T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ-İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI

ASTIMLI HASTALARDA MYCOPLASMA

PNEUMONİAE, CHLAMYDİA PNEUMONİAE,

HELİCOBACTER PYLORİ SIKLIĞI VE HASTALIKLA

İLİŞKİSİ

DR. ALİ ANNAGÜR

TIPTA UZMANLIK TEZİ

DANIŞMANI

Prof. Dr. Seval GÜNEŞER KENDİRLİ

ADANA – 2005

T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ-İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI

ASTIMLI HASTALARDA MYCOPLASMA

PNEUMONİAE, CHLAMYDİA PNEUMONİAE,

HELİCOBACTER PYLORİ SIKLIĞI VE HASTALIKLA

İLİŞKİSİ

DR. ALİ ANNAGÜR

TIPTA UZMANLIK TEZİ

DANIŞMANI

Prof. Dr. Seval GÜNEŞER KENDİRLİ

Bu tez, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Fonu tarafından Desteklenmiştir.

PROJE NO: TF. 2003. LTP 24

ADANA - 2004

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimi süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, destek ve

yardımlarını gördüğüm tüm değerli hocalarıma,

Tezimin seçimi ve yürütülmesinde bana ışık tutup yol gösteren, desteğini esirgemeyen

tez hocam sayın Prof. Dr. Seval Güneşer Kendirli’ye,

Tezimin her aşamasında yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr. Mustafa Yılmaz’a

Çalışma süresince verilerin toplanmasında gösterdikleri yakın ilgi ve yardımları için

tüm Pediatrik Allerji ve İmmünoloji çalışanlarına,

Laboratuar çalışmalarında her türlü kolaylığı gösteren sayın Dr Salih Çetiner’e,

Verilerin istatistiksel analizinde emeği geçen Dr. Yaşar Sertdemir’e

Uzmanlık eğitimi süresince birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum sevgili

asistan arkadaşlarıma,

Tüm eğitimim süresince manevi destek veren sevgili anneme ve babama

Uzmanlık eğitimin ve tezimin her aşamasında maddi-manevi yardımlarından, sabır ve

gösterdikleri özveriden dolayı çocuklarım Ceren, Ahmet Ozan ve değerli eşim Dr.

Bilge Burçak Annagür’e……

Sonsuz teşekkürler

I

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR I

İÇİNDEKİLER II

TABLO LİSTESİ IV

ŞEKİL LİSTESİ V

KISALTMALAR VI

ÖZET VII

ABSTRACT IX

1. GİRİŞ ve AMAÇ 1

2. GENEL BİLGİLER 3

2.1. ASTIM 3

2.1.1. Epidemiyoloji 3

2.1.2. Etyoloji 3

2.1.3. Astım İmmünopatogenezi 10

2.1.3.1.İmmün Yanıtın Başlaması 10

2.1.3.2. Hava Yolu Aşırı Duyarlılığı 13

2.1.3.3. Hava Yolu Obstrüksiyonu 14

2.1.3.4. Hava Yollarında Kalıcı Yapısal Değişiklikler 14

2.1.4. Astımın Sınıflandırılması 14

2.1.5. Tanı 15

2.1.5.1. Klinik Özellikler 15

2.1.5.2. Fizik Muayene 16

2.1.5.2. Laboratuar Testleri 16

2.1.6. Ayırıcı Tanı 19

2.1.7. Çocukluk Çağında Astım Tedavisi 20

2.2. CHLAMYDİA PNEUMONİAE 24

2.2.1. Epidemiyoloji 24

2.2.2. Klinik 24

2.2.3. Laboratuar 25

2.2.4. Tedavi 25

2.2.5. Komplikasyonlar 26

2.3. MYCOPLASMA PNEUMONİAE 27

2.3.1. Epidemiyoloji 27

II

2.3.2. Klinik 27

2.3.3. Laboratuar 29

2.3.4. Tedavi 29

2.4. HELİCOBACTER PYLORİ 31

2.4.1. Epidemiyoloji 31

2.4.2. Klinik 31

2.4.3. Tanı 32

2.4.4. Tedavi 32

2.5. ASTIM VE İNFEKSİYON İLİŞKİSİ 34

2.5.1. Astım Ataklarında Viral İnfeksiyonların Rolü 34

2.5.2. Astım Ataklarında Bakteriyel İnfeksiyonların Rolü 36

3. GEREÇ VE YÖNTEM 39

3.1. Çalışmaya Kabul Kriterleri 39

3.2. Deri Testi 40

3.3. Solunum Fonksiyon Testi 40

3.4. Serum Total IgE Düzeyi 40

3.5. Serolojik İncelemeler 40

3.6. İstatistiksel Analiz 40

4. BULGULAR 42

4.1. Demografik özellikler 42

4.2. Serolojik Test Sonuçları 42

4.3. Phadiotop Sonuçları 47

4.4. Atopi Sonuçları 47

4.5. Total IgE Sonuçları 48

4.6. Solunum Fonksiyon Testi Sonuçları 48

5. TARTIŞMA 54

6. SONUÇLAR 67

7. KAYNAKLAR 70

8. ÖZGEÇMİŞ 81

III

TABLO LİSTESİ

Sayfa No

Tablo 1: Astımın şiddetine göre sınıflandırılması 15

Tablo 2: Çocukluk çağı astımda ayırıcı tanı 20

Tablo 3: Astım tedavisinde kullanılan ilaç grupları 21

Tablo 4: Kronik astım tedavi basamakları 23

Tablo 5: C.pneumoniae infeksiyonu ile ilgili hastalıklar 24

Tablo 6: M.pneumoniae’nın neden olduğu ekstra pulmoner hastalıklar 29

Tablo 7: Helicobacter pylori’nin sorumlu olduğu ileri sürülen klinikler 32

Tablo 8: Çocuk ve adolesanlarda H.pylori tedavi rejimleri 33

Tablo 9: Hastaların değerlendirilmesinde kullanılan tetkikler 39

Tablo 10: Grupların yaş ve cinsiyet dağılımı 42

Tablo 11: Grup 1’in M.pneumoniae IgM ve IgG antikor sonuçları 43

Tablo 12: M.pneumoniae IgM antikor sonuçları 43

Tablo 13: M.pneumoniae IgG antikor sonuçları 43

Tablo 14: Grup 1’in C.pneumoniae IgM ve IgG antikor sonuçları 44

Tablo 15: C. pneumoniae IgM antikor sonuçları 44

Tablo 16: C pneumoniae IgG antikor sonuçları 45

Tablo 17: Grup 1’in H.pylori IgM ve IgG antikor sonuçları 45

Tablo 18: H.pylori IgM antikor sonuçları 45

Tablo 19: H.pylori IgG antikor sonuçları 46

Tablo 20: Grup 1 serolojik test sonuçları 46

Tablo 21: Grup 2 serolojik test sonuçları 46

Tablo 22: Grup 3 serolojik test sonuçları 47

Tablo 23: Phadiotop sonuçları 47

Tablo 24: Atopi sonuçları 47

Tablo 25: Serum total IgE sonuçları 48

Tablo 26: Grup 1 solunum fonksiyon testi sonuçları 48

Tablo 27: Grup 2 ve Grup 3 SFT sonuçları 49

Tablo-28: Grup 1 demografik özellikleri ve test sonuçları 50

Tablo-29: Grup 1 demografik özellikleri ve SFT sonuçları 51

Tablo-30: Grup 2 demografik özellikleri ve test sonuçları 52

Tablo-31: Grup 3 demografik özellikleri ve test sonuçları 53

IV

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No

Şekil-1: Hava yolu epitel hücrelerinin fonksiyonu 11

Şekil-2: Allerjik inflamasyonun gelişimi 12

Şekil-3: Epitel-mezenşim hücreleri ile Th-2 etkileşimi 13

V

KISALTMALAR

ISAAC :International Study of Asthma and Allergies in Childhood

PCR :Polymerase Chain Reaction

IL :İnterlökin

TNF :Tümör Nekrozis Faktör

PG :Prostaglandin

GM-CSF :Granülosit Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör

IFN :İnterferon

VCAM :Vasküler Hücre Adhezyon Molekülü

ICAM :İntersellüler Adhezyon Molekülü

APC :Antijen sunan Hücre

RSV :Respiratuar Sinsityal Virüs

GÖR :Gastroözefagial Reflü

SFT :Solunum Fonksiyon Testi

FVC :Zorlu Vital Kapasite

FEV1 :1. saniye Zorlu Ekspiratuvar Volüm

PEF :Tepe Akım Hızı

MEF25-75 :Mid Ekspiratuavar Akım Hızı

Ig :İmmunglobulin

RAST :Radioallergosorbent Test

ECP :Eozinofilik Katyonik Protein

Th :T hepler

MHC :Major Doku Uygunluğu antijeni

CD :yüzey belirleyicisi

PAF :Platelet Aktive Edici Faktör

SP :Substant P

TWAR :Taiwan Acute Respiratory

DNA :Deoksiribonükleik Asit

RNA :Reoksiribonükleik Asit

EBV :Ebstain Barr Virüs

HSV :Herpes Simplex Virüs

HAV :Hepatit A Virüs

PPD :Pürifiye Protein Derivesi

BCG :Bacille Calmette Guerin

VI

ÖZET

Astımlı Hastalarda Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia Pneumoniae,

Helicobacter Pylori Sıklığı ve Hastalıkla İlişkisi

Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı ve yaygın hava yolu daralması ile karakterize

kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Astım gelişmesini ve şiddetini birkaç

faktör etkilemektedir. Genetik predispozisyon, atopi, çevresel faktörler, gen-çevre

etkileşimi, stres, obesite, diyet, sosyoekonomik durum ve infeksiyonlar astım

gelişimindeki etyolojik faktörlerdir.

Bu çalışmada, akut ve kronik astımlı hastalarda M.pneumoniae, C.pneumoniae

ve H.pylori’nin sıklığını belirlemek, hastalıkla ilişkisini araştırmak istedik

Çalışmaya 5-15 yaş arası (Ort ± SS : 9,7 ± 2,2 yıl) çocuklar alındı. Araştırmaya

erkek ve kız toplam 115 çocuk alındı (akut astım atağı olan 37 hasta (grup 1), stabil

astımlı 42 hasta (grup 2) ve 36 sağlıklı kontrol (grup 3)). Çalışmaya alınan tüm

çocuklara, solunum fonksiyon testi, phadiotop, total IgE , rutin prick test,

M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori için spesifik IgM ve IgG antikor ölçümleri

(ELİSA) yapıldı.

Grup 1’deki hastaların, 3’ünde (%8,1) M.pneumoniae IgM, 2’sinde (%5,4)

M.pneumoniae IgG, 5’inde ((%13,5) C.pneumoniae IgM, 7’sinde ((%18,9)

C.pneumoniae IgG, 14’ünde (%37,8) H.pylori IgM, 12’sinde (%32,4) H.pylori IgG

pozitif olarak saptandı. Grup 2’deki hastaların, 2’sinde (%4,8) M.pneumoniae IgG,

17’sinde ((%40,5) C.pneumoniae IgG, 11’inde (%26,2) H.pylori IgM, 8’inde (%19)

H.pylori IgG pozitif olarak saptandı. Grup 3’teki hastaların, 4’ünde (%11,1)

M.pneumoniae IgG, 8’inde ((%22,2) C.pneumoniae IgG, 10’unda (%27,8) H.pylori

IgM, 6’sında (%16,7) H.pylori IgG pozitif olarak saptandı. Grup 2 ve grup 3’te

M.pneumoniae IgM, C.pneumoniae IgM pozitifliği saptanmadı. Gruplar M.pneumoniae

IgM ve C.pneumoniae IgM pozitifliği açısından karşılaştırıldığında aradaki fark

istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,031 , p=0,003). Diğer serolojik test sonuçları

karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı.

Serum total IgE ortalaması grup 1’de 587 ± 614 IU/mL , grup 2’de 295 ± 286

(12-1510), grup 3’te 44 ± 24 olarak bulundu. Grup 1’de 31 hasta (%83,8), grup 2’de 30

hasta (%71,4) atopi saptandı. Grup 1’de 30 hastada (%81,1) , grup 2’de 30 hastada

(%71,4) phadiotop pozitif saptandı.

VII

Sonuç olarak, astım gelişmesi ve atağında H.pylorinin etyolojik bir etkisi

olmadığını, akut M.pneumoniae ve C.pneumoniae infeksiyonlarının astım ataklarının

ortaya çıkmasında etyolojik bir faktör olduğunu saptadık.

Anahtar kelimeler: Astım, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori

VIII

ABSTRACT

Frequency of Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter

Pylori Infections In Asthma Patients and Their Relationship With Asthma

Asthma is a hyper reactive inflammatory chronic airway disease characterized with

obstruction of small airways. There are many factors that affect the development and

severity of asthma; such as genetical predisposition, atopy, environmental factors, gene-

environmental interactions, stress, obesity, diet, socio-economic conditions and

infectious causes.

In this study we investigated frequency of M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori

in asthma patients and whether these microorganisms have any causal relationship with

asthma.

Children with age group 5-15 years (mean ± SS, 9.7 ± 2.2 years) were taken into

scope of study.Total of 115 boys and girls have been taken in to study. Patients

according to their clinical conditions were divided into 3 groups: Group 1 had 37

patients with acute asthma attacks; group 2 had 42 patients with stable asthma and

group 3 was normal control group of 36 patients. Respiratory function test, phadiotop,

total IgE, routine prick test, spesific IgM for M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori ,

IgG antibody (ELİSA) tests were performed on all patients.

In group 1, 8.1% (3 patients) of all had M.pneumoniae IgM, 5.4 % (2 patients) had

M.pneumoniae IgG, 13.5% (5 patients) had C.pneumoniae IgM, 18.9% (7 patients) had

C.pneumoniae IgG, 37.8% (14 patients) had H.pylori IgM, and 32.4% (12 patients) had

H.pylori IgG positivity. In group 2, 4.8% (2 patients) had M.pneumoniae IgG, 40.5%

(17 patients) had C.pneumoniae IgG, 26.2% (11 patients) had H.pylori IgM, 19% (8

patients) had H.pylori IgG positivity. In group 3, 11.1% (4 patients) had M.pneumoniae

IgG, 22.2% (8 patients) had C.pneumoniae IgG, 27.8% (10 patients) had H.pylori IgM,

and 19% (8 patients) had H.pylori IgG positivity. In group 2 and group 3,

M.pneumoniae IgM and C.pneumoniae IgM positivity was not detected. When the

groups were compared with respect to M.pneumoniae IgM and C.pneumoniae IgM

positivity, it was found out that, there was a significant statistical difference between the

groups (p=0.031, p=0.003). On the contrary no significant statistical differences were

detected in comparison of other serological tests.

IX

Mean serum level of total IgE was found to be 587 ± 614 IU/ml in group 1, 295 ±

286 IU/ml in group 2, and 44 ± 24 IU/ml in group 3. We found atopy on 31 patients

(83.8%) of group1 , while this rate 71.4% with 30patients in group 2. Phadiotop test was

positive in 30 patients (81,1%) of group1, and 30 patients (71,4%) of group 2.

In conclusion, the present study revealed that, there was no relationship between

H.pylori and asthma, however, M.pneumoniae and C.pneumoniae infections were found

to be affective etiologic factors in asthma exacerbations.

Key Words: Asthma, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori

X

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı ve yaygın hava yolu daralması ile karakterize

kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Etkin terapötik ajanların geliştirilmesine

rağmen hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde prevalansı artmaya devam

etmektedir. Astım çocukluk çağı kronik hastalıkları içinde okul devamsızlığına en sık

neden olan, yaşam kalitesini bozan, önemli mortalite ve morbiditesi olan bir

hastalıktır(1).

Astım, multifaktöriyal bir hastalıktır. Allerjik hastalılara predispoze genetik

faktörler ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu gelişmektedir. Astım şiddetini ve

gelişmesini birkaç faktör etkilemektedir. Genetik predispozisyon, atopi, çevresel

faktörler, gen-çevre etkileşimi, stres, obesite, diyet, sosyoekonomik durum ve

infeksiyonlar astım gelişiminde önemli rol alan faktörlerdir. Hava yolu inflamasyonu

oluşmasında ilk aşama, kişinin bu çevresel etkenlere karşı duyarlılaşmasıdır. İnfeksiyon

ajanları bu duyarlılaşma sürecini kolaylaştırabildikleri gibi hastalığın akut alevlenmesini

de tetikleyebilmektedir(2).

Astım prevalansındaki artışa paralel olarak astım gelişiminde rol oynayan risk

faktörlerine yönelik çalışmalar giderek artmaktadır. Bazı infeksiyon ajanlarının astım

gelişiminde rol oynayabileceği ilk kez 1958’de Bruce Pearson, 1962’de Swineford ve

ark. tarafından fark edilmiştir(3). Daha sonra yapılan çalışmalarda atipik infeksiyonların

astım ile ilişkisi olduğu gösterilmiş ve bu ilişkinin niteliği günümüzde canlı bir tartışma

konusu olmuştur.

Asıl sorun infeksiyonun olmasının mı, infeksiyonun tipinin mi, infeksiyonun

zamanının mı yoksa bunların kombinasyonunun mu astımda artışa veya azalışa neden

olup olmadığıdır. Birçok farklı bakteriyel infeksiyonun astıma predispozisyon veya

korunması ile ilişkilendirilmiştir. Mycoplasma Pneumoniae ve Chlamydia Pneumoniae

gibi atipik mikroorganizmalar astımın ortaya çıkışında veya astım ataklarında etkili

olduğu üzerinde sık araştırma yapılan bir tartışma konusu olmuştur(4).

Küçük çocuklarda akut astım ataklarının %50-60’ından virüsler ve diğer

patojenler sorumlu tutulurken, daha ileri yaşlardaki çocuklarda bu oran %25

düzeylerindedir. Viral alt solunum yolu infeksiyonları erişkinlerdeki akut astım

alevlenmelerinin %30-40’ından sorumlu tutulmaktadır(5).

Astımı olmayan hastalarda yapılan çalışmalarda atipik organizmalar ile gelişen

respiratuar sistem infeksiyonlarında ekspiratuar akım oranında azalma ve artmış hava

yolu direncinde artış geliştiği gösterilmiştir(6). Atipik mikroorganizmalar ile gelişen

1

infeksiyonlar non-astmatik erişkin hastalarda astım semptomlarının (wheezing)

gelişmesine neden olduğu yapılan çalışmalarda saptanmıştır(7, 8).

Martin et al.(9), 55 astımlı hasta ve 11 sağlıklı kontrolde yaptıkları çalışmada

PCR, kültür ve serolojik yöntemleri kullanarak, 25 hastada M.pneumoniae ve 8 hastada

C.pneumoniae pozitif olarak saptamışlardır.

Hahn et al.(10), akut C.pneumoniae infeksiyonunun, yetişkinlerde astım

başlangıcıyla ilişkili olabileceğini, akut solunum sistemi infeksiyonuna sahip 365

hastada yapılan serolojik çalışmalarda belirlenmişlerdir. Bu çalışmada hastaların

19’unda (%5’inde) akut C.pneumoniae infeksiyonu serolojik olarak saptanmıştır.

C.pneumoniae infeksiyonu belirlenmiş olan bireylerin 9’unda bronkospazm belirlenmiş

ve bu hastaların 4’ünde önceden saptanmış olan astımın alevlenmesi olduğu , 4

hastanın ise akut C.pneumoniae infeksiyonu sonrası astım geliştiği göstermişlerdir.

Biscardi et al.(11), 170’i astım atağı ile başvuran ve 152’si stabil astım veya riniti

olan çocuk hastayı çalışmaya dahil etmişler. Atak ile başvuran hastalardan 51 ilk kez

astım atağı geçiren 119’u astım tanılı olup atak ile başvuran hastaydı. Astım tanısı olup

atak ile hastaneye yatırılan hastalarda yapılan serolojik testlerde; 4 hastada (%3,4) akut

C.pneumoniae infeksiyonu, 24 hastada (%20) akut M.pneumoniae infeksiyonu

saptanmış. İlk kez astım atağı ile başvuran hastalarda ise 3 hastada (%6) akut

C.pneumoniae infeksiyonu, ve dikkat çekici olarak 26 hastada (%50) akut

M.pneumoniae infeksiyonu saptanmıştır. Kontrol grubunda 8 hastada (%5,2) akut

M.pneumoniae infeksiyonu saptanmış. Çalışmacılar akut M.pneumoniae

infeksiyonunun astım gelişiminde predispozisyon oluşturduğunu ve astım ataklarına

tetikleyici faktör olduğunu göstermişlerdir.

Literatürde H.pylori ve kronik bronşit arasındaki ilişkinin patogenezini araştıran

bir çalışma yoktur. Tsang et al.(12), 2000 yılında astımlı 90 hastada H.pylori prevalansı

ile ilgili ilk kohort çalışmayı yaptılar. H,pylori seroprevalansını kontrol grubunda %38,1

iken astımlı hastalarda %47,3 olarak bulundu. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir

fark saptanamamıştır.

Çalışmamızda akut ve kronik astımlı çocuk hastalarda M.pneumoniae,

C.pneumoniae ve H.pylori’nin sıklığını belirlemek, astım gelişmesinde ve

alevlenmesinde rolü olup olmadığını belirlemek istedik. Bu amaçla M.pneumoniae,

C.pneumoniae ve H.pylori infeksiyonlarının en sık görüldüğü 5-15 yaş grubunda akut

astım atağı olan 37 hasta, stabil astımlı olan 42 hasta ve 36’sı kontrol grubunda olmak

üzere 115 çocuk çalışmaya alındı.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. ASTIM

Astım, yineleyen öksürük, nefes darlığı ve wheezing (hışıltı) atakları ile

seyreden, kendiliğinden veya tedavi ile düzelebilen solunum yollarının kronik

inflamatuvar bir hastalığıdır. Astımda değişik derecelerde hava akımında azalma ve

çoğu kez artmış bronşiyal aşırı duyarlılığı (hiperreaktivite) eşlik ettiği, patofizyolojik

olarak özellikle mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositlerinin öncelikli olarak rol

aldığı bir hastalıktır (13,14,15).

2.1.1. Epidemiyoloji

Astım prevalansı ülkeden ülkeye veya bir ülkenin bir bölgesinden diğer

bölgesine farklılık göstermektedir. Değişen yaşam koşulları, çevre ve hava kirliliği,

kapalı ortamlarda yaşam artışı, giderek azalan egzersiz, sigara, diyet alışkanlıklarında

değişiklikler ve henüz tam olarak açıklanamamış genetik faktörler bu farklılıktan

sorumlu tutulmaktadır.

Prevalanstaki artışı en güvenilir gösteren araştırmalar, 10-20 yıl gibi aralarla

tamamen aynı metodu kullanarak yapılanlardır. Ulusal Alerji ve Klinik İmmünoloji

derneğince 1992’de ortak bir metod kullanılarak başlatılan astım prevalansı

araştırmasında 6-14 yaş arası çocuklarda kümülatif astım prevalansı Adana’da(19)

%12.9, Ankara’da(20) %6.9, Bursa’da(21) %7.8, İzmir’de(22) %4.9 bulunmuştur. ISAAC

protokolü ile 1995-1997 yılları arasında yapılan bir başka araştırmada doktor tanılı

astım prevalansı Adana’da %5, kümülatif astım prevalansı ise Adana’da(23) %12.6,

Samsun’da(24) %14.5, İstanbul’da(25) %9.8 ve Ankara’da(26) %8.1 olarak bulunmuştur.

Astımın diğer ülkelerde görülme sıklığı ABD’de(17) %9.2-15.9, Avusturalya’da(18) %9.1-

14.2, Yeni Zelanda’da(18) %16.8, Avrupa ülkelerinde(18) ise %4-12’dir.

Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) 1998 yılında yapılan istatistiklere göre,

8.65 milyon çocuğun (%12.1) doktor tanılı astım olduğu ve 3.8 milyon çocuğunda

(%5.3) hayatın ilk 12 ayında bir astım episodu geçirdiği belirlenmiştir. ABD ‘da astımlı

çocukların yıllık olarak 10.1 milyon gün okul kaybı, 166.000 kez hastaneye yatış ve

867.000 kez acil servise başvurdukları tespit edilmiştir. Astımdan yıllık ölüm oranı yüz

binde 0.3 gibi düşük olmakla birlikte 1998’de 164 çocuk astım nedeniyle ölmüştür (16) .

2.1.2. Etiyoloji

Hava yolu inflamasyonunun oluşmasında genetik ve çevresel faktörler rol oynar.

Yıllardır astım ve atopinin ailesel geçiş gösterdiği bilinse de astım fenotipinin

belirlenmesinde tek başına genetik faktörlerin yeterli olmadığı, genetik yatkınlığı olan

3

kişilerde intrauterin dönemde ve yaşamın ilk yıllarında karşılaşılan çevresel faktörlerin

kişinin astım fenotipine uyarlanmasına neden olduğu bilinmektedir(27) .

2.1.2.1. Kişiye Ait Faktörler

a) Genetik Yatkınlık

Astım kalıtsal bir hastalıktır. Genetik özellikler tek başına ele alındığında genel

olarak astım %5-10 oranında görülürken, anne veya babadan birinin astım oluşu

durumunda bu oran %20-30’a yükselmekte, anne ve babanın her ikisinin astımlı olması

durumunda ise %60-70 gibi oldukça yüksek rakamlara ulaşmaktadır. İkizlerde yapılan

çalışmalarda monozigotiklerde astım görülme birlikteliği %14.7, dizigotiklerde %8.7

olarak bildirilmiştir. Astımın genetik boyutu ile ilgili olarak en önemli sorun hastalığın

ne şekilde tanımlandığı ile ilgilidir. Hastalığı tanımlayan tek bir parametre olmadığı için

birden fazla hastalık aday geni saptanmıştır. Astım genetiğini araştıran çalışmalarda

astım ilişkili 15 otozomal kromozomda, 22’den fazla gen loküsü bulunmuştur(28, 29, 30).

b) Atopi

Atopi kalıtsal olarak çevresel allerjenlere karşı spesifik IgE yanıtı oluşmasıdır.

Epidemiyolojik araştırmalarda atopi değerlendirmesinde kişinin deri testlerinde

allerjenlerden en az birine pozitif reaksiyon vermesi bulunması veya in vitro ortamda

kanda yüksek IgE değerlerinin saptanması ile yapılır. Kişinin atopik oluşu astım

gelişimi için önemli bir risk faktörüdür(16).

c) Cinsiyet

Astım küçük yaşlarda erkek çocuklarda daha sık görülür. Bu durum erkek

çocuktaki hava yollarının mekanik özellikleriyle açıklanmaktadır. Erkeklerde puberte

öncesi hava yollarının çapı daha dar, hava yolu tonusu daha fazla ve IgE daha

yüksektir. Ancak puberte ile birlikte erkek çocuğun göğüs yapısındaki değişim sonucu

astım prevalansı kız ve erkek çocuklarda eşitlenir. Erişkin yaşlarda ise astım kadınlarda

sıktır (31, 32) .

d) Irk

Birçok araştırmada aynı bölgede yaşayan farklı etnik kökendeki kişilerde astım

prevalansının değişken olması başlangıçta etnik bir farklılığı düşündürse de daha

sonraki değerlendirmelerde bu farklılığın sosyoekonomik ve çevresel faktörlerdeki

değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmıştır (32) .

e) Obesite

Prospektif kohort çalışmalarda, beden kitle indeksi (BKİ) artmış olgularda

astımın daha fazla oranda görüldüğü bildirilmiştir. Seksenaltıbin erişkini kapsayan bir

4

kohort araştırmada obez olmayan kişilerle karşılaştırıldığında astım gelişme rölatif riski

2.7 olarak bulunmuştur. Küçük hasta gruplarında yapılan çalışmalarda astımlı hastaların

kilo kaybı ile birlikte solunum fonksiyonlarında düzelme, semptom giderici kullanma ve

astım atağı sıklığında azalmalar bildirilmiştir (32, 33) .

f) Gastroözefagial Reflü (GÖR)

Astımlı erişkin ve çocuklarda %45-65 oranında GÖR saptanmaktadır. Tam

mekanizması bilinmemekle birlikte mikroaspirasyonlar veya özefagusun irritasyonu ile

refleks olarak bronkokonsrüksiyon oluştuğu düşünülmektedir. Etkin bir tedavi

yapılabilmesi için astım şiddetini etkileyen bu tetik çekici faktörlerin bilinmesi

önemlidir.

2.1.2.2. Çevreye Ait Faktörler

Son yıllarda özellikle sanayileşmiş bölgelerde çocukluk çağı astımı ve alerjik

hastalıklarda rahatsız edici boyutta bir artış söz konusudur. Batı toplumlarındaki bu

belirgin artışın sadece genetik faktörler ya da tanı olanaklarındaki iyileşme ile

açıklanmasının pek mümkün olmadığı vurgulanmakta, çevresek faktörlerin özellikle

batılılaşmış yaşam tarzının önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Astım ve diğer allerjik

hastalıklardaki prevalans artışının nedeni ile ilgili olarak 1989 yılında David Strachan

tarafından yapılan açıklama büyük ilgi çekmiştir. Strachan’a göre, “son yüzyılda

giderek ailelerin küçülmesi, ev içi konforundaki iyileşme ve kişisel temizlik

standartlarında artma, ailedeki genç bireyler arasında çapraz infeksiyonları azaltmıştır.

Bu durum atopik hastalıkların yaygınlaşmasına neden olabilir”. Hijyen hipotezinin ilk

tanımlandığı araştırmada çok çocuklu ailelerde sık infeksiyon olması nedeniyle atopi

gelişimine karşı koruyucu bir özellik geliştiği öne sürülmüştür. Hijyen hipotezinin özü

şu şekildedir; yenidoğan bebek Th-2 tipi bir hücre profili ile dünyaya gelir. Daha

sonraki yaşamının ilk aylarında doğal bir şekilde karşılaştığı mikroorganizmalar

bebekteki Th-2 tipi sitokin profilini Th-1’e çevirerek normal immün sistem

matürasyonuna neden olur . Ancak fazla hijyenik bir ortamda infant bu

mikroorganizmalarla karşılaşmazsa bu hücre dönüşümü gerçekleşmeyecek, Th-2 tipi

hakimiyet gerçekleşecek, bebek atopi ve astım gelişimine açık olacaktır. (34, 35, 36) .

a) Aile Büyüklüğü

Aile içinde kardeş sayısının fazla olmasının koruyucu etkisi olduğu ileri

sürülmektedir. Aile büyüklüğünün alerjik hastalıklar üzerine etkisini araştıran 53 farklı

çalışmanın incelendiği bir raporda; egzama için 11 çalışmanın 9’da, astım ve

“wheezing” için 31 çalışmanın 21’de, saman nezlesi için 17 çalışmanın hepsinde , atopi

5

ve IgE reaktivitesi için 16 çalışmanın 14’ünde kardeş sayısı ile hastalık riski arasında

ters orantılı ilişki gösterilmiştir (37) .

b) Çocuk Günlük Bakım Merkezleri (kreş)

Kreşler çocuklarda sonradan gelişen atopi ve alerjik hastalıklar üzerindeki etkisi,

ilgi çeken bir konudur. Bir çalışmada yaşamın birinci yılı içinde (6-11 ay) kreşe verilen,

küçük ailelerden gelen çocuklarda, bir yaşından sonra verilenler göre geç dönemde (5-

14 yaş) atopi ve saman nezlesi prevalansının daha düşük olduğu saptanmıştır (38) .

c) Şehir Yaşamı ve Sosyoekonomik Durum

Avrupa’da düşük sosyoekonomik koşullarda yaşayanlarda ve büyük ailelerde

alerjik hastalıkların daha az olduğunun saptanması, batılılaşmış yaşam biçimine geçiş

neticesi küçülen aile yapısı ve astımdan koruyucu etkiyi (bebek bağışıklık sistemini

uyaracak infeksiyon maruziyetini) ortadan kaldırdığı teorisini güçlendirmektedir(39).

Şehir yaşamı için tipik olan sigara, aşırı kalabalık, kötü havalandırma, uygunsuz ısınma,

rutubet gibi çevresel risk faktörleri astımı şiddetlendirmektedir(40).

Şehirde astım olgularının çoğuna alerjik bozukluklar eşlik etmektedir. Bazı

çalışmalara göre başlıca tetikleyici faktör, hamam böceği duyarlılığıdır(41). Günümüzde

hamam böceği duyarlılığı, astım ve alerjinin en önemli nedenlerinden biri olarak

tanımlanmaktadır(42). Ev içi allerjenler arasında akarlar, önde gelen ajanlar olmakla

birlikte hamam böceği allerjenleri ev tozu içeriğinin önemli bir parçası olarak

bilinmektedir (42, 43).

ç) Sigara

Astım gelişimini etkileyecek faktörler içinde belki de en önemlilerinden biri

pasif sigara dumanı maruziyetidir. Özellikle annenin sigara içiyor olmasının çocuklarda

solunum fonksiyonları gelişimini olumsuz etkilediği bildirilmektedir (44). Çevresel

maruziyet, hava yolu reaktivitesi de arttırmakta, annenin sigara içmesi ve atopi,

çocuklarda hava yolu duyarlılığının belirleyicisi olabilmektedir(45, 46). Yenidoğan

bebeklerin %12.8’de kord kanında IgE’nin yüksek bulunması ve bu bulgunun anne-

babanın sigara içmesi, annede alerji öyküsü, doğum ayı ile pozitif ilişkisi göstermesi,

intrauterin dönemde bile sigaraya maruz kalınmasının atopi ve astım açısından risk

oluşturduğunu desteklemektedir(47).

Yüksek sosyoekonomik sınıfta, saman nezlesi gibi alerjik hastalıklar ve IgE

duyarlılığının artmış prevalansı ile doğru orantılı bir ilişki göstermektedir(48).

İngiltere’de yapılan bir çalışmada, düşük sosyal sınıfa kıyasla yüksel sosyal sınıftaki

ailelerin çocuklarında alerjik hastalık riskinin arttığını göstermiştir(49).

6

d) Evcil Hayvan Besleme

Yaşamın ilk yıllarında evcil hayvan maruziyetinin alerji ve astım açısından dost

mu yoksa düşman mı olduğu hala tartışmalıdır. Evcil hayvan beslemenin duyarlılık

açısından risk faktörü olduğu ve hayvan duyarlılığının da astım gelişiminde rol

oynayabileceği düşünülürken, konu ile ilgili epidemiyolojik araştırmaların çoğunun bu

düşünceyi doğrulamakta yetersiz olduğu ileri sürülmektedir(34, 50). Bu düşüncenin tam

tersine bazı çalışmalar, artmış kedi köpek maruziyetinin, duyarlılık, hayvan alerjisi yada

astım gelişim riskinde azalma ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir (51, 52).

e) Antroposofik Yaşam Biçimi

Antibiyotik ve antipiretik kullanımı ile aşılamanın kısıtlandığı, bebeklikte anne

sütü ile beslemeye özen gösterilen, spontan fermantasyon ile korunmuş bol miktarda

laktobasil içeren sebzeler ile biyodinamik çiftlik ilkelerine göre üretilmiş lokal

yiyeceklerin tüketildiği bu yaşam biçiminin atopi riskini azaltabileceği ileri

sürülmektedir(34). Antroposofik yaşam ilkelerinin benimsendiği Steiner okullarındaki

İsveçli çocuklar arasında, çevredeki diğer okullarla karşılaştırıldığında atopi anamnezi

ve semptomlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir(53). Bu okullardaki çocuklarda atopi

anamnezi ve semptomları %13 iken, diğer okullarda bu oran %25, astım için aynı

sırayla %5.8 ve %17 olarak bulunmuştur.

Yeni Zelanda’da yapılan retrospektif bir başka çalışmada bu tarz okullardaki 5-

12 yaş arası çocuklarda, yaşamlarının ilk yıllarında antibiyotik kullanımının allerjik

hastalıklar, “wheezing” ve astım için anlamlı bir risk faktörü olduğu sonucuna

varılmıştır(54). Bu ve bunu destekleyen benzer çalışma sonuçlarına göre öne sürülen

görüş; erken dönemde antibiyotik kullanımı ile intestinal floranın bozulduğu ve böylece

genetik olarak yatkın çocuklarda allerjik hastalık riskinin artabileceğidir(34, 55).

f) Anne Sütü ile Beslenme

Anne sütü ile beslenmenin, astım ve tekrarlayan “wheezing” gibi astımla ilişkili

durumlardan koruyabildiği ve bu koruyucu etkinin emzirmenin süresi ve yoğunluğuna

bağlı olabileceği ileri sürülmektedir(34, 56, 57). Retrospektif kohort bir çalışmada

doğumdan sonra en az dört ay anne sütü ile beslenen çocuklarda altı yaşında astım

riskinde anlamlı azalma saptanmıştır(58). İki aydan daha kısa sürede anne sütünün

kesilmesi, yaşamın ilk yılında dört veya daha fazla üst solunum yolu infeksiyonu

geçirme açısından anlamlı risk faktörü olarak belirlenirken, dört aydan daha kısa süre

emzirme ile altı yaşında astım riski arasında zayıf bir ilişki bulunmuştur(59). Yine bir

kohort çalışmada, altı aydan daha uzun süre anne sütü ile beslenmenin ilk iki yıl içinde

7

allerjik rinit, atopik dermatit, astım gibi allerjik hastalıkların gelişimi üzerine koruyucu

bir etkiye sahip olduğunu destekler bulgular elde edilmiştir(60).

g) İntestinal Flora

İntestinal mikrofloranın allerjik hastalık gelişimi üzerine bir etkisi olup

olmadığını araştıran prospektif bir çalışmada, iki yaşında allerjik olguların İntestinal

florada allerjik olmayanlara göre koliform basiller ve Staphylococcus aureus hakim

iken, Lactobacillus ve bifidobakterilerin daha az olduğu gösterilmiştir(61). Bazı

Lactobacillus türlerinin hayvan deneylerinde IFN-γ sentezini uyarabildiği ve in vitro

çalışmalarda sitokin profilini değiştirebildiği, IgE sentezini inhibe edebildiği

bildirilmiştir(62). Olasılıkla bu durum IL-12 üretimini stimüle etmesiyle

gerçekleşmektedir. İnsan gastrointestinal mukozasında bu basillerin, mononükleer

hücrelerden (in vivo) ve majör histokompatibilite sınıf II moleküllerden (in vivo) IL-12

üretimi için güçlü uyarıcı olduğu gösterilmiştir(63). Antroposofik yaşam biçiminde

Laktobasilleden zengin fermente sebze tüketimi, çocuklarda allerjik hastalık ve atopi

riskinde azalma ile ilişkili bulunmuştur(53).

ğ) Solunum Yolu İnfeksiyonları

Erken bebeklik döneminde geçirilen viral infeksiyonların geç dönemde astım

gelişimini önleyebildiği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir(64). Ancak astım tanısı almış

olgularda aynı virüslerin astımı şiddetlendirdiği iyi bilinmekle birlikte önleyebileceği

fikri tartışmalara yol açmaktadır(65). Burada infeksiyöz ajanların tipi, infeksiyonun

oluştuğu zaman ve infeksiyonun yeri gibi sorular gündeme gelmektedir. Örneğin erken

dönemde respiratuar sinsityal virus (RSV) bronşioliti, atopi ve tekrarlayan “wheezing”

için tetikleyici olurken, yaşamın ilk üç yılı içinde “wheezing” ile seyretmeyen pnömoni

geçiren çocuklarda altı yaşında deri testi reaktivitesinin azaldığı ve total IgE düzeyinin

düştüğüne dikkat çekilmektedir(66).

h) Yiyecek Yoluyla ve Ora-Fekal Yolla Bulaşan İnfeksiyonlar

ABD’de 33.994 olgunun Toxoplasma gondii, herpes simpleks virüs tip 1 ve 2,

hepatit A, B, C için serolojik testleri, ırk, yerleşim yeri, aile özellikleri, astım ve saman

nezlesi tanısı, tanı konduğu yaş gibi faktörlerin birlikte incelendiği bir çalışmada, saman

nezlesi ve astıma, HAV, T. gondii, HSV-1 için seropozitif olgularda daha az

rastlanmıştır(67). Orafekal mikroorganizmalar için iyi bir örnek olan HAV

seropozitifliğinin atopi ile ters orantılı ilişkisi İtalyan askeri lisesi öğrencileri ile yapılan

bir başka çalışmada da gösterilmiştir(68). Nitekim çiftlik ortamında yaşayan çocukların

8

ahırdaki çiftlik hayvanlarına doğrudan maruziyetinin atopi ve allerjik hastalıklardan

koruyucu etkisi birçok çalışmada gösterilmiştir (34).

ı) Parazit İnfeksiyonları

Helmintlerle ilgili yapılan çalışmalar da, batı tarzı yaşam biçimi ile yaşayan

topluluklarda parazit infeksiyonlarındaki azalmanın, allerjik hastalıklarda artışla ilişkili

olduğuna dikkat çekilmektedir(69). Ülkemizde parazit infeksiyonlarının sık görüldüğü

Doğu Anadolu Bölgesi’nde astım prevalansının düşük olması, bu parazitlerin astıma

neden olmadığı sonucuna götürmektedir(70). Öte yandan parazit infeksiyonunun Th-2

lenfosit yanıtının oluşmasına yol açtığı bilinmektedir. Bu durumda astımdan koruyucu

olduğu görüşü ile bir çelişki ortaya çıkmaktadır. Parazit infeksiyonlarının poliklonal

IgE artışına yol açtığı, bununda spesifik IgE yanıtının gelişmesini engellediği ya da sık

geçirilen infeksiyonların daha nadir olan parazit infestasyonlarına bağlı IgE artışını

engellediği şeklindeki teorilerle bu çelişkiye açıklık getirildiği bilinmektedir(34, 71).

Ancak parazit infestasyonlarının rolünü araştırmak için yapılan bazı çalışmalarda

sanılanın tersine bulgular göze çarpmaktadır. Çin’de kırsal bölgede yapılan bir

araştırmada, Ascaris lumbricoides infestasyonu, artmış astım riski ve aeroallerjenlere

artmış deri testi pozitifliği ile anlamlı ilişki göstermiştir(72).

i) Tüberküloz ve BCG Aşısı

Tip-I immün yanıtı uyardığı bilinen Mycobacterium tuberculosis’in atopi ile

ilişkisi dikkati çeken bir diğer konudur. PPD ve Dermatofagoides pII ile IgE sentezi

uyarılmış PPD negatif olan atopik çocuklarda, BCG aşısından sonra IgE sentezinin

azaldığının gösterilmesi aşının Th-2’yi baskıladığı yorumunu beraberinde getirmiştir(73).

Altı ve 12 yaşlarında BCG aşısı öncesi rutin tüberkülin testi yapılmış olan 867 çocuk

üzerinde yapılan bir çalışma tüberküloz ve azalmış atopi riski arasında olası bir ilişki

olduğunu desteklemektedir(74). Oniki yaşında tüberkülin yanıtı ile total ve allerjen

spesifik IgE düzeyleri arasında ters orantılı bir ilişki bulunmuştur. Elde edilen bu sonuç,

tüberküloz yada çevresel mikobakteriyle önceden infekte olmanın atopi gelişimine karşı

koruyucu olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Ancak bu bulgular tartışmaları

beraberinde getirmiştir. Çalışmaya alınan olguların yoğun aşılama kampanyası

dahilinde bebekken aşılanan olgulardan oluştuğu ve 6 yaşında tüberkülin negatif

olanların yeniden aşılandıklarına dikkat çekilmektedir. Dolayısı ile bu çalışmanın

sonucu ile ilgili en olası yorum, atopi ile tüberkülin yanıtı arsındaki ters orantılı

ilişkinin, infeksiyon ve atopi arsındaki nedensel ilişkiden ziyade konağın Th-1/Th-2

dengesini yansıttığıdır (75).

9

j) Endotoksin

Endotoksin, gram negatif bakterilerin hücre duvarında bulunan heterojen bir

lipopolisakkarittir. IL-12 üretimine neden olan en önemli bakteriyel uyarıcı molekül

olduğu ve böylece Th-1 yanıtını arttırdığı ileri sürülmektedir(36, 66). Epidemiyolojik

çalışmalar, çiftçi çocukları arasında astım ve atopi sıklığının daha az olduğunu

desteklemektedir(76, 77). Buna neden olan en önemli anahtar faktörün, yaşamın erken

döneminde endotoksin maruziyeti olduğu bilinmektedir. Avrupa’da birkaç ülkede, kırsal

alanda yaşayan, yaşları 6-13 arasında 812 çocuk ile yapılan bir çalışmada, çocukların

yatak tozlarından örneklerdeki endotoksin düzeyi ile saman nezlesi, allerjik astım ve

atopi arasında ters orantılı ilişki gösterilmiştir(78). Endotoksin düzeyinin en yüksek

olduğu yerler, çiftlik hayvanlarının yaşadığı ortamlardır. Başlıca kaynağın büyük

memeli hayvanların dışkı florası olduğu belirtilmektedir(79). Pastörize edilmemiş sütteki

endotoksin düzeyi de pastörize sütten daha yüksektir. Bebeklik döneminde bu süt,

atopiden koruyabilir(80). Endotoksin ev tozunda da bulunmaktadır. Ev tozu endotoksini

modern kent yaşamında, köy ve çiftlik yaşamına göre çok düşük olmasına rağmen, atopi

açısından anlamlı olabilir. Allerjen duyarlı çocukların evlerinde, duyarlı olmayanlara

göre ev tozu endotoksin düzeyi daha düşük bulunmuştur(81). Yüksek endotoksin düzeyi

ise hijyen hipotezini destekler nitelikte IFN-γ salınımını arttırmaktadır. Tüm bu veriler

doğrultusunda, yaşamın erken döneminde endotoksine sık maruziyetin (ev tozu, annenin

yatak tozu, pastörize edilmemiş süt, ahır ortamı gibi), allerjik hastalık ve astımdan

koruyucu immün sistem gelişimini etkileyebileceği belirtilmektedir(80, 82).

2.1.3. Astım İmmünopatogenezi

2.1.3.1.İmmün Yanıtın Başlaması ve Hava Yolu İnflamasyonunun Oluşumu

Astımda erken tip hipersensitivite reaksiyonun rol oynadığı bir inflamasyon

vardır. Bu reaksiyonun temeli, erken fazda mediatörlerin (LT-C4, PG-D2, Histamin)

salgılanması, geç fazda ise T-lenfosit ve eozinofillerin ortama gelmesi ile sonuçlanan

patolojik bir olaydır. Allerjik hastalıkların gelişiminde etkin olan immün yanıtın

gelişmesinde anahtar rolü oynayan hücre grubu Th-2 tipi lenfositler; yanıtı yönlendiren

temel mediatörler IgE ve lipit metabolizması ara ürünleri; efektör hücre grubu ise

bazofil, mast hücreleri ve eozinofillerdir(83, 84).

Allerjenler vücuda üst ve alt solunum yolundan girerler ve giren bu antijenler

epitel hücreleri arasında bol miktarda bulunan ve kemik iliği kökenli dentritik hücreler

tarafından fagosite edilip lizozomal enzimler ile küçük peptid yapılara dönüştürülür. Bu

dönüşüm sonrasında küçük peptid yapılara dönüşen allerjenler, dentritik hücrelerin

10

yüzeyinde bulunan “Major Histocompatibility (MHC) Class II” içinde bölgesel lenf

nodu içindeki CD4+ lenfositlere sunulur (Şekil-1)(85) .

Şekil-1: Hava yolu epitel hücrelerinin fonksiyonu.

Antijenin CD4+ lenfositlere sunulması ile bu hücreler aktive olur ve farklı

immün yanıtın gelişmesine neden olan iki ayrı alt gruba farklılaşır. Bunlar Th-1 ve Th-2

lenfositlerdir. Th-2 tipi CD4+ T lenfositler tüm allerjik hastalıklarda olduğu gibi

astımda gelişen immün yanıtta da etkin ve anahtar rolü oynar. Bu hücreler IL-3, GM-

CSF, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 sentezlerler. IL-4 ve IL-13 uygun kostimülan

(CD40-CD40L; CD80/8b-CD28) sinyallerinin varlığında, B lenfositlerin IgE

sentezinden sorumlu temel sitokinlerdir(86). Ayrıca IL-3, IL-4, IL-9 ve IL-10 mast hücre,

IL-13 bazofil, IL-3, IL-5, GM-CSF eozinofil aktivasyonu ve farklılaşmasında rol

oynar(87, 88, 89). IL-6 ise CD4+ Th-2 lenfositlerin allerjik yanıttaki devamlılığını sağlar(89).

T lenfositlerin Th-1 ve Th-2 olarak farklılaşmasında değişik faktörler rol oynar.

Eğer ortamda IL-4 yoğun olarak bulunuyorsa Th-0 hücreler Th-2 olarak farklılaşırken

IL-12 ve IFN-γ’ nın yoğun olarak bulunması Th-1 yönünde farklılaşmaya neden

olmaktadır. Ortamda bulunan IL-4 Th-2 tipi lenfosit farklılaşmasının yanı sıra, B

lenfositlerden IgE sentezi, VCAM-1 (vasculer cell adhesion molecule) ekspresyonunun

artışı, IgE’nin FCε reseptör ve çeşitli sitokin, kemokin reseptörlerinin düzeyini de

kontrol eder.

11

Şekil-2: Allerjik inflamasyonun gelişimi.

İmmün yanıtın erken evresinde antijen spesifik IgE’nin mast hücre ve bazofil

yüzeyindeki FCεRI’ye bağlanarak bu hücrelerde oluşturduğu degranülasyon sonucu

histamin, prostaglandin, lökotrienler ve çeşitli enzimler açığa çıkar. Bu mediatörler

erken evrede vasodilatasyon ve mikrovasküler kaçak dışında hava yolu kontraksiyonu

oluşturur, duyusal sinir liflerini ve mukus sekresyonunu stimüle eder(87, 88, 89).

Astımda inflamasyon, geç evre reaksiyonu sonucunda ve pek çok hücrenin

kompleks etkileşimi ile ortaya çıkar. Hava yolu inflamasyonunun karakteristik özelliği

hava yolu mukozasında ve lümende artmış miktarda aktive olmuş eozinofil, mast

hücresi, makrofaj ve T lenfosit içermesidir. Astım asemptomatik olsa bile bu

değişiklikler bulunabilir ve hastalığın klinik şiddeti ile yakından ilişkilidir(90, 91). Bu

temel inflamatuar hücreler dışında hava yolunun yerli hücreleri olan epitel, endotel, düz

kas hücresi ve fibroblastlarda ürettikleri mediatörler, sitokinler ve kemokinler yolu ile

önemli ölçüde efektör rol oynar ve inflamasyonun devamından sorumludur(85, 92).

İnflamatuar yanıta bağlı olarak dokuda gelişen vasküler kaçak, aşırı mukus

salgılanması, epitel hasarı sonucu hava yolunda daralma meydana gelirken

inflamasyonun kronikleşmesi ile hava yolu duvarında kalıcı değişiklikler meydana gelir

(şekil-2)(92, 93).

12

2.1.3.2. Hava Yolu Aşırı Duyarlılığı

Hava yolları değişik uyaranlara yanıt olarak çapını değiştirebilen esnek

yapılardır. Sağlıklı kişilerde çeşitli uyaranlar karşısında hava yollarının çapını

değiştirebilme yeteneğine “hava yolu reaktivitesi” denir. Astımda hava yolları toz,

duman, soğuk hava gibi non-spesifik uyaranlara karşı aşırı duyarlıdır, duyarlılığı artmış

hava yollarının sağlıklı kişileri etkilemeyecek kadar küçük uyaranlar karşısında

verdikleri abartılı bronkokonsüktör yanıt “bronş hiperreaktivitesi = hava yolu aşırı

duyarlılığı” olarak tanımlanmaktadır. Astımlı hastalarda birçok kimyasal ve fiziksel

uyaran hava yolu aşırı duyarlılığına neden olabilir. Bunlar arasında; metakolin,

karbakol, LTC4, LTD4, PGD2, PGF2α, adenozin, egzersiz, soğuk hava inhalasyonu,

hipotonik ve hipertonik solüsyonlar sayılabilir.

Semptomatik astımı olan hemen her hastada hava yolu aşırı duyarlılığı saptanır.

Saptanan hava yolu aşırı duyarlılığının şiddeti astım semptomları ve tedavi

gereksinimini yansıtmaktadır. Hava yolu aşırı duyarlılığı ile BAL ve bronş

biyopsilerindeki eozinofil, mast hücresi, T-lenfosit ve bazal membranlarda kollajen

birikiminin yoğunluğu arasında da korelasyon olduğu gösterilmiştir. Astımlı hastalarda

inhale steroidlerle tedavi edildiklerinde hava yolu aşırı duyarlılığında düzelme olduğu

gözlenmiştir (Şekil-3) (94) .

Şekil-3: Epitel-mezenşim hücreleri ile Th-2 etkileşimi.

13

2.1.3.3. Hava Yolu Obstrüksiyonu

Astım hava yollarında reversibl obstrüksiyonla karakterize bir hastalık olarak

tanımlanmaktadır. Astımlı hastalarda hava yolu obstrüksiyonu, tetikleyici ajanlarla

karşılaşma sonrası gelişen akut bronkokonstrüksiyon, mukoza ödemi, mukus tıkaçlar ve

hava yollarında kalıcı yapısal değişikliklere bağlı olarak gelişmektedir.

Hava yollarındaki inflamatuvar ve yapısal hücrelerden kaynaklanan çok çeşitli

mediatörler (histamin, sisteinil lökotrienler, PGD2 ve PAF) bronş düz kaslarında

kasılmaya yol açarlar. Bronş düz kası ayrıca nöroregülatör kontrol altındadır ve vagus

tarafından innerve olmaktadır. Direkt vagal uyarı ile, refleks mekanizmalarla veya SP

ve nörokinin-A gibi nöropeptidlerin etkisi ile bronş düz kasında kasılma meydana

gelebilmektedir(32).

2.1.3.4. Hava Yollarında Kalıcı Yapısal Değişiklikler (Remodelling)

Astımda erken ve geç faz yanıtı sırasında inflamasyona paralel seyreden ve

hastalık semptomlarında önemli rol oynayan bir diğer özel durum “remodelling”’dir.

Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanması olarak adlandırılan bu durum patolojik

olarak bazal membranlarda kalınlaşma, düz kas hipertrofisi, yeni vasküler yapılar ve

sinir yapılarının oluşması ve goblet hücre hiperplazisi ile karakterizedir. Astımlı olgular

için en karakteristik olan özelliklerden biri bazal membran kalınlaşması olarak

tanımlana patolojik bulgudur. Subepitelyal fibrozis olarak ifade edilen bu durum non-

allerjik astım, mesleksel astım ve öksürükle seyreden astım gibi çeşitli astım tiplerinde

görülmektedir. Elektron mikroskobik bulgular subepitelyal alanda tip III ve IV kollajen

ve fibronektin birikimini ortaya koymuştur. Allerjik rinit ve atopik dermatitte

görülmeyen bu patolojinin gelişiminde rol alan başlıca hücreler epitel hücresi, fibroblast

ve hava yolu düz kas hücresi iken, mast hücresi, eozinofil ve makrofajların da önemli

katkısı vardır(32, 94, 95).

2.1.4. Astımın Şiddetine Göre Sınıflandırılması

Semptomların derecesi, solunum fonksiyon test (SFT) değerleri ve semptomları

gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatatör miktarına bakılarak hastalığın

şiddeti tayin edilir (Tablo-1)(88).

Hafif intermittan astım: Gündüz semptomları haftada ikiden, gece

semptomları ayda ikiden az oluyor, ataklar kısa ve ataklar dışında hasta semptomsuz,

SFT tamamen normal, gün içi PEF değişkenliği %20’nin altında ise hastada hafif

intermittan astımından söz edilir.

14

Hafif persistan astım: Gündüz semptomları haftada ikiden fazla, günde birden

az, gece semptomları ayda ikiden fazla, haftada birden az semptomlar nedeniyle günlük

aktivite ve uyku etkileniyor, haftada birkaç gün bronkodilatör gereksinimi oluyor,

SFT’lerinde FEV1 ve PEF değerleri %80’nin üzerinde, ancak gün içi PEF değişkenliği

%20-30 arasındadır.

Orta persistan astım: Her gün semptomu olan, semptom nedeniyle günlük

aktivitesi ve uykusu etkilenen, haftada birden fazla nokturnal semptomu olan,

semptomları gidermek için her gün bronkodilatatör ilaç kullanan , PEF değeri %60-80

arasında ve günlük PEF değişkenliği %30’dan fazla olan hastalardır.

Ağır persistan astım: Bu grup hasta sürekli semptomatiktir. Tedaviye rağmen

sık alevlenmeler olur, çok sık gece semptomları ile uyanır, hastalık nedeniyle günlük

aktiviteleri sınırlanmıştır. PEF değerleri %60’ın altında, günlük PEF değişkenliği

%30’dan fazladır.

Tablo 1: Astımın şiddetine göre sınıflandırılması Hafif

intermittan Hafif persistan Orta persistan Ağır persistan

Gündüz semptom sıklığı

Haftada 2’den az

Haftada 1-2’den fazla Her gün Sürekli

Semptom süresi ve ağırlığı

-Kısa süreli (birkaç saat, birkaç gün) semptom var. -Ataklar arası semptom yok.

-Semptomlar günlük aktiviteyi ve uykuyu engeller. -Haftada birkaç gün bronkodilatatör kullanımı var.

-Hergün bronkodilatatör kullanımı var

-Günlük aktivite ve uyku sınırlı. -Yüksek doz bronkodilatatöt gereksinimi var

Gece semptom sıklığı

Ayda 1-2’ den az

Ayda 1-2’ den fazla Haftada 1’ den fazla

Ger gün

%FEV1, %PEF

Normal veya >%80

%80 %60-80 %30

2.1.5. Tanı

Astım tüm dünyada yeterince tanı konulamayan bir hastalıktır. Genellikle

yakınmalar temel alınarak tanıya gidilmektedir. Solunum fonksiyonlarının ölçümü ve

reversibilite testi tanıyı destekleyen önemli kriterlerdir.

2.1.5.1. Klinik Özellikler

Çocuklarda astım tanısı büyük oranda öyküden konur. Bir çocukta viral

infeksiyon, egzersiz, allerjen ile karşılaşma sonucu tekrarlayıcı özellikte “wheezing”

ve/veya öksürük ortaya çıkıyorsa öncelikle astım düşünülmelidir. Çocuklarda astım

daha çok öksürük atakları ile seyreder. Öksürük atakları genellikle noktürnal seyreder,

15

efor ve egzersiz ile tetiklenir. Göğüste sıkışma hissi, nefes darlığı daha az rastlanılan

bulgulardır.

Astım semptomlarının özellikleri:

- Tekrarlayıcı karakterdedir. Daha çok gece ve/veya sabaha karşı ortaya çıkar.

- Nöbetler halinde olur.

- Kendiliğinden veya ilaçlar ile hafifler veya kaybolur.

- Şikayetin olmadığı dönemler vardır.

- Bazı faktörler (allerjenler, irritanlar, egzersiz, infeksiyonlar, ilaçlar, emosyonel

fektörler) ile provoke olur.

- Mevsimsel değişkenlik gösterebilir.

2.1.5.2. Fizik Muayene

Astımda yakınmalar değişken olması nedeniyle fizik muayene bulguları

tamamen normal olabilir. En önemli bulgu oskültasyonda duyulan ronküsler ve

“wheezing” dir. Bazı astımlı olgularda oskültasyon bulguları normal iken, solunum

fonksiyonlarında obstrüksiyon saptanabilir. Obstrüksiyonun çok şiddetli olduğu bazı

hastalarda hava giriş-çıkışı tamamen durmuş “sessiz akciğer” denilen tablo gelişmiş

olabilir. “Wheezing” astımın en tipik bulgusu olmakla birlikte, astım ataklarında ortadan

kalkar. Ciddiyet gösteren diğer durumlar saptanır (siyanoz, şuur bulanıklığı, konuşmada

güçlük, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, interkostal retraksiyon gibi).

Kronik astımlı hastalarda fıçı göğüs ( göğüs ön-arka çapının artması) saptanabilir.

Birden fazla allerjik hastalığın birlikte görülme oranı yüksek olduğundan, fizik

incelemede diğer allerjik hastalıklara ait bulgular da araştırılmalıdır. Karakteristik

yerleşimlerde atopik dermatit lezyonları olabilir. Burun akıntısı, burun tıkanıklığı, burun

üstünde 1/3 alt uçta transvers çizgi, göz altlarında mor renkli halkalar ve allerjik selamı

ile soluk nazal mukoza, tıkalı nazal pasajlar, alt konka hipertrofisi ve postnazal akıntının

saptandığı allerjik rinit olabilir.

2.1.5.2. Laboratuar Testleri

a) Solunum Fonksiyon Testleri (SFT)

Astımın klinik tanısının doğrulanması, şiddetinin belirlenmesi ve tedaviye

cevabın değerlendirilmesinde objektif bulgular vermesi nedeniyle önemlidir. Öykü ve

fizik muayeneyi destekleyen en önemli laboratuar testidir. Teste koopere olabilen, 5 yaş

üstü her astımlı çocukta bronkodilatatör öncesi ve sonrası yapılmalıdır. Çok değişik

solunum fonksiyon parametreleri kullanılmakla birlikte, en sık tercih edilenler; FVC,

FEV1, FEF25-75 ve PEF’dir.

16

FVC (Zorlu vital kapasite): Maksimum inspirasyondan sonra yapılan zorlu bir

ekspirasyon ile atılan total hava miktarıdır. Astımlı hastalarda genelde azalmıştır.

FEV1 (1. Sn’de zorlu ekspiratuar volüm): Zorlu yapılan bir ekspirasyonun

birinci saniyesinde atılan hava miktarıdır. Astımda azalmıştır.

FEV1/FVC: Obstrüktif akciğer hastalıkları dışındaki diğer bazı hastalıklarda da

FEV1 düşer . Bu nedenle obstrüksiyonun göstergesi olarak FEV1/FVC oranı alınır. Oran

ne kadar düşükse hava yolu obstrüksiyonu o kadar ağırdır.

FEF25-75 (Mid ekspiratuar akım hızı): FVC eğrisinin %25 ile %75’i arasında,

orta noktasında ölçülen ortalama değeridir. Küçük hava yollarının rezistansını gösterir.

Astımda azalır.

PEFR (Zirve ekspiratuar akım hızı): Ekspiratuar akımının en fazla olduğu

noktadır. Evde günlük fonksiyon takibi “peak flow meter” gibi basit, ucuz aletler ile

mümkündür. Kişinin yaş, cins ve boyuna göre üflenmesi gereken ortalama PEF değeri

saptanmış ve bir monogram ile elde edilmiştir. Eğer PEFR beklenen ortalama değerin

%80’inden daha düşük ise hava yolu obstrüksiyonundan söz edilir.

b) Günlük PEF Değişkenliği

Birçok değişik fizyolojik nedenler ile sağlıklı kişilerde ve özellikle astımlı

hastalarda sabah ve akşam ölçülen PEF değerleri arasında farklılıklar gözlenir.

Genellikle sabah ölçülen PEF daha düşüktür. Çünkü astımlı hastalarda sabaha karşı

semptomlar artar.

Sağlıklı çocuklarda günlük PEF değişkenliği %15’in altında, astımlı hastalarda

ise %15 ve üzerindedir. Değişkenliğin fazla olması astımın ağır olduğu ve kontrol altına

alınamadığını gösterir.

Astımlı hastalarda FEV1, FVC ve PEF değerlerinin beklenene göre düşük

bulunması tanıda önemlidir. Diğer obstrüktif akciğer hastalıklarında da bu parametreler

düşük bulunur. Ancak astımın özelliği bu değerlerin reversibl olmasıdır. İlk

ölçümlerden sonra hastaya kısa etkili β2-agonist ilaç verilir; 15-20 dakika sonra FEV1

ve/veya FVC’de bazal değere göre %12’lik; FEF25-75’de %25’lik; PEF de ise %15’lik

artış olması hava yolu obstrüksiyonunun reversibl olduğunu gösterir ve astım lehine

önemli bir bulgudur.

c) Bronş Provokasyon Testleri

Metakolin ve histamin ile yapılabileceği gibi, çocuklarda egzersiz ile

provokasyon testi daha spesifiktir. Testin pozitif kabul edilmesi için maksimum bir

egzersizden sonra bazal değerlere göre FEV1’de en az %10’luk bir düşüşün saptanması

17

gerekir. Ancak bu yöntem artık kullanılmıyor. Tanıdan emin olunmayan vakalarda

bronş hiperreaktivitesi göstermede veya çoklu allerjenlere duyarlılık varlığında asıl

sorumlu allerjenin ayrımında tercih edilmelidir(96, 97).

d) Deri Testleri

Ekstrensek astımda etiyolojinin saptanmasında yardımcıdır. Yaygın olarak

epidermal deri testleri (prick) kullanılmaktadır. Üç milimetreden daha büyük ödem

reaksiyonu testin pozitif olduğunu gösterir.

e) Radioallergosorbent Test (RAST)

RAST ile kanda allerjen spesifik IgE düzeyleri saptanabilir. Birçok ilaç deri test

sonuçlarını etkilerken, RAST ilaçlardan etkilemez(97).

f) Akciğer Grafisi

Hastanın ateşi yüksekse, lokalize ral-ronküs duyuluyorsa, pnömotoraks şüphesi varsa,

solunum sayısı 60/dk, kalp hızı 160/dk’nın üzerinde ise akciğer grafisi çekmek gerekir.

Tamamen normal olabileceği gibi, bronş obstrüksiyonunun şiddetine göre değişen

havalanma fazlalığı da saptanabilir. Ayrıca, bronşlardaki mukus tıkaçlarına bağlı

segmental atelektaziler, inflamasyona bağlı peribronşiyal kalınlaşmalar da

görülebilir(97).

g) Sinüs Grafisi

Allerjik rinit ve sinüzit astımlı hastalarda daha sık görülmekte ve birlikte tedavi

edilmeleri gerekmektedir.

ğ) Eozinofil Sayımı

Eozinofili görülebilir ancak, astım için spesifik değildir. Kanda eozinofil sayımı

adrenal fonksiyonlar, ilaç kullanımı (özellikle steroid) ve infeksiyonlardan etkilendiği

için güvenirliliği sınırlıdır. Ancak, balgamda saptanması tanıda önemlidir(98).

h) Total IgE ve Spesifik IgE Düzeyi

Genellikle IgE düzeyi yüksek olup, yüksek düzeyler allerjik astım tanısı

koydurmadığı gibi, düşük düzeylerde tanıyı ekarte ettirmez. Spesifik IgE, total IgE’den

daha değerlidir.

h) ECP (Eozinofilik Katyonik Protein)

Objektif olarak akciğerdeki inflamasyonu gösterir. Aktivasyon olduğu zaman

eozinofillerden ECP aktive eden substratlar salınır. Yüksek ECP konsantrasyonu

akciğer inflamasyonunun önemini arttırır. Pratikte her astımlı hastada ölçülmez.

İnflamasyonun derecesini ve tedavinin efektif olup olmadığını gösteren testtir(99, 100).

18

Özet olarak; bronşiyal astım tanısı, hastanın öyküsü ve klinik bulguları ile

konulur. Solunum fonksiyon testleri tanıda ve derecesini belirlemede yardımcı olur.

Diğer laboratuar incelemeleri ise etiyolojiyi bulmaya yönelik olup tanıda önemli rolleri

yoktur.

2.1.6. Ayırıcı Tanı

Astım çocukluk çağında en yaygın kronik hastalık olmasına rağmen, infant ve

küçük çocuklarda doğru teşhis koymak klinisyenler açısından zordur. Çünkü astıma

spesifik biyolojik, immünolojik, fizyolojik marker henüz saptanmamıştır. Klinisyenler

öykü, semptom paternleri, risk faktörleri, diagnostik testler ve tedaviye yanıt gibi çeşitli

parametrelerle doğru tanı koymak zorundadırlar.

Astımlı çocukların ataklarının çoğunda pnömoni tanısı aldığı görülmektedir.

Astımda yüksek ateş olmadığı, çok ağır olmayan ataklarda halsizlik, iştahsızlık, genel

düşkünlük hali gibi semptomlar bulunmadığı hatırlanmalıdır. Akciğer grafisinde

peribronşiyal kalınlaşmalar ve atelektazi astım lehine, alveoler infiltrasyon pnömoni

lehine kabul edilmelidir.

Özellikle 1 yaşından sonra ortaya çıkan “wheezing”e kronik otit, sinüzit gibi sık

tekrarlayan yada persistan seyirli üst ve alt solunum yolu infeksiyonlarının eşlik etmesi

immün yetmezlik ve siliyer disfonksiyonu düşündürmelidir. Birlikte bulunan gelişme

geriliği ve malabsorbsiyonda kistik fibrozis akla gelmelidir. Alfa-1 antitripsin

eksikliğinde pulmoner semptomlar geç yaşlarda ortaya çıkmaya başlar.

İnfantlarda erken dönemde başlayan “wheezing” bronşa bası yapan bir vasküler

halka, trakeoözefagiyal fistül yada trakeobronkomalazi gibi konjenital anomaliyi akla

getirmelidir. Bu durumlarda “wheezing” gün boyu duyulur. Yemeklerden sonra ortaya

çıkan yada genellikle nokturnal özellikte olan “wheezing”, kusmaları olmayan

bebeklerde bile gastroözefagiyal reflüyü düşündürmelidir. Konjenital kalp hastalığı olan

İnfantlarda kalp yetmezliğine eşlik eden refleks bronkokonstrüksiyon ve peribronşiyal

ödem nedeniyle öksürük ve “wheezing” duyulabilir. Bronkopulmoner displazi veya

viral infeksiyonlara bağlı geçici bronşiyal hiperreaktivite gelişebilir. Bu infeksiyonlar

nadiren bronşiyolitis obliterans ve irreversibl küçük hava yolu obstrüksiyonu ile

sonuçlanır (Tablo-2) .

Özellikle “wheezing” ile aynı lokalizasyonda tekrarlayan alt solunum yolu

infeksiyonları ve öykü varsa yabancı cisim aspirasyonu düşünülmelidir. Mediastinal

kitleler de her yaşta kronik öksürük ve “wheezing”e neden olarak astımı taklit edebilir.

19

Tablo 2: Çocukluk çağı astımda ayırıcı tanı İnfant Oyun çocuğu Büyük çocuk

- Gastroözefagiyal reflü - Bronkopulmoner displazi - Kistik fibrozis - Konjenital anomaliler - İmmün yetmezlik - Siliyer diskinezi - Konjenital kalp hastalığı - Kronik solunumyolu infeksiyonu

- Yabancı cisim aspirasyonu - Kistik fibrozis - İmmün yetmezlik - Siliyer diskinezi - Tümörler

- Kistik fibrozis - İmmün yetmezlik - Siliyer diskinezi - α-1 antitripsin eksikliği - Tümörler - Psikojenik öksürük - Vokal kord disfonksiyonu

Büyük çocuklarda iki ayrı fonksiyonel hastalık astım ile karışabilir. Bunlarda ilki

psikojenik öksürüktür. Bunlarda öksürük peş peşe, çok şiddetli, havlar tarzda metalik ya

da patlayıcı nitelikte olup hastanın normal aktivitesini etkileyebilir. Öksürüğün uykuda

tamamen kaybolması tanı için tipiktir. Diğer hastalık vokal kord disfonksiyonudur.

Sıklıkla erişkin kadınlarda görülür. Ancak bronşiyal hiperreaktivite yoktur (97).

2.1.7. Çocukluk Çağında Astım Tedavisi

Astım morbidite ve mortalitesinde rol alan faktörlerin başında tanı koyulamamsı

ve yetersiz tedavi uygulanılması gelmektedir.

Astım tedavisinin amaçları:

1. Hasta ve ailenin eğitimi

2. Akut semptomları hızla düzeltmek

3. Akciğer fonksiyonlarının normal şekilde devamını sağlamak

4. Çevresel faktörlerin kontrolü

5. Gerekli vakalarda proflaktik tedavi

6. Optimal farmakoterapiyi sağlamak

7. Egzersize bağlı astım ve nokturnal semptomları önleyerek yaşam kalitesini

arttırmak

8. Yaşa uygun inhalasyon aletlerinin kullanımını sağlamak(101).

Hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığı olan astımın tam olarak tedavisi

günümüzde maalesef mümkün değildir. Ancak hava yollarındaki inflamasyon düzenli

ve uzun süre alınması gereken antiinflamatuvar ilaçlarla kontrol altına alınabilir. Yeterli

kontrol sağlanamadığında veya inflamasyon çeşitli nedenlerle tetiklendiğinde hastada

semptomlar görülebilir. Bronkodilatör etkili ilaçlarla da hastanın yakınmaları

giderilmeye çalışılır. Dolayısıyla astım tedavisinde kullanılan ilaçlar kontrol ediciler ve

semptom gidericiler (rahatlatıcılar) olarak iki grupta değerlendirilmektedir (Tablo-3).

20

Tablo 3: Astım tedavisnde kullanılan ilaç grupları Kontrol ediciler Semptom gidericiler

• İnhale kortikosteroidler • Sistemik kortikosteroidler • Kromonlar • Metilksantinler • Uzun etkili inhale β2-agonistler • Uzun etkili oral β2-agonistler • Antilökotrien ilaçlar

• Hızlı etkili inhale β2-agonistler • Sistemik kortikosteroidler • Antikolinerjikler • Metilksantinler • Kısa etkili oral β2-agonistler

a) Kontrol Ediciler

Bu grupta antiinflamatuvar ilaçlar ve uzun etkili bronkodilatörler bulunur.

Antiinflamatuvar ilaç grubunda kromolin sodyum, nedokromil, kortikosteroidler,

montelukast, zafirlukast, zileuton ve ketotifen bulunur. Uzun etkili bronkodilatör

grubunda ise inhale salmaterol, formoterol, yavaş salınan teofilin, terbütalin ve

salbutamol vardır.

Kromonlar: Kromolin sodyum ve nedokromil sodyum, klor iyon kanalları ile

etkileşimi sonucu, mast hücrelerini stabilize ederek mediatör salınımını engelleme yolu

ile koruyucu etki sağladıkları ileri sürülmüştür. Antiiflamatuvar etkileri zayıf ve pahalı

ilaçlardır. Yan etkileri yoktur(32).

İnhale kortikosteroidler: Günümüzde astım tedavisinde antiinflamatuvar

amaçlı en çok kullanılan ilaç inhale kortikosteroidlerdir. Etkilerinin inflamatuvar

sitokinlerin DNA düzeyinde ekspresyonlarını baskılayarak olduğu öne sürülmüştür.

Ülkemizde beklametazon dipropionat, budenosid ve flutikazon propionat

bulunmaktadır. Ayrıca bronş düz kaslarında β-reseptör ekspresyonunu arttırdıkları,

mikrovasküler geçirgenliği azalttıkları, adhezyon molekül aktivasyonunu ve

inflamatuvar hücre göçünü inhibe ettikleri belirtilmektedir. Haftalar içinde, hastalarda

semptomların azaldığı, bronş hiperreaktivitesinin ve solunum fonksiyonlarının düzeldiği

ve uzun dönemde atak sıklığı ve şiddetinin azaldığı görülür(102, 103).

Ketotifen: Mast hücre aktivasyonu ve mediyatör salınımını inhibe ederek kronik

kullanımda astım kontrolünü sağlayabileceği belirtilmiştir.

Uzun etkili β2-agonistler: Uzun etkili β2-agonist olarak ülkemizde salmeterol

ve formoterol bulunmaktadır. Bronkodilatör etkilerinin yanında antiinflamatuvar

etkileride gösterilmiştir. Mast hücre ve bazofillerden mediatör salınımını önler.

Formoterol β2-reseptörlerde tam agonist, salmeterol ise parsiyel agonistir. Kontrol edici

grupta yer almalarına karşın bu ilaçların tek başına kullanımları önerilmemektedir.

Mutlaka inhale steroidlerle birlikte kullanılır. Orta ve ağır astımda inhale steroidler ile

21

düzenli kullanıldığında daha iyi astım kontrolü sağladığı gösterilmiştir. Ülkemizde

salmeterol + flutikazon ve budenosid + formoterol içeren kombinasyon ilaçları

bulunmaktadır(104, 105).

Antilökotrien ilaçlar: Montelukast, zafirlukast ve zileuton astım tedavisinde

yeni kullanılmaya başlanan ve oral alınabilen ilaçlardır. Bunlar astım patogenezinde

önemli rolleri olan lökotrienlerin etkilerini reseptör ya da sentez aşamasında bloke

ederek gösterirler. Montelukast ve zafirlukast bir lökotrien reseptör antagonisti, zileuton

ise 5-lipooksijenaz inhibitörüdür(106).

Metilksantinler: Teofilin hafif antiinflamatuvar etkisi olan ve bronkodilatör

olarak kullanılan bir metilksantindir. Yavaş salınımlı teofilin preparatları ve aminofilin

hem çocuklarda hem de erişkinlerde kontrol edici ilaç olarak kullanılabilir. Uygun

maliyetinden dolayı pek çok ülkede hafif astımın tedavisinde kullanılmaktadır(107).

b) Semptom Gidericiler (Rahatlatıcılar)

Bu grupta kısa etkili β2-agonistler (salbutamol, terbütalin), teofilin, inhale

antikolinerjikler (ipratropium bromid) ve oral steroidler yer alır

İnhale kısa etkili β2-agonistler: Akut bronkospazmın tedavisinde mevcut en

etkili bronkodilatörlerdir. Semptom giderici olarak inhale β2-agonist ilaçlar bronş düz

kasında gevşeme yaparak öksürük, göğüste baskı ve “wheezing” gibi yakınmaları

giderir veya hafifletir. Ülkemizde mevcut en etkili bronkodilatörler salbutamol ve

terbütalindir. β2-agonist ilaçların inhaler, oral, nebül ve intravenöz formları vardır (108).

İnhale antikolinerjikler: İnhale antikolinerjik ilaçlardan ipratropium bromid ve

tiotropium bromür vagal tonusu azaltarak bronkodilatasyon oluşturur. β2-agonistlere

göre bronkodilatör etkileri daha zayıftır. Kronik astım tedavisinde önerilmemektedir.

Oral kortikosteroidler: Orta ve ağır şiddetteki akut astım ataklarında

semptomları hızla düzeltmek ve atağın neden olabileceği morbidite ve mortaliteye engel

olmak için kısa süreli olarak kullanılırlar.

22

Tablo 4: Kronik astım tedavi basamakları KONTROL EDİCİLER SEMPTOM

GİDERİCİLER

1. BASAMAK İNTERMİTTAN

ASTIM

- Günlük ilaç ihtiyacı yok

- Kısa etkili bronkodilatörler İhtiyaç olduğunda β2-agonist (fakat haftada en az bir kez) - Akut atak tedavisi yapılır - Allerjenlere maruziyet veya egzersiz öncesi inhale β2-agonist veya kromoglikat

2. BASAMAK HAFİF

PERSİSTAN ASTIM

Günlük tedavi - Nedokromil veya, - Kromoglikat veya, - İnhale steroid 200-500 mcg - Yavaş salınımlı teofilin - Antilökotrienler

- Kısa etkili bronkodilatörler İhtiyaç olduğunda β2-agonist (günde en fazla3-4 kez)

3. BASAMAK ORTA

PERSİSTAN ASTIM

Günlük tedavi - İnhale steroid ≥500 mcg ve eğer ihtiyaç olursa, - Uzun etkili bronkodilatörler: - Uzun etkili inhale β2-agonist veya - Yavaş salınımlı teofilin veya, - Uzun etkili β2-agonist tb-şurup - Antilökotrienler ek yapılabilir, özellikle asprin duyarlı hastalar ve egzersize bağlı astımı önlemek için.

- Kısa etkili bronkodilatörler - İhtiyaç olduğunda inhale β2-agonist (Günde en fazla 3-4 kez)

4. BASAMAK AĞIR PERSİSTAN

ASTIM

Günlük tedavi: - İnhale steroid 800-2000 mcg veya daha fazla ve, - Uzun etkili bronkodilatörler: - Uzun etkili inhale β2-agonist ve/veya - Yavaş salınımlı teofilin ve/veya - Uzun etkili β2-agonist tb-şurup ve, - Uzun etkili kortikosteroid tb

- Kısa etkili bronkodilatörler - İhtiyaç olduğunda inhale β2-agonist

23

2.2. CHLAMYDİA PNEUMONİAE

Klamidyalar; trahom, lenfogranüloma venerum, okülogenital ve perinatal

infeksiyonlar, atipik pnömoni, ptistakoz gibi hastalıklardan sorumlu

mikroorganizmalardır. Zorunlu hücre içi parazit olan bu mikroorganizmalar yalnız

insanlarda patojendir. Hem DNA hem de RNA içermeleri, bölünerek çoğalmaları, gram

negatif bakterilere benzer sert bir hücre duvarına sahip olmaları nedeniyle bakteriler

arasında yer almaktadır(109).

2.2.1. Epidemiyoloji

C.pneumoniae, tüm dünyada sık görülen bir infeksiyondur. Serolojik

çalışmalarda spesifik antikor kazanımının 5-15 yaş arası çocuklarda oluştuğu, yaşlılarda

%70-80 seropozitiflik olduğu gösterilmiştir. Asemptomatik hastaların %1-20’sinde

nazofarinks kültürlerinde C.pneumoniae üretilebilmektedir, bu oran PCR ile %5-25’e

çıkmaktadır(109).

2.2.2. Klinik

C.pneumoniae, uzamış öksürük hastalığı ve toplum kökenli pnömoni başta

olmak üzere üst solunum yolu infeksiyonlarına (akut otitis media, sinüzit,

tonsillofaranjit) neden olmaktadır. Solunum yolu infeksiyonu dışında C.pneumoniae ile

ilgili çok farklı klinik tablolar bildirilmektedir (Tablo-5).

Tablo 5: C.pneumoniae infeksiyonu ile ilgili hastalıklar • İlişkisi kesin olarak saptanan hastalık tabloları: - Pnömoni - Uzamış öksürük hastalığı - Akut bronşit • Kanıtlar ile desteklenen hastalıklar: - Otitis media - Kardiyovasküler hastalık - Astım • Olası ilişkili olduğu belirtilen hastalıklar - Alzheimer hastalığı - Kawasaki hastalığı - Akciğer kanseri - Hipertansiyon - Eritema nodosum - Kronik bronşit - Multipl skleroz - Miyalji - Konjunktivit - Artrit - Akut respiratuar distres sendromu - Kronik yorgunluk sendromu

24

Akut otitis mediası olan çocukların yaklaşık %5’inde orta kulak sıvısından

yapılan kültür ve PCR teknikleri ile C.pneumoniae saptanmaktadır. C.pneumoniae,

boğmacaya benzer klinik özellikler taşıyan uzamış öksürük etyolojisinde de rol

oynamaktadır. C.pneumoniae ile ilişkili ortalama öksürük süresi 25-30 gün iken

boğmacada bu süre 50 gündür .

C.pneumoniae, çocukluk çağı toplum kökenli pnömonilerin %5-10’unu

oluşturmaktadır. Hastalık subakut başlama eğilimindedir ve erken evrede Mycoplasma

pneumoniae ve influenza’dan ayırt edilemez. Boğaz ağrısı, ses kısıklığı ve ateşi içeren

üst solunum yolu semptomları kendini sınırlayabilir veya uzamış öksürük ve alt

solunum yolu hastalığına dönüşebilir.

Rutin laboratuar çalışmaları C.pneumoniae’yi diğer solunum yolu infeksiyonu

nedenlerinden ayırt ettirmez. Eritrosit sedimantasyon hızı tipik olarak artar (21-75

mm/saat). Periferik lökosit sayısı nötrofiliyle birlikte yükselebilir fakat tipik olarak

10,000 hücre/mm3’ün altındadır. Radyografik incelemede, pnömoni sıklıkla lokalize,

tek taraflı parankimal infiltrasyon mevcuttur. Bununla birlikte bilateral infiltrasyon ve

plevral efüzyonda bildirilmektedir (109, 110, 111).

2.2.3. Laboratuar

C.pneumoniae tanısında kültür, PCR ve serolojik yöntemler uygulanır.

C.pneumoniae serolojik tanısında kompleman birleşmesi ve mikroimmünofloresan

yöntemi uygulanmaktadır. Serolojik tanıda , C.pneumoniae’ye özgü IgM ve IgG

sınıfından antikorlar mikroimmunofloresan yöntemi ile aranır. IgM antikorları ilk

infeksiyonun 2-4. haftasında , IgG ise 6-8. haftasında ortaya çıkar. Akut infeksiyonda

IgM ≥ 1:16, IgG ≥ 1:512, IgA ≥ 1:126 titrededir. Reinfeksiyonlarda IgM ve kompleman

bağlayan antikorlar bulunmaz, IgG 1-3 hafta içinde ortaya çıkar (reinfeksiyonda IgA ≥

1:32, IgG 1:16-1:512 arasındadır). İkinci serumlar infeksiyonun 3. haftasından önce

alınmamalıdır. IgM ile kompleman bağlayan antikorlar infeksiyondan 2-6 hafta sonra

kaybolur, IgG antikorları 2-3 yıl kadar yüksek titrede kalır(109, 110).

2.2.4. Tedavi

C.pneumoniae, tetrasiklinler, makrolitler ile bazı ketolid ve florokinolonlara

duyarlı iken sülfonamidlere dirençlidir. C.pneumoniae pnömonili çocukların, 10 günlük

eritromisin veya klaritromisin ya da 5 günlük azitromisin tedavisi sonrasında

mikroorganizmanın eradikasyonu %70-90’ dır(109, 110).

25

2.2.5. Komplikasyonlar

C.pneumoniae ile ilişkili komplikasyonlar nadirdir. Yapılan çalışmalarda

çelişkili sonuçlar olmakla birlikte, aterosklerotik kalp hastalığı, Alzheimer hastalığı,

astım, multipl skleroz ve kawasaki hastalığı ile C.pneumoniae arasında ilişki olabileceği

belirtilmektedir(109, 110, 111) (Tablo-5).

26

2.3. MYCOPLASMA PNEUMONİAE

M.pneumoniae, pek çok hayvan ve bitkide kommensal veya patojen olarak

bulunan Mollicutes sınıfından bir bakteridir. Mycoplasma cinsinin insanda patojen

kabul edilen 10 türü vardır. M.pneumoniae bunlardan biri olup patojenliği

kanıtlanmıştır. Pleomorfik bir mikroorganizmadır. M.pneumoniae diğer mycoplasma’lar

gibi normal flora bakterisi değildir.

M.pneumoniae türü bilindiği gibi atipik pnömoni etkenidir ve radyolojik olarak

kanıtlanmış pnömonilerin %15-20’sini oluşturmaktadır. İnfeksiyondan sonra uzun süre

solunum yolu epitelinde kalabilir. Hipogammaglobulinemik hastalarda yıllarca kaldığı

gösterilmiştir. Subklinik infeksiyonlar oldukça sıktır.

M.pneumoniae infeksiyonları mevsimle ilişkili değildir. Büyük toplumlarda

endemik ve periyodik olarak artan salgınlar oluştururken, küçük toplumlarda epidemik

salgınlar yapar. İnfeksiyon yayılması için yakın temas gereklidir.

Hastalık bakterinin, solunum mukoza hücresine tutunup, makrofajlarca fagosite

edilmesi ve immün cevabı uyarması ile başlar. M.pneumoniae bir yüzey paraziti olup

epitel çizgisi boyunca solunum sistemine kolonize olur(112).

2.3.1. Epidemiyoloji

M.pneumoniae tüm yaş gruplarındaki çocukları etkiler, fakat alt solunum yolu

hastalığı özellikle okul çağı çocukları ve genç erişkinlerde görülmektedir. Orta ve lise

çağındaki çocuklarda akut pnömonilerin yaklaşık %20’sini oluşturuken, kolej ve askeri

okullardaki örgencilerdeki pnömonilerin yaklaşık %50’sinde patojen olarak

saptanmaktadır(113).

İnfekte bireyler, asemptomatik olabilir (

Pnömonisi olan hastalarda, ateş,titreme, göğüs ağrısı, bulantı, kusma ve diyare

olabilir. Başlangıç semptomlarından yaklaşık 3-5 gün sonra gelişen kuru, balgamsız

öksürük prodüktif (balgamlı) mukopürülan hale gelir ve sıklıkla kanla boyalı balgam

görülür. Paroksismal veya geceleri kötüleşen öksürük sıklıkla hastayı semptomların

başlangıcından 5-7 gün sonra doktora getirir. Öksürük 2-4 hafta sürebilir.

M.pneumoniae infeksiyonunda fizik muayene bulguları solunum sisteminin etkilenen

bölgesini yansıtır. Sinüs hassasiyeti, anormal timpanik membranlar, eksüdasız posterior

faringeal eritem gelişebilir.

Öksürük ve konstitüsyonel semptomların ön planda olduğu infeksiyonun ilk

haftasında alt solunum yolu hastalığı ile ilgili fizik muayene bulguları olmayabilir.

Hastalığın ikinci haftasında ateş, miyalji gibi konstitüsyonel semptomlar düzelirken

balgam başlar ve göğüs oskültasyonunda ral, ronküs veya her ikisi birlikte bulunabilir.

Bu yüzden “yürüyen pnömoni” benzetmesi yapılmıştır.

Periferal beyaz küre sayımı normal veya hafif yükselmiştir. Nötrofili vardır.

Erisrosit sedimantasyon hızı 20-100 mm/saat arasında değişir(113, 114).

Göğüs radyografisi alt solunum yolu infeksiyonlarında yardımcıdır. Yamalı, tek

taraflı, segmental veya subsegmental konsolidasyonlar tipiktir. Fakat diffüz, bilateral

interstisyel tutulumla giden olgularda bildirilmektedir. Plevral efüzyon ve hiler

lenfadenopati olabilir(114).

M.pneumoniae infeksiyonunun ayırıcı tanısında dikkatli olunması gereken

spesifik respiratuar patojenler yaşa, mevsime ve klinik sendroma göre farklılık gösterir.

Kış aylarında wheezing’i olan okul öncesi çocuklarda özellikle RSV akla gelmelidir.

Parainfluenza virus, influenza, RSV, rinovirus ve adenovirus ayırt edilmesi zor olan alt

ve üst solunum yolu hastalılarına neden olabilirler. Okul çağındaki çocuklarda

M.pneumoniae pnömonisini Streptococcus pneumoniae’nın neden olduğu pnömoniden

ayırt edilmelidir. Alt solunum yolu hastalığının prodromu olarak ortaya çıkan faranjit

influenza, parainfluenza, herpes simplex, EBV, streptokok, klamidya ve mikoplazmaya

bağlı gelişebilir (113, 116).

M.pneumoniae ile ilgili ekstrapulmoner komplikasyonlar Tablo-6‘da

listelenmiştir.

28

Tablo 6: M.pneumoniae’nın neden olduğu ekstrapulmoner hastalıklar Hastalık Özellikleri Eksantem / enantem Eritema multiforme

Stevens-Jonhnson sendromu Ürtiker Morbilliform eksantem Ülseratif stomatit Eritema marginatum Yaygın makülopapüler döküntü

Hemoliz Kompleman bağımlı, Coombs pozitif, anti-I antijen, IgM antikor

Santral sinir sistemi hastalığı

Ensefalit / Meningoensefalit Transvers myelit Guillain-Barre sendromu Fokal ensefalit Poliradikülit Beil palsy Asimetrik paralizi Serebellar ataksi Psikoz Serebral infarkt

Artrit Akut/kronik gidişli Monoartiküler/migratuar/poliartiküler artrit

Kardiyak hastalık Perikardit Miyokardit Myokardiyal infarkt Konjestif kalp yetmezliği Kalp bloku

Hepatik disfonksiyon Hepatik enzimlerde hafif artış Pankreatit Akut inflamasyon Ocular hastalık Konjunktivit

Optik disk ödemi İritis

2.3.3. Laboratuar

M.pneumoniae’nın kültürü en iyi balgamdan yapılır. Boğaz kültürü nadiren

kullanılır. Serolojik testler akut dönemde çok yardımcı değildir. Nonspesifik serolojik

bir test olan soğuk aglütinasyon testi sıklıkla kullanılır. Soğuk aglütininler atipik

pnömonilerde %50 oranında görülür. İndirekt immunofloresan ve ELİSA kullanılan

serolojik testlerdir. PCR teknikleri doku ve organ örneklerinde M.pneumoniae tespit

etmede yardımcıdır.

2.3.4. Tedavi

M.pneumoniae eritromisin, tetrasiklinler ve makrolid grubu (klaritromisin,

azitromisin) antibiyotiklere karşı duyarlıdır. M.pneumoniae penisilin ve sefalosporin

grubu antibiyotiklere karşı dirençlidir. Çocuklarda eritromisin (30-40mg/kg/gün, 4

dozda, 7-10 gün), klaritromisin (15mg/kg/gün, 2 dozda, 10 gün) ve azitromisin ( ilk gün

10mg/kg/gün sonraki 4 gün 5mg/kg/gün, tek dozda, 5 gün ) mikroorganizmanın

29

eredikasyonunda %100 etkili olduğu gösterilmiştir . Erişkinlerde eritromisin veya

tetrasiklin (1-2 gr/gün, 2-4 dozda), klaritromisin (1gr/gün 2 dozda), azitromisin (1. gün

500mg, sonraki 4 gün 250 mg/gün, tek dozda) önerilmektedir. M.pneumoniae

infeksiyonu olan hastanın aile bireylerine profilolaktik olarak oksitetrasiklin verilmesi

infeksiyonu önlemekte ancak serokonversiyonu önlememektedir (112, 113, 116).

Yeni kuşak kinolon grubu antibiyotiklerin (levofloksasin, sparfloksasin,

moksifloksasin, gatifloksasin) in-vitro olarak M.pneumoniae karşı etkili olduğu

gösterilmiştir (115) .

30

2.4. HELİCOBACTER PYLORİ

Helicobacter pylori (H.pylori), yaklaşık bir asır kadar önce insan midesinde

varlığı bildirilmiş bir mikroorganizma olmasına karşın, dünyanın ilgisini ancak 1983

yılında Warren ve Marshall tarafından gastritli ve peptik ülserli hastaların mide

mukozasından izole ettikten sonra çekebilmiştir (117, 118).

2.4.1. Epidemiyoloji

H.pylori prevalansı, yaşa, bazı etnik gruplara, ülkenin sosyokültürel özelliklerine

ve bireyin sosyoekonomik durumunun bozulmasına bağlı olarak artmaktadır. Çeşitli

ülkelerde yapılmış çalışmalarda H.pylori prevalansı, okul öncesi çocuklarında ortalama

%13.4 olarak tespit edilmiştir(119). Ülkemizdeki prevalans paterninin, gelişmekte olan

ülkelerinkine uyduğu ve bazı yörelerde prevalansın %73.3’e kadar yükseldiği

görülmektedir(120).

Bulaşın, insandan insana olduğu ve doğal rezervuarın da insan olduğu kabul

edilmektedir. En muhtemel bulaş yolunun oral-oral bulaş yolu olduğu düşünülmektedir.

H.pylori, patolojik mide mukozasına yerleşmiş fırsatçı bir mikroorganizma olmayıp,

mukozada esas patolojiyi kendisi oluşturmaktadır.

H. pylori, bireylerde farklı asit salınımı cevabı ile farklı klinik tablolar

oluşturmaktadır. Gastrik antrumun enfeksiyonu, gastrin salınımında artışa ve

somatostatin sal