astımlı çocuklarda myeloperoksidaz düzeyinin belirlenmesi

T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Prof. Dr. Murat ELEVLİ

ASTIMLI ÇOCUKLARDA

MYELOPEROKSİDAZ DÜZEYİNİN

BELİRLENMESİ

( Uzmanlık Tezi )

Dr. Aysu Tosun Alp

İstanbul - 2009

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim boyunca yakın ilgi, destek ve anlayış gördüğüm, geniş bilgi ve

deneyimlerinden yararlandığım, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve

Hastalıkları Kliniği Şefi Saygıdeğer Hocam Prof. Dr. Murat Elevli’ye içten teşekkürü borç

bilirim.

Tezimin seçilmesi, planlanması ve yürütülmesindeki sabırlı yardımlarından dolayı

Uzm. Dr. Ayşe Ayaz Özkul’a, asistanlık eğitimim boyunca değerli yardımlarını esirgemeyen

başta Şef Muavinimiz Sayın Uzm. Dr. Nilgün Selçuk Duru olmak üzere tüm uzmanlarımıza

ve asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Ayrıca; asistanlığımın ve tezimin tüm aşamalarındaki katkılarından dolayı sevgili

eşim Dr. Uğur Alp’e ve desteklerini esirgemeyen aileme candan teşekkür ederim.

Dr. Aysu Tosun Alp

İÇİNDEKİLER 1. SİMGE VE KISALTMALAR ……………………………………………………… .. 1

2. GİRİŞ ………………………………………………………………………………….. 2-3

3. GENEL BİLGİLER …………………………………………………………………. 4

- Bronşial Astım

3.1. TANIM ………………………………………………………………………….. 4

3.2. EPİDEMİYOLOJİ ……………………………………………………………… 5

3.3.PATOGENEZ ………………………………………………………………… 5

3.3. ASTIMDA RİSK FAKTÖRLERİ ……………………………………………. 9

3.5. ASTIM TANISI ………………………………………………………………… 10

3.6. TEDAVİ ………………………………………………………………………… 19

3.7.ASTIMDA HAVAYOLU İNFLAMASYONUNUN KLİNİK

DEĞERLENDİRİLMESİ …………………………………………………………….. 27

3.8. MİYELOPEROKSİDAZ (MPO) ……………………………………………… 28

3. YÖNTEM VE GEREÇLER ……………………………………………………… 35-38

4. BULGULAR …………………………………………………………………… .. 39-54

5. TARTIŞMA ………………………………………………………………………. 55-61

6. ÖZET ………………………………………………………………………………… 62

7. KAYNAKLAR ………………………………………………………………….. 63-72

KISALTMALAR

MPO : Myeloperoksidaz

MHC Clas II : Majör histokompabilite antijeni II

TCR : T hücre reseptörü

APC : Antijen sunan hücreler

CD4 + Lenfositler : T helper lenfositler

NEP : Nötral endopeptidaz enzim

EpDRF : Epitel derived relaxing factor

SP : Subtance P

NKA : Nörokinin A

KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

NO : Nitrik oksit

SO2 : Kükürt oksit

GER : Gastro özefagüel reflü

NHLBI-GINA : National Heart, Lung and Blood Institute, Global Initiative for Asthma

BHR : Bronş hiperreaktivitesi

RAST : Radioallergosorbent test

RSV : Respiratuar sinsisyal virüs

IgE : İmmünglobülin E

PEF : Maksimum Ekspirium Akım

FVC : Zorlu vital kapasite

FEV1 : 1.Saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm

FEF2 : Zorlu ekspiratuar akım hızı

PPD : Pürifiye protein derivesi

BAL : Bronkoalveoler Lavaj

ECP : Eosinofilik Katyonik Protein

HOCI : Hipokloros Asit

NK : Naturel Killer

1

1. GİRİŞ

Astım, mast hücreleri, eozinofiller ve T-Ienfositler başta olmak üzere değişik

hücrelerin rol oynadığı havayollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olarak tanımlanır. Duyarlı

kişilerde havayollarında oluşan inflamasyon; nöbetler şeklinde gelen öksürük, nefes darlığı,

hışıltılı solunum, göğüste sıkışma hissine neden olmaktadır ve yakınmalar özellikle gece ve

sabaha karşı ortaya çıkmaktadır. Hastada varolan bu semptomlar, havayollarında meydana gelen

daralmalara bağlıdır. Bu daralma değişik derecelerde olup, genellikle geriye dönüşebilen

niteliktedir ve kendiliğinden veya tedavi ile düzeltilebilir. Kronik inflamasyon, havayollarının

değişik uyarılara karşı duyarlılığının artmasına, bir başka deyişle bronş hiperreaktivitesine de

neden olabilmektedir (1,2,3).

Bronşiyal astımda hava yolu inflamasyonunun ve kronik değişikliklerin hastalığın çok

erken döneminde hatta klinik bulgular daha ortaya çıkmadan önce başladığı düşünülmektedir.

Ancak bu inflamasyonun karakteristik özelliği henüz netlik kazanamamıştır. Eozinofilik

inflamasyonla giden klasik alerjik astımın yanı sıra makrofaj ve nötrofil artışının olduğu

noneosinofilik astım vakalarının giderek artan sayıda tespiti, hastalığın histopatolojisinde bir

heterojenitenin varlığını göstermektedir.

Astım tek bir hastalık olarak değil de, geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonunun

olduğu bir sendrom olarak tanımlanmasına ve histopatolojisinde heterojeniteden bahsedilmesine

rağmen tedavi şekli çoğunlukla aynıdır. Bu heterojenitenin sebep olduğu ve açıklanması gereken

diğer bir konu da havayolu inflamasyonu ile astım semptomlarının ciddiyeti arasında bir ilişki

olup olmadığı ve havayolu hiperreaktivitesini belirlemede bir marker olarak kullanılıp

kullanılamayacağıdır. Astımda var olan kronik inflamasyonun mekanizmasının tam olarak

anlaşılması, hastalığın tanısında, takibinde ve tedavinin şekillenmesinde gelişmelere ışık

tutacaktır.

Astımın tanısında havayolu inflamasyonunu doğrudan gösteren ve invaziv olmayan

yöntemler araştırılmaktadır. Son yıllarda balgam, serum ve soluk havası bu amaçla

kullanılmaktadır. Eozinofil, eozinofil katyonik protein (ECP), nötrofil ve miyeloperoksidaz

(MPO) başta olmak üzere birçok hücre ve enzim düzeyine bakılarak inflamasyonun karekteristik

2

özelliği anlaşılmaya çalışılmaktadır. Astımda var olan kronik inflamasyonda eozinofillerin

önemli etkilerinin olduğu gösterilmesine rağmen özellikle nötrofillerin astımın

patofizyolojisindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır (4,5).

Biz de çalışmamızda; Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk

Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’nde Mart 2003 – Ekim 2004 tarihleri arasında takip edilen 3-14

yaşları arasındaki 115 hastada, nötrofil aktivasyonunun bir göstergesi olan ve bakterisidal etki

gösteren MPO enziminin serum düzeyini ölçtük. Hasta grubunun sonuçlarını, aynı yaşlardaki

büyüme ve gelişmenin izlenmesi için ya da aşı yapılmak üzere sağlam çocuk polikliniğine

başvuran 30 sağlıklı çocukta bakılan serum MPO düzeyinin sonuçlarıyla karşılaştırdık. Astımda

varolan kronik inflamasyonda, nötrofillerin yerini değerlendirmeye çalıştık, ayrıca hastalığın

ağırlığı ve alevlenmelerle olan ilişkisini araştırdık.

3

2. GENEL BİLGİLER

BRONŞİYAL ASTIM

TANIM

Bronşiyal astım, 1980’li yıllara kadar hava yolları düz kasının bir hastalığı kabul

edilir ve “epizodik bronkospazm” olarak tanımlanırdı (6).

Fiberoptik bronkoskopi yöntemiyle bronş lavajı ve bronş biopsisi örneklerinin

incelenmesi sonucu solunum fonksiyonları normal sınırlarda olan hafif astımlı hastalarda bile

hava yollarında kronik bir inflamasyonun varlığı gösterilmiştir. Bu bulgulardan sonra astım

tanımı değişmiştir. Günümüzde astım ‘‘Mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller ve T lenfositler

başta olmak üzere değişik hücrelerin rol oynadığı hava yollarının kronik inflamatuar bir

hastalığı olarak tanımlanır. Duyarlı kişilerde hava yollarındaki bu inflamasyon, nöbetler

şeklinde gelen öksürük, nefes darlığı, hışıltılı solunum, göğüste sıkışma hissine neden olmaktadır

ve yakınmalar özellikle gece sabaha karşı ortaya çıkmaktadır. Hastada var olan bu semptomlar

diffüz havayolu obstrüksiyonuna bağlıdır. Hava yolu obstrüksiyonu değişik derecelerde olup,

genellikle reversibldir ve spontan ya da tedavi ile düzeltilebilir. Ayrıca hava yollarındaki kronik

inflamasyon hava yollarının değişik uyarılara karşı duyarlılığın artmasına da neden olmaktadır”

şeklinde özetlenir (6,7).

Bronşiyal astım :

a) Alerjik (ekstrensek) astım

b) Non-alerjik (intrensek) astım

c) Mixt (alerjik ve non-alerjik birlikte) astım seklinde sınıflandırılır.

Ayrıca, mesleksel astım, ilaca bağlı astım (özellikle aspirin ve nonsteroid

antiinflamatuvar ilaçlar) ve egzersize bağlı astım şekilleri de vardır. Çocukluk astımının %55-

60’ı, erişkin astımının ise yarısı alerjik kökenlidir.

4

EPİDEMİYOLOJİ

Bronşiyal astım, çocuklarda ve erişkinlerde en sık rastlanan kronik hastalıkların

başında gelmektedir. Dünyanın her bölgesinde ve her yaşta görülür. Dünya üzerindeki dağılımı

ülkeden ülkeye ve bazen bir ülke içinde bölgeden bölgeye değişim göstermektedir (8).

Değişik toplumlarda farklı sıklıkta olmakla birlikte, çocuklarda yaklaşık %5-15,

erişkinlerde %5-10 oranında rastlanmaktadır. Türkiye’de astımın görülme sıklığı ve mortalitesi

hakkında güvenilir epidemiyolojik çalışmalar yoktur. Hızlı nüfus artışı, akraba evliliklerinin

sıklığı, elverişsiz hava koşulları, çarpık kentleşme ve çevre kirliliği dikkate alınırsa, ülkemizde

astım prevalansının batı ülkelerinden çok daha yüksek olması beklenir (6).

Hastalık olguların yaklaşık %20’sinde 1 yaşından önce, %60’ında 5 yaşından önce ve

%10’unda geç çocukluk döneminde başlar. Bu yaşlarda astım görülme sıklığı erkek çocuklarda

kızlardan yaklaşık iki kat fazladır. Bu oran adölesana doğru giderek küçülür ve erişkinde cinsiyet

oranı tersine döner (9).

PATOGENEZ

Astım hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Genetik ve çevresel risk

faktörlerinin etkisi ile bronş mukozasında eozinofillerden zengin kronik bir inflamasyon oluşur.

Eozinofilik hava yolu inflamasyonu ve kronik değişikliklerin hastalığın çok erken döneminde

hatta daha klinik bulgular ortaya çıkmadan önce başladığı düşünülmektedir (10).

Astım histopatolojisinde bronş duvarında epitel deskuamasyonu, vazodilatasyon,

ödem, düz kas hipertrofisi, mukus hipersekresyonu, subepitelyal fibrozis ve müköz bez

hipertrofisi gibi yapısal değişiklikler, mast hücre aktivasyonu ve inflamatuar hücre (eozinofil,

lenfosit, nötrofil) infiltrasyonu vardır (11).

Hava yollarındaki bu inflamasyon ve yapısal değişiklikler sonucu, bronş

hiperreaktivitesi ve diffüz reversible hava yolu obstrüksiyonu gelişir. Semptomlar ve klinik

bulgular, oluşan bu fizyolojik bozukluklara paralel olarak ortaya çıkar. Hava yollarındaki

inflamasyonun derecesi hastalığın ağırlığını tayin eder. İnflamasyon ne kadar yoğun ise bronş

duyarlılığı o kadar fazla, hava yolu obstrüksiyonu da o kadar ağır olmakta ve semptomlar

artmaktadır. Antiinflamatuar tedavi ile hava yollarındaki inflamasyonu baskılanan hastalarda ise

5

fizyolojik parametrelerin ve klinik bulguların düzeldiği görülmektedir (6,7). Hastalığın temelini

oluşturan inflamasyon, buna bağlı ortaya çıkan yapısal değişiklikler, bronşiyal hiperreaktivite,

hava yolu obstrüksiyonu ve sonuçta hastanın hekime başvurmasına neden olan semptomlar

sırasıyla irdelenmiştir (6,12).

1- Hava Yolu İnflamasyonu

İster atopik (ekstrensek), ister nonatopik (intrensek) nedenlerle olsun astımda

hastalığın temelinde yatan olay hava yollarının kronik inflamasyonudur. Atopik astımda bilinen

bir antijen ile, atopik olmayan astımda çevresel, mesleksel ve henüz bilinmeyen nedenlerle

immün yanıt gelişir. Hava yolu inflamasyonundan sorumlu tutulan bu spesifik immün yanıtın

gelişmesinde ilk adım antijenin CD4+ (T helper) lenfositlere sunulmasıdır. İnhalasyon yolu ile

alınan antijen, solunum yollarında epitel hücreleri arasında bol miktarda bulunan dendritik

hücreler tarafından fagosite edilip, parçalanır. Antijen parçacığı (epitop) dendritik hücrelerin

yüzeyinde bulunan MHC class II doku uyum antijeni aracılığı ile CD4+ lenfositlere sunulur.

MHC (Majör histokompatibilite antijeni) class II molekülü ile antijeni T lenfositlere sunan bu

hücrelere “antijen sunan hücreler” [antigen presenting cells (APC)] denir. CD4+ lenfositler, T

hücre reseptörleri (TCR) ile sunulan antijeni algılayıp aktive olurlar. Antijen sunulması ile

birlikte T lenfositlerin aktive olabilmeleri için ek uyarılara gerek vardır. Burada antijen sunan

hücrelerden açığa çıkan IL-1 önemli rol oynar. Ayrıca, T lenfosit yüzeyinde bulunan CD28 ve

CTLA-4 molekülleri ile antijen sunan hücrelerde bulunan ve bunların ligandları olan CD80 ve

CD86 moleküllerinin ekspresyonunun artması ve bu moleküllerin birbirlerine bağlanması da T

hücre aktivasyonunda önemlidir. Uyarıda yardımcı rol oynayan bu moleküller monoklonal

antikorlar ile bloke edilecek olursa, antijen sunulmasına rağmen T lenfositlerin aktive

olamadıkları gözlenmiştir (7,13).

T hücrelerinin uyarısı ile B lenfositlerden aşırı miktarda IgE sentezlenmeye

başlanması artık kişinin sensitize olduğunu gösterir. Bunlarda serum total ve spesifik IgE

düzeyleri yükselmiştir. Duyarlanmış bu kişilerin alerjen ile tekrar karşılaşması mast hücrelerinin

degranülasyonuna ve inflamatuar hücre (eozinofil, lenfosit, nötrofil) infiltrasyonuna neden olur

(11). Mast hücrelerinde sentezlenip sitoplazmik granüllerde depolanan histamin, triptaz gibi

mediyatörler hücre dışına çıkarken IgE uyarısı ile lökotrien ve prostaglandinler gibi yeni

6

mediyatörler de sentez edilir. Tüm bu mediyatörler göç eden inflamatuar hücrelerin

degranülasyonuna ve yeni mediyatörlerin salınmasına sebep olur. Bunun sonucunda bronş

mukozasında vazodilatasyon, ödem, mukus sekresyonu ve bronkospazm gelişerek, hava

yollarının diffüz olarak daralmasına neden olurlar (11).

2- Bronşiyal Hiperreaktivite

Hava yolları değişik uyarılara yanıt olarak çapını değiştirebilen esnek yapılardır.

Egzersiz gibi aşırı miktarda hava gerektiren durumlarda hava yolları genişler ya da irritan gazlar,

toz, duman ile karşılaşınca savunma amacı ile hava yolları daralır. İşte, sağlıklı kişilerde çeşitli

uyarılar karşısında hava yollarının çapını değiştirebilme yeteneğine “bronşiyal reaktivite” denir.

Astımda ise hava yolları nonspesifik (toz, duman, soğuk hava, parfüm kokusu vb) uyarılara karşı

aşırı duyarlıdır. Duyarlılığı artmış olan hava yolları, sağlıklı kişileri etkilemeyecek kadar küçük

uyarılar karşısında bile abartılı bronkokonstrüktör yanıt verirler, buna da “bronşiyal

hiperreaktivite” denir (15).

Kronik hava yolu inflamasyonu, bronş çapında azalma ile birlikte bronş epitel

yıkımına neden olarak da bronşiyal hiperreaktivitenin oluşmasında rol oynar. Epitel

bütünlüğünün bozulması sonucu myelinsiz duyu sinirlerinin (C-lifleri) uçları açığa çıkar. Toz,

duman, sülfür dioksit gibi nonspesifik uyarılar bu duyu sinirlerine çok daha kolay ulaşırlar ve

kolinerjik efferent uyarıyı oluştururlar. Vagal sinir ile gelen efferentler, ya da substance P (SP),

nörokinin A (NKA) gibi takikininler aracılığı ile oluşan akson refleksi ise bronş düz kasının

kasılmasına yol açar. Ayrıca epitel tabakası sadece mekanik bir bariyer görevi yapmayıp

metabolik fonksiyonları da vardır. Sağlam epitel hücresinde yapılarak bronş düz kasını gevşetip,

bronkomotor tonusta rol oynayan EpDRF (Epitel Derived Relaxing Factor) gibi bazı maddelerin

sentezi epitel harabiyeti ile azalır ve böylece bronş düz kas tonusu artar. Ayrıca, bronş düz

kasının kasılmasına neden olan takikininler, bronş epitel hücrelerinde bulunan nötral

endopeptidaz enzimi (NEP) aracılığı ile inaktive edilirler. Astımda epitel harabiyeti nedeniyle

NEP sentezi azalır, dolayısıyla nöropeptid yıkımı azalarak ortamda takikininler artar. Bu da bronş

duyarlılığının artmasına neden olur (6).

7

3- Hava Yolu Obstrüksiyonu

Astımlı hastalarda hava yolları akut bronkokonstrüksiyon, ödem, müköz tıkaçlar ve

kalıcı yapısal değişiklikler sonucu diffüz ve genellikle reversibl olarak daralır. Hava yolu

obstrüksiyonuna neden olan bu faktörler farklı hastalarda farklı derecelerde bulunur ve zaman

içerisinde bunların ağırlığı değişebilir. Bu nedenle astımlı hastalarda solunum fonksiyon

bozukluğu ve semptomların derecesi hastadan hastaya, ya da değişik zamanlarda farklılık

göstermektedir (6).

Havayolu obstrüksiyonunda rol oynayan faktörler (6) :

a) Akut bronkokonstrüksiyon: Hava yolları tetik çeken uyarılar ile karşılaşınca

dakikalar içinde diffüz olarak daralır. Uyarının çeşidine göre bronkokonstrüksiyon

mekanizmaları farklılık gösterir. Eğer tetik çeken uyarı bir alerjen ise mast hücresi degranüle

olur, açığa çıkan histamin, prostaglandin ve lökotrienler düz kas kasılmasına neden olur. Oluşan

hava yolu obstrüksiyonu, erken tip astmatik reaksiyon’dur. Bu tip hava yolu obstrüksiyonu

reversibldir ve beta-2 agonist ilaçlara iyi yanıt verir.

b) Ödem: Bronş mukozasında biriken inflamatuar hücrelerden açığa çıkan

mediatörler ve nöropeptidler vazodilatasyona, mikrovasküler sızıntıya ve sonuçta ödeme neden

olurlar. Bu tip obstrüksiyon alerjen ile karşılaştıktan 6-24 saat sonra ortaya çıkan geç tip astmatik

reaksiyon’dur. Beta-2 agonist ilaçlara iyi yanıt vermez, ancak antiinflamatuvar tedavi, özellikle

steroidler ile düzelebilir.

c) Kronik müköz tıkaç oluşumu: Bronş lümenine sızan serum, mukus

hipersekresyonu ve lümene dökülen hücreler müköz tıkaçları oluşturur. Bunlar periferik hava

yollarını tıkarlar. Küçük hava yollarının şeklini almış bu tıkaçlar ekspektorasyon ile atılırlar ve

balgam mikroskopisinde spiraller şeklinde görülürler, bunlara “Curschmann Spiralleri” denir.

Oluşan hava yolu obstrüksiyonu tedaviye dirençlidir. Steroid tedavisi ile ancak 6 hafta gibi uzun

sürelerde çözülebilir.

d) Kalıcı yapısal değişiklikler: Bazı hastalarda hava yolu obstrüksiyonu steroid

tedavisine yanıt vermez. Bu tip hastalarda ya steroide karşı direnç söz konusudur, ya da bronş

mukozasında irreversibl yapısal değişiklikler oluşmuştur. İnflamatuar hücre kaynaklı bazı

8

büyüme faktörleri bronş mukozasında subepitelyal fibrozis, düz kas hipertrofisi, müköz salgı bezi

hipertrofisi ve revaskülarizasyon gibi kalıcı yapısal değişikliklere neden olur.

Astımlı hastada solunum fonksiyonlarında yıllar içerisinde yavaş yavaş ortaya çıkan

bozulmanın nedeni tekrarlayan semptomlar ve ataklar sonucu oluşan hava yolu harabiyetidir. Bu

değişiklikler hava yolu obstrüksiyonunun artmasında ve reversibl özelliğinin kaybolmasında

önemli rol oynar (6).

Uygun antiinflamatuar tedavi ile inflamasyonu kontrol altına alınmamış, yıllardır

sürekli semptomları olan, özellikle ileri yaştaki hastalarda oluşan bu yapısal değişiklikler

irreversibldir. Bu grup hastalarda astım için tipik olan reversibl havayolu obstrüksiyonu

kaybolmuş, yerine KOAH (Kronik obstrüktif akciğer hastalığı)’lı hastalardakine benzer

irreversibl hava yolu obstrüksiyonu oluşmuştur (6,9).

4- Semptomlar

Bronşiyal astımlı hastalarda hava yollarının kronik inflamasyonu, yapısal değişiklikler

ve bronş aşırı duyarlılığı diffüz havayolu obstrüksiyonuna neden olur. Hastada ortaya çıkan

öksürük, göğüste sıkışma hissi, hışıltılı solunum ve nefes darlığı gibi semptomlar hava yolu

obstrüksiyonuna sekonderdir. Bu nedenle semptomların çeşidi ve ağırlığı hastadan hastaya

değişebilir. Astımda görülen bronş aşırı duyarlılığı, solunum fonksiyon bozuklukları ve

semptomların nedeni hava yollarındaki bu inflamasyon ve yapısal değişikliklerdir (6,9).

ASTIMDA RİSK FAKTÖRLERİ

Bronşiyal astımın etyolojisinde rol oynayan etmenler çok farklı olabilmektedir. Bunlar

genetik ve çevresel faktörler olarak gruplandırılabilir.

1- Genetik faktörler: Astımlı çocukların aile bireylerinde astım, alerjik rinit, atopik

dermatit gibi hastalıkların bulunması tüm bu hastalıkların ortak bir ailesel ya da kalıtsal temeli

olduğunu düşündürmektedir. Anne ya da babanın biri astımlı ise doğacak bebeğin astımlı olma

riski %20-30’lardayken, anne ve babanın her ikisi de astımlı ise bu olasılık %60-70’lere

yükselmektedir (17). İkizlerde yapılan çalışmalarda ise monozigotlarda dizigotlara göre çok daha

9

yüksek oranlarda astım görüldüğü bildirilmektedir. Beşinci, altıncı, onbirinci ve onikinci

kromozomlar üzerindeki bazı bölgelerin alerjik hastalıklarla yakın ilişkili olduğunu düşündüren

çalışmalar vardır. Bununla birlikte bugün için astımın kalıtım biçiminin multifaktöriyel poligenik

olduğu kabul edilmektedir (6).

2- Çevresel faktörler: Çocukluk yaş grubunda astımın başlıca sorumlusu %50-55

oranında alerjenlerdir. Ancak nonalerjik çocuklarda da bazı çevresel faktörler astım atağını

başlatabilir ve alerjik astımlı çocuklarda gelişen şikayet ve bulgular gözlemlenebilir. Bunlar

içerisinde çocukluk yaşlarında pasif sigara içiminin ayrı bir yeri olduğu söylenebilir. Hava

kirliliği, meteorolojik değişimler, hasta yapı sendromu gibi çarpık kentleşmenin yarattığı

durumlar, aşırı egzersiz, parfüm ve saç spreyi gibi irritan maddeler, gastro-özofageal reflü,

endokrin ve psikolojik faktörler, bazı hayvanlarla temas ve enfeksiyonlar da astım atağını

başlatabilir.

Astımlı hastaların çoğunda rinit vardır, rinit astım için bağımsız risk faktörüdür (18).

Astım ve rinitli hastaların %72’sinde astım bulguları üst solunum yolu hastalığı ile başlamaktadır

(18,19,20). Özellikle 3 yaşından küçük çocuklarda viral enfeksiyonlar astım etyolojisinde rol

oynayan önemli bir faktördür ve çeşitli mekanizmalarla astıma neden olabilirler (9,12). Virüsler

hem otonom sinir sisteminin işleyişinde değişiklikler yaparak bronşiyal hiperreaktiviteye neden

olurlar, hem de kolinerjik sinir uçlarını ve reseptörleri uyararak veya beta adrenerjik reseptör

blokajı yