythroïdes clonaux
BFU-E, CFU-E; in vitro EPO x 10 à 20
• Maturation érythropoïèse clonale
Traitement par EPO : méta-analyse 1995
205 patients, 17 essaisAge moyen 67,5 ans (26 – 90) Transfusés (84%) ou Hb< 10,5 g/dlAR (40,5%) ARS(i) (34%) AREB (22%) AREBt (3%)EPO par voie IV ou SCPosologie hebdomadaire très variable 1440 – 3200 U/kg IV
450 – 1500 U/kg SC
Taux de réponse globale : 16 %AR : 21% ARS(i) : 7.5% AREB : 22%Facteurs prédictifs de bonne réponse
Taux EPO endogène faibles (< 200 mU/ml)Pas (ou peu) de besoins transfusionnels
Réponse érythrocytaire EPOSMD low grade ou intermédiaire - 1
Etude française multicentrique, GFM, ASH 2006
311 patients - âge moyen 74 ans
60 % de réponses érythrocytaires
dont 45 % réponses majeures
Durée moyenne de réponse : 20 mois
Influence sur la survie ?
l’évolution vers une LAM ?
Réponse majeure (indépendance transfusionnelle ou + 2g/dl) 61 patients / 75 = 81 % Age moyen : 87,7 ans (75 – 103 ans)
Patients non transfusés RT 29/31 (93%) p< 0.05Patients transfusés RT 32/44 (72%)Patients transfusés > 2 CG/mois RT 8/14 (57 %)
Réponse érythrocytaire à l’EPOSMD des sujets âgés
Chaibi, Hematology 2005
Selon Cl créatinine (Cockcroft)Cl > 30 RT 34/39 (87%)Cl < 30 RT 28/36 (78%)
NS
- Voie SC
Aranesp® : 2,5 µg/kg/semaine
NéoRecormon® : 150 à 300 UI/kg x 3/semaine
- Augmentation progressive - Surveillance NFS +++
- Minimum 4 semaines
- Objectifs : - indépendance transfusionnelle
- et/ou Hb entre 11 et 13 g/dl
Traitement EPO en pratique
taux de réponse > 50 %
Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia
Conclusions
Guralnik JM, et al. Blood 2004
Conclusions
20 à 30 % d’anémie du sujet âgé inexpliquées car enquêteétiologique insuffisante dosage EPO
clairance créatininemyélogramme
Anémie du sujet âgé souvent multifactoriellebilan étiologique exhaustifplusieurs cibles thérapeutiques
Importance traitement adapté qualité de viesurvie