IMPORTANCIA CLÍNICA DE LOS MEDIADORES QUÍMICOS

Sumario: Concepto. Principales mediadores químicos: histamina, eicosanoides, serotonina, polipéptidos endógenos, factor de activación plaquetario, citoquinas y óxido nítrico. Síntesis, acciones, usos clínicos, papel de los antagonistas.

Autacoides: grupo de sustancia endógenas que tiene estructura química y efectos farmacológicos diversos. Son sustancias que se liberan en pequeñas cantidades y actúan muy brevemente sobre células adyacentes o sobre las mismas células que las secretan.

Principales mediadores químicos:1. Histamina2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y

leucotrienos.3. Serotonina4. Polipéptidos endógenos • Vasoconstrictores (Angiotensina II, Vasopresina,

Endotelina)• Vasodilatadores (Bradiquinina y otras quininas,

péptido natriurético auricular, péptido intestinal vasoactivo y neuropéptidos : sustancia P, neurotensina, etc.)

5. Factor de activación plaquetario6. Citoquinas7. Óxido nítrico.

Histamina:

Proceso de síntesisHistidina

Histamina

Histidina Descarboxilasa

AlmacenamientoMastocitos y basófilos

HistaminaHeparina

PielPulmones

Tracto gastrointestinal

Funciones:

• Contracción de músculo liso bronquial e intestinal y relajación de otros como el de los vasos sanguíneos• Regula secreciones ácidas del tracto gastrointestinal.•Participa en la estimulación cardíaca•Mediador importante de las reacciones alérgicas e inflamatorias•Neurotransmisor en algunas áreas del cerebro(relacionadas con la temperatura)•Se asocian con la aparición de algunos tipos de tumores y otras enfermedades como la leucemia mielógena y la urticaria pigmentosa.

Importancia clínica de la histamina:

• Con fines diagnóstico en pruebas funcionales respiratorias y en pruebas de sensibilidad cutánea. Otras como el análisis de la capacidad secretora del ácido del estómago y el diagnóstico del feocromocitoma.

• Desensibilización de personas con enfermedades donde se sospecha su presencia: cefaleas vasculares, alergias.

Antagonistas de la histamina: (H-1, H-2 y H-3)Antagonistas H-1 o antihistamínicos clásicos.

• Algunos tienen acciones sobre el SNC que pueden tener utilidad clínica. ( sedantes, antieméticos como el dimenhidrinato).

• Algunos como al difenhidramina tienen efectos antimuscarínicos por lo que se pueden utilizar como coadyuvantes en el tratamiento del Parkinson

• Existen algunos que no tiene acción sedante (astemizol, mequitazina, terfenadina, fexofenadina.

• La terefenadina puede producir arritmia importantes si se administran junto con jugo de toronja o inhibidores de la citocromo P-450

• Otros que carecen de acción sedante son la loratadina y cririzina de acción más prolongada por lo que se pueden administrar una sola vez al día pero eficacia similar a los demás

Usos de los antihistamínicos H-1

1. Prevención y tratamiento de las reacciones alérgicas.2. Vómitos y prevención del mareo por movimiento y otras

causas de náuseas asociadas con vértigos.3. Enfermedad de Parkinson4. Efectos sedantes fuertes como en la premedicación

anestésica. Efectos adversos:• Sedación, efecto anticolinérgicos, fatiga.• Altas dosis puede producir excitación y convulsiones en

niños.• La ciclicina, meclicina y doxilamina son teratogénicos.

Algunos antihistamínicos H-1 de gran uso clínico

Grupo químico

Fármacos Dosis usual Observaciones

Etano laminas DifenhidraminaDimenhidrinato

25-50 mg50mg/4-6 h

Sedación notable útiles en la cinetosis

Piperacinas CiclicinaMeclicinaCitirizina

25-50 mg25-50 mg5-10 mg

Sedación ligera y útiles cinetosisSedación ligera se excreta por la leche

Alquilaminas ClorfeniraminaDexclorfeniramina

4-8 mg/ 4-6 h2-4 mg (4-6 h

RefriadoSedación ligera

Fenotiacinas Prometazina 10-25 mg Sedación notable, antiemético y antimuscarínico

Piperidinas Terfenadina

Loratadina

60mg/día

10 mg /día

Poca sedación , arritmiasSedación ligera, cefalea, acción prolongada

Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos

SíntesisFosfolípidos

Ac Araquidónico

Fosfolipasa A-2

Prostaglandinas( I-2 en estómago y E-2 en intestino y

riñón)Tromboxanos (plaquetas)Prostaglandinas diversas y

otros mediadores inflamación

Leucotrieneos

ciclooxigenasa Lioxigenasa

Prostaglandinas:

PgI-2: Vasodilatadora, hiperalgésico, anti agregante plaquetaria.

PgE-2: Vasodilatador e hiperalgésico

PgD-2ª: Broncontrictor, contracción miometrial

PgD-2: Vasodilatador e inhibe la agregación plaquetaria

Tromboxanos: trombóticos y vasoconstrictor

Leucotrienos: bronconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular.

Importancia clínica de los eicosanoides y sus antagonistas:

1. Sistema reproductor y neonatología.1.1 Dismenorrea (PgE-2, F-2)• Contracción del útero y dolor

1.2 Aborto (PgE-2 diniprostona)( PgF-2 carboprost)• Inducir el aborto en el segundo trimestre.

1.3 Facilitación del trabajo de parto PgF• Borramiento del cuello y dilatación cervical• Estimulan el trabajo de parto cuando se administran de

forma exógena en el embarazo a término (oral, endovenosa, intraamniótica, intravaginal y rectal)

• Hemorragia posparto• Mujeres con pre eclampsia o eclampsia• La PgF2 hay que administrarla con cuidado en

asmáticos porque es bronco constrictora.

1.4 Sobre el feto y el reciennacido.• PgE-2 e I-2 sintetizadas en el conducto arterioso son importantes en la permeabilidad del mismo durante el embarazo y su cierre después del parto.•El uso de AINE en el final de embarazo puede producir un cierre prematuro del conducto arterioso con hipertensión arterial pulmonar e hipertrofia ventricular.•En caso de cardiopatías congénitas para mantener la permeabilidad del conducto arterioso previo a la cirugía se administra PgE-1 ( alprostadil)•Persistencia del conducto arterioso se administran AINES como la indometacina.

2. Aparato respiratorio

2.1 Leucotrienos son potentes broncocontrictores por lo que tienen una gran participación en el asma, además aumentan las secreciones mucosas2.2 Otros mediadores como el factor de activación plaquetaria (PAF) estimulan la liberación de PgF-2, tromboxanos y leucotrienos2.3 Los AINE pueden agravar el asma porque disminuyen el balance Pge-2- PgF-2 y se mantienen alto los leucotrienos porque son por diferente vía de síntesis.2.4 Los inhibidores de la síntesis de los leucotrienos prometen ser muy importantes en el tratamiento del asma crónica.

3. Sistema Cardiovascular y Renal3.1Hipertensión arterial: (PgA1-2)•Disminuyen la resistencia coronaria y periférica•Hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria• AINE disminuyen la eficacia de los antihipertensivos como los diuréticos del ASA los que parece aumentan el flujo sanguíneo renal por aumento de la liberación de prostaglandinas.

3.2 Insuficiencia Cardíaca Congestiva.• Los AINE ya que interfieren en el papel de las prostaglandinas en el filtrado glomerular aumentado la acción de vasocontrictores como la angiotensina II lo que conduce a una IR irreversible.

3.3 Síndrome de Bartter 3.4 Nefrosis

3.5 Diabetes insípida

4. Sistema gastrointestinal.4.1 Secreción gástrica y absorción gastrointestinal• PgE y A inhiben la secreción de HCL•PgE-1 interfiere en el transporte del agua intestinal por lo que pueden participar en al diarrea producida por la toxina del cólera.•Citoprotectores de la mucosa gastrointestinal.

5. Efectos hematológicos• La PgI-2 ( inhiben la agregación plaquetaria y vasodilatación)y el Tromboxano A-2 (vasoconstrictor y agregante plaquetario) tiene una importante participación en la hemostasia. Esto justifica el uso de la aspirina en el tratamiento de las enfermedades trombóticas.

6. Respuesta inflamatoria.• Participan en la respuesta inflamatoria y en al fiebre.•En los procesos de artritis reumatoidea de conjunto con los leucotrienos participan en la inflamación y el daño hístico. (mayor efecto con los glucorticoides que los AINE)

7. Efectos oculares• Glaucoma de ángulo abierto• Los AINE en pacientes que serán operados de trasplante de cristalino o córnea, en el tratamiento de la uveítis

Aplicaciones terapéutica de las prostaglandinas e inhibidores de su síntesis

Prostaglandinas Inhibidores

Aplicaciones actuales Aplicaciones actuales

Aborto en el segundo trimestreInducción del partoMantener el conducto arterioso permeableProfilaxis de las lesiones gástricas por AINES

DismenorreasArtritis reumatoideFiebre y cefaleaSíndrome de BartterConducto arterioso permeableAsma bronquial (LT)Enfermedad coronariaEnfermedad vascular cerebral

Potenciales Potenciales

Enfermedad vascular periféricaHipertensiónInsuficiencia cardíacaInfertilidadTrombosis coronaria profundaHiperacidez gástricaAsma bronquial (PgE)

Inflamación periodontalCólera y algunas diarreasQuemadurasLupus eritematosoMigrañaPreeclampsia

Serotonina o 5 hidroxitriptamina

Origen : A partir del 5 hidroxitriptófano

Acciones:

• Su mayores concentraciones están en las cell enterocromafines del tracto gastrointestinal y en las cell nerviosas del plexo mientérico.

• En la sangre en grandes cantidades en las plaquetas.

• En el SNC, altas concentraciones en el tallo cerebral y es un neurotransmisor central.

• En la periferia participa en: Peristaltismo, vómito, agregación plaquetaria, inflamación, control micro vascular• En el SNC participa en: control del apetito, sueño, estado de ánimo, temperatura corporal, alucinaciones, percepción del dolor y el vómito•Se asocia con las siguientes condiciones clínicas: migraña, síndrome carcinoide, depresión, ansiedad y síndrome serotonínico.•No tiene utilidad clínica pero se utilizan análogos agonistas o antagonistas de sus acciones. •Antagonistas ( ergotamina, dihidroergotamina, metisergida, ciproheptadina, ketanserina, Ondasetrón)• Agonistas ( Sumatriptán, metoclopramida, buspirona, cisaprida)

Importancia clínica:

1. Migraña: Ataque agudo: Alcaloides (ergotamina)

Agonistas serotoninérgicos (sumatriptán)

Otros analgésicos.

AURA

DOLORTRASTORNOS VISUALES

Descarga anormal

Activación adrenérgica Activación serotoninérgica

Vasoconstricción cerebral Inflamación perivascular

Trastornos visuales

Liberación PG

Liberación quininas Vasodilatación

Aspirina AinesVasoconstrictoresergotamina Sumatriptán

Antagonistas 5HTMetisergidaPizotifeno

Sensibilización term nerv nociceptivas

Liberación neuropéptidos (Sust P, Pect vasoact, etc.

Excitación de las term nerviosas

Dolor

sumatripána

Aura

2. Síndrome carcinoide.• Ocurre fundamentalmente en la presencia de

tumores de cell enterocromafines para su control se utilizan medicamentos como la ciproheptadina.

3. Depresión: • Se utilizan inhibidores de la recaptación :

Fluoxetina

4- Síndrome serotonínico. Se produce comúnmente por el uso de IMAO, ISRS y ADT

Polipéptidos endógenosVasoconstrictores:

Angiotensina II

• El SRA tiene importante participación en al regulación de la presión sanguínea y de la hemostasia hidroelectrolíticaSRA: cerebro, corazón, pulmón

Hígado

Angiotensinógeno

Renina

Angiotensina I

Aldosterona

Pulmón

ECA(IECA)

Angiotensina II

Vasoconstricción

Corteza suprarrenal

Estimula retención de Na

Riñón

Retención de Na

-

Dism. FSR

Antag receptAngiotensina

Aplicación clínica del bloqueo del sistema.

1. IECA: captopril, enalapril, ramipril, etc.

2. Antagonistas de los receptores de angiotensina II: sartanes, saralasina, etc.

Vasodilatadores:Bradiquinina

• Produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. PGI-2 y Ox.nítrico• Espasmogénico del musculo liso ( intestinal y uterino)• Estimula al producción de diarreas y secreciones nasofaríngeas en la rinitis alérgica.•Parece tener importante participación en las secreciones de diversas glándulas exocrinas• Existen receptores B-1 y B-2, los primeros responsables de la hiperalgesia inflamatoria y los segundos del resto de las acciones.

Usos de antagonistas B-2 selectivos: icatibant.

• Condiciones alérgicas

• Síndrome carcinoide

•Trastornos gastrointestinales

•Pancreatitis aguda

Neuropéptidos:

• Incluye: sustancia P, neurotensina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, se liberan de neuronas sensoriales y contribuyen a las inflamaciones neurógenas.

• Sustancia P, neurotensina: Actúan sobre los mastocitos liberando histamina y otros mediadores y producen contracción muscular y aumento de secreciones mucosas.• Péptido relacionado con el gen de la calcitonina: potente vasodilatador.•Inflamación neurogénica: fase tardía del asma, rinitis alérgicas, inflamaciones intestinales, algunos tipos de artritis.

Factor de activación plaquetaria (PAF)

Se libera de células inflamatorias activadas: neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, basófilos, plaquetas estimuladas con trombina.

Acciones: Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, activa leucocitos y plaquetas, espasmogénico del músculo liso.Esta implicado en al hiperactividad bronquial y fase tardía del asmaLa corticoides inhiben al PAF.

Citoquinas:

Síntesis: Proteína solubles producida por múltiples células que tiene una importante participación en la respuesta inmune y se alteran en las enfermedades infecciosas, inflamatorias e inmune.Sus acciones pueden ser: autocrinas, paracrinas y exocrinas.Pertenecen al grupo las interleukinas, interferones, factores de crecimiento, factor de crecimiento tumoral

Importancia clínica:• La IL1 agente pro inflamatorio en respuestas sistémicas de la inflamación ( fiebre). Están implicadas en al patogenia de: artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria del intestino, shock séptico y enfermedades autoinmunes

• Los interferones tiene actividad antiviral, inducen fiebre y tiene actividad antitumoral in vitro.

•El factor de crecimiento nervioso además de su función trófica en las neuronas es un importante mediador de la inflamación, participa en la hiperalgesia que acompaña la inflamación.

Uso clínico• Interferones: tratamiento del cáncer y enfermedades virales•Hepatitis, leishmaniosis, lepra lepromatosa• Anticuerpos contra receptores para IL2 terapéutica de la leucemia y linfomas

Óxido nítrico:• Radical libre producido en al atmósfera y en mamíferos (cel. Endoteliales) ( oxígeno molecular y la L - arginina cuando hay niveles de calcio endotelial elevadas).

Acciones:• Disminuye la actividad frente a agentes vasoconstrictores y proagregantes en el músculo liso vascular y plaquetas.• Activa los canales de potasio y produce hiperpolarización del músculo liso vascular.• Acción antiaterogénica por aumento del GMP c• Participa como neurotransmisor central (neurotóxico) y periférico (erección y vaciamiento gástrico).•Acciones pro inflamatorias por su acción vasodilatadora• Defensa inmunológica

• Participa en la fisiopatología de diversas enfermedades: Hipertrofia del píloro en lactantes, preclampsia, cirrosis hepática, hipocolesterolemia, entre otras.

Uso clínico:• Inhalotorio pudiera ser útil en el disstres respiratorio por la vasodilatación pulmonar•Tratamiento antianginoso, etc.

Funciones fisiológicas y patológicas del Oxido Nítrico.

SISTEMA FISIOLÓGICAS PATOLÓGICAS

EXCESO PRODUCCIÓN O ACCIÓN INADECUADA

SCV, endotelio, músc. liso vasc.

Control flujo sang. Regional y presión sanguínea

Hipotensión Aterogénesis, trombosis, vaso espasmo, HTA

Plaquetas Limitación agregación

Defensa inmunológica

Defensa contra gérmenes y cell cancerosas

SNC Neurotransmisión Isquemia cerebral, demencia, Parkinson

SNP Neurotransmisión Estenosis hipertrófica píloroImpotencia en diabetes

Tarea para la próxima clase:

Se realizará una revisión bibliográfica que cada equipo tendrá que exponer, para lo que dispondrá de 15 minutos además de entregarla por escrito para ser revisada por el profesor, contando de una pequeña introducción donde se aborde la importancia para la medicina del tema estudiado un desarrollo donde se exprese los fundamentos práctico y actualizados del tema en la medicina y unas conclusiones elaborada por los estudiantes a partir del estudio realizado. De igual forma se deberá relacionar la bibliografía utilizada según las normas Harvard en no menos de 10

Equipo No. 1: Antihistamínicos H-1, vomito y Parkinson.

Equipo No. 2: Prostaglandinas, embarazo y parto.

Equipo No. 3: Serotonina y migraña

Equipo No. 4: Papel de las citoquinas en las enfermedades infecciosas ,inflamatorias y autoinmune.

Equipo No. 5 Óxido nítrico, aterogénesis y enfermedad cardiovascular.

Equipo No. 6: Interferones en el tratamiento del cáncer y las enfermedades virales.