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Tissu osseux
Physiologie : régulation de la calcémie et
de la phosphorémie
Biologie cellulaire du remodelage
Application à la physiopathologie
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Répartition du calcium dans l’organisme
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Echanges du calcium
25mmole= 1gr
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Les régulateurs de la calcémie
• Hormone parathyroidienne
• Vitamine D • Calcitonine
• Récepteur au calcium
• Récepteur de la parathormone
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Vitamine D
• Source alimentaire et cutanée (hormone)
• Stéroïde .
• Métabolite actif synthétisé par hydroxylation dans le foie (forme circulante) et le rein
• Récepteur = facteur de transcription (récepteur nucléaire), présent dans l’intestin ++ et dans de nombreuses cellules à un taux plus faible
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Source et métabolisme de la vitamine D
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Vitamine D: multiples actions
potentielles
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Action biologique de la Vitamine D
• La forme circulante qui reflète les stocks de l’organisme est la 25(OH)D
• Action biologique est due à la 1,25 (OH)2 D3 qui a la meilleur affinité pour le récepteur.
• La 1a hydroxylase rénale est stimulée par PTH et hypocalcémie
• Augmentation de l’absorption intestinale du calcium +++ →↑ calcémie
• Augmentation de la différenciation des cellules osseuses et autres (cutanées, hématopoïétique)
• Diminue la transcription de l’hormone parathyroïdienne
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Hormone parathyroidienne (PTH)
• Synthétisée dans les 4 glandes parathyroïdes
• Hormone polypeptidique 1-84. Seule la partie 1-34 est nécessaire à l’action biologique
• Agit sur un récepteur à 7 domaines trans-membranaire qui est exprimé dans le rein, les cellules osseuses,
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Hormone parathyroidienne 1 10
20
30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu
Gly
Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu
Trp
Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
50
40
60 70
80
- COOH
H2N-
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Activation du Recepteur de la PTH
Cyclic AMP DAG, IP3 Cai++
C
PTH N
extracelluar
intracellular
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Action biologique de la parathormone
• Rein : hydroxylation en 1 a vitamine D →
absorption intestinale du calcium
: réabsorption tubulaire du calcium → diminution calciurie
• Cellules osseuses résorption osseuse
Augmente la calcémie
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Action biologique de la parathormone
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Régulation des hormones par le taux de
calcium sérique
• Vitamine D : synthése lors de la diminution de la calcémie (augmentation de l’hydroxylase rénale due à PTH et ↓calcémie)
• Parathormone : synthése lors de l’augmentation de la calcémie grâce à un récepteur du calcium
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Régulation étroite de la sécrétion
de parathormone par la calcémie
Récepteur du calcium exprimé
par les cellules des glandes
Parathyroides.
du calcium extracellulaire →
synthése de parathormone
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Récepteur du calcium
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Rôle du récepteur au calcium
• En l’absence de récepteur au calcium :
hypercalcémie indépendante du taux
de parathormone
• Activation constitutive du récepteur :
hypocalcémie simulant une hypo-
parathyroidie
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Régulation de la calcémie par la
parathormone et la vitamine D
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Régulation de la phosphorémie
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FGF 23
• « phosphatonine » : circulant, ↓ la phosphoremie par son action rénale :
• ↓ la réabsorption rénale (↓ co transporteur du phosphore)
• ↓ absorption intestinale (↓ production de vitamine D active : 1-a hydroxylase rénale)
• Mutation activatrice ou tumeurs hypophosphatémiante → ↑ production de FGF23 et hypophosphatémie sévère
• Sécrété essentiellement par les ostéocytes
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Action de FGF 23 • FGF 23 se lie à plusieurs FGFR
mais ils nécessitent un co- facteur,
Klotho, pour traduire le signal
• Klotho est exprimé dans le tubule
rénale
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Klotho et vieillissement
Kuoro et al Nature 1997
Souris invalidées pour Klotho
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Le tissu osseux
• Les ostéoblastes et la matrice
osseuse
• Les ostéocytes
• Les ostéoclastes
• Le remodelage osseux et ses
implications
• La perte osseuse du vieillissement
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Matrice organique
95% : Collagène I
5% : Protéines non collagèniques :
Ostéocalcine : spécifique ostéoblaste
Dosable dans le sang
Témoigne du nombre d’ostéoblastes
Rôle des protéines non collagènique :
• adhésion des cellules osseuses à la matrice
• faciliter ou inhiber la minéralisation
• lier les facteurs de croissance
Nombreux facteurs de croissances
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Ostéogénése imparfaite, maladie des os de verre
Mutation dans un des deux gènes codant pour le collagène de type I
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Matrice : Phase minérale
1.2 kg de calcium, 600 gr de phosphore ⇨ rôle de réservoir
Majorité phosphate de calcium hydraté sous forme
de cristal d’hydroxy-apatite.
Ca 10 (PO4)6 (OH)2
Mécanisme de la minéralisation :
- apport de calcium et phosphore grâce à la phosphatase
alcaline
- Rôle de protéines non collagèniques
- Phénomène actif sous la dépendance des ostéoblastes
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Ostéoblaste : synthétise et minéralise la matrice
Os minéralisé
Ostéoïde
ostéoblastes
Moelle hematopoiétique C. Stromale
Pré-ostéoblaste
ostéocyte
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Cellule
mésenchymateuse
pluripotente
Cellule ostéoprogénitrice
Préostéoblastes
Ostéoblastes : différenciation
Ostéoblastes
Cellules bordantes
Ostéocytes
Apoptose
Phosphatase alcaline
Collagène I
ostéocalcine
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ostéoblastes
• Deux gènes « clefs »
– Runx2
– LRP5
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ostéoblastes
adipocytes
chondrocytes
Cellules souches mésenchymateuses
PPAR 2
myocytes
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• Délétion du gène chez la souris
(pas
Rôle de Runx 2
dans la différenciation ostéoblastique
• Délétion du gène chez la souris :
Arrêt de la différenciation
ostéoblastique et absence de tissu
ossifié
(Cell 1997)
sauvage
Runx 2-/-
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a1 collagène I
ostéocalcine
ostéopontine
bone sialoprotéine
TGF-
OSE1
OSE2
Runx 2
Runx2 : • est exprimé par les cellules stromales, les précurseurs ostéoblastiques et les chondroblastes. • son expression augmente avec la différenciation ostéoblastique. • induit l’expression des gènes de la matrice extra-cellulaire.
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ostéoblastes
• Deux gènes « clefs »
– Runx2 : facteur de transcription indispensable à la différenciation
– LRP5 : co –récepteur de la voie wnt dont l’activation (en inhibant GSK) induit le passage de la -caténine dans le noyau et l’augmentation de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des ostéoblastes
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Krishnan et al JCI 2006
actif inactif
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Syndrome ostéoporose –pseudogliome (OPGG)
Gong et coll., Cell, Nov 2001, 107: 513-523
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Des mutations « activatrices » dans le gène de LRP5 sont responsables d’une
masse osseuse élevée par augmentation de la formation osseuse
Boyden et coll, NEJM, Mai 2002, 346: 1516
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Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5
Données de clinique humaine
•Inactivation du gène Lrp-5
→ syndrome ostéoporose pseudo-ganglial (maladie
autosomique dominante)
• Mutation du gène Lrp-5 empêchant sa liaison à son
inhibiteur naturel Dkk
→ Syndrome de masse osseuse élevée dans une
famille
Données expérimentales
• Invalidation chez la souris : ostéoporose avec
formation osseuse diminuées
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LRP5 et formation osseuse
Ostéoporose pas de liaison
De wnt à lrp5
Osteosclérose
Pas de liaison de lrp5
à Dkk
Signal intermittent jamais toujours
normal
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Ostéocytes
• Représentant 90% des cellules osseuses, Emmurés dans le minéral et reliées par des canalicules
• Moyens d’étude : une lignée cellulaire MLO-Y4 et des souris invalidés pour certains gènes spécifiquement dans le ostéocytes
• Stade terminale de différenciation des ostéoblastes, marqueurs particuliers
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Les marqeurs ostéocytaires
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Viabilité et Apoptose des ostéocytes
• Mécano-senseurs
• Synthétisent NO et Prostaglandines
• Effet positif des contraintes mécaniques
• Glucocorticoïdes, hypoxie,ostéoporose carence en estrogénes→ apoptose ostéocytaire → fragilité squelette : absence de réparation des micro fractures
• Remodelage de la matrice autour de la lacune
• Régulateurs du métabolisme phosphocalcique (FGF23 et PTH-R)
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Canalicules ostéocytaire et surface
osseuse
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Les ostéocytes : cellules sécrétrices
• FGF-23
• Sclérostine
• RANK-L
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Sclérostine et formation osseuse
• Protéine exprimée dans l’os uniquement
• Localisée dans les ostéocytes
• inhibe la formation osseuse
• Inhibe LRP5
• Similaire aux protéines qui inhibent les
BMP
![Page 46: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/46.jpg)
Krishnan et al JCI 2006
actif inactif
SOST= sclérostine
![Page 47: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/47.jpg)
Mutations inactivatrices de Sost
Heterozygotes
Homozygotes
Phénotype :
uniquement osseux
↑ masse osseuse
Développement
Pharmacologique
d’inhibiteur pour
le traitement
de l’ostéoporose
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AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody
Note: Partnership with UCB
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Ostéoblastes et facteurs de croissance
et hormones : les récepteurs
• Récepteurs pour facteurs de croissance
prolifération et différenciation
ostéoblastique : IGF1, TGFb, BMP
(commercialisée TT local), FGF
• Récepteurs pour les hormones :
parathormone, estrogènes
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ostéoclastes
![Page 51: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/51.jpg)
Ostéoclaste : résorption
matrice
osseuse
Compartiment
de résorption
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Ostéoclastes
• Cellule très différenciée
• Fonction de dégradation extracellulaire dans
un compartiment entre la bordure plissé et
l’os (lysosome secondaire)
- Adhésion au tissu osseux
- Acidification extracellulaire
- Sécrétion de protéases actives à pH acide
(Cathepsine K)
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H+
HCO3- Cl-
Na+
K+
Na+
calcitonine
+
H+
H+
RGD
aV3 aV3
Lysosomes
Cathepsine K
Zone
claire
CAII H2O + CO2 -> H+ + HCO3-
RANKL
RANK
matrice
osseuse
RGD
K+
Cl-
Cl-
la Resorption Osteoclastique
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Ostéopétrose : densité osseuse élevée due à déficit
de résorption ostéoclastique
Défaut de fonction ostéoclastique : ostéopétrose
bénigne
Défaut d’acidification
Absence de canal chlore
Défaut de synthèse de protéase :
cathepsine K
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Défaut de resorption ostéoclastique sévére
Insuffisance médullaire
Léthale
Ostéopétrose humaine récessive maligne
Coccia et al NEJM 1979
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Différenciation ostéoclastique
Macrophage
phagocytose
Ostéoclaste
Résorption extracellulaire
CFU- M
Tissu
osseux
Autres tissus
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• Provient d’une cellule hématopoïétique (transplantation de moelle dans les ostéopétroses)
• Lignée monocytaire
• Nécessite in vitro d ’être co-cultivée avec un ostéoblaste
• Autre cellule mésenchymateuse osseuse indispensable à la différenciation ostéoclastique
Différenciation ostéoclastique
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MCS-F
RANK
RANK-L
OPG
précurseur
ostéoclastique ostéoclaste
différenciation et fusion
ostéoblaste et leur
précurseurs
recepteur MCS-F
(c-Fms)
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998
Hormones et
facteurs locaux
résorption
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Li et al, PNAS 2000
Souris RANK-/-
RANK-/- RANK+/+
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Ostéoprotégérine chez l’homme :
déficience et traitement Ostéoporose sévère due à une mutation
inactivatrice dans le gène de
l’ostéoprotégérine : nbreux ostéoclastes
Injection sous cutanée
d’ostéoprotégérine ⇨
Augmentation de la
masse osseuse
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La balance OPG/RANK-L régule la résorption osseuse
IL-1, TNF-a , IL-11
PGE2, PTH, 1,25(OH)2D3
RANK-L OPG
TGF-
Estradiol
TGF- Corticoides
PGE2
Différenciation et activité des ostéoclastes
+ -
Hofbauer, JBMR, 2000
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RANKL produit par les ostéocytes
contribue à l’ostéoclastogénéses
Nakashima et al Nature Med 2011
![Page 63: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/63.jpg)
Tissu osseux
Cortical
Trabéculaire
Cortical
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Le tissu osseux est formé de multiples « unités
fonctionnelles »
Os trabéculaire Os cortical
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cellules bordantes
pré-ostéoclastes
ostéoclastes monocytes
ostéoblastes
RESORPTION INVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
Le remodelage d’une unité fonctionelle osseuse
dure environ 3 mois
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Os trabéculaire et cortical :
activation différente des unités de remodelage
Masse Surface Renouvelé
chaque année
trabéculaire 20% 80% 25%
cortical 80% 20% 3% Tr
Fréquence d’activation plus grande dans l’os trabéculaire que
cortical
→ os trabéculaire = renouvellement plus important et plus réactif
au changement de la balance
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Remodelage osseux dépend de communications entre
ostéoblastes et ostéoclastes
• Activation du remodelage :
– Sécrétion par les ostéoblastes/ostéocytes d’un facteur (RANK-L) induisant la différenciation des ostéoclastes
• Couplage formation / résorption :
– Libération de la matrice osseuse par les ostéoclastes de facteurs de croissance activant prolifération et différenciation ostéoblastique
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Facteurs de croissance et os
Ne sont pas spécifiques du tissu osseux :
IGF-I, TGF-ß, FGFs, GM-CSF, TGF-ß,
BMPs, (bone morphogenic protein)
Facteurs solubles produits localement par les
ostéoblastes et inclus dans la matrice osseuse
Maintiennent leur activité biologique par leur
liaison à des protéines de support (collagène,
héparan sulfates) ou des protéines spécifiques
(binding proteins)
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Facteurs de Croissance et Os
• Sont régulés localement par les hormones ou par les
forces mécaniques et agissent de façon locale
• Augmentent la prolifération et/ou la différenciation et
des ostéoblastes
•Sont relargués de l’os lors de la résorption osseuse
sous forme active
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cellules bordantes = préostéoblastes
pré-ostéoclastes
ostéoclastes ostéoblastes
ostéoblastes
RESORPTION INVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
RANK-L
?
Remodelage osseux/communication cellulaire
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Principales cytokines et facteurs de croissance impliqués dans le remodelage osseux
CFU-M
Précurseurs ostéoclastiques
Cellules précurseurs des
ostéoblaste
Ostéoblastes
RANK-L
M-CSF
TGFß activé
IGF
FGFb
BMP
TGFß latent,
IGF, FGFb, BMP
Ostéoclaste
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Perte osseuse du vieillissement
![Page 73: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/73.jpg)
• Débute vers 50 ans et persiste au cours du vieillissement
• Est due à une résorption est plus importante que la formation (déséquilibre du remodelage)
• Les femmes ont un capital osseux plus bas et perdent plus que les hommes lors du vieillissement (50 vs 30% d’os trabéculaire)
• La perte osseuse n’est pas symptomatique
Perte osseuse du vieillissement
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Physiopathologie de la perte osseuse
du vieillissement
• Facteurs endocriniens
• Hyperparathyroïdie secondaire
• Carence en estrogènes
• Diminution des stimulations mécaniques osseuses masse musculaire diminuée
activité physique moindre
• Diminution de l’activité des ostéoblastes
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![Page 76: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/76.jpg)
RANK-L IL6
Carence en Estrogènes (ménopause)
TGF-b IGF-I
Précurseurs ostéoclastiques
Formation
C. stromale/Ostéoblaste
Résorption
Perte osseuse, ostéoporose
survie
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Ménopause
carence estrogènique
balance négative perte osseuse ostéoporose
cytokines, facteurs de croissance
apports exogènes et endogènes de vitamine D
Vieillissement
fonction rénale absorption intestinale
du calcium
taux de parathormone
Vieillissement
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Communication inter cellulaire dans
le tissu osseux : implications
• Traitement par inhibiteurs de
résorption
• Cercle vicieux des métastases
osseuses
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cellules bordantes = préostéoblastes
pré-ostéoclastes
ostéoclastes ostéoblastes
ostéoblastes
RESORPTION INVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
Médicament inhibant
les ostéoclastes
Pas de gain de masse osseuse continu
Pas de renouvellement de la matrice
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Evolution de la densité osseuse après utilisation d’un inhibiteur de la résorption osseuse durant 3 ans
Contrôle Ris 5 mg
A 6 mois Ris 5 mg vs contrôle : 4% (p < 0,001)
A 36 mois, Ris 5 mg vs contrôle : 6% (p < 0,001)
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 6 12 18 24 30 36 Mois
Variation m
oyenne
par
rapport
‡ líinclu
sio
n (
%)
*#
*
*
*# *#
*#
*#
* p 0,05 vs. valeur initiale # p 0,05 vs. contrôle
n = 158
n = 134
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Traitement par estrogènes et perte osseuse à la ménopause
Rachis lombaire col du fémur
Etude PEPI : 875 femmes âgées de 45 à 64 ans randomisées. JAMA 1996
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Ostéolyse d’un cancer
![Page 83: Aucun titre de diapositive - L2 BICHAT 2019-2020€¦ · Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine •Inactivation du gène Lrp-5 →](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022081408/605ace7fe0bf83686d402b22/html5/thumbnails/83.jpg)
TGFß latent,
IGF, FGFb, BMP
RANK-L
cytokines
TGFß activé
IGF
FGFb
BMP
Cellule cancéreuses dans le tissu osseux : cercle vicieux
Prolifération
des cellules cancéreuses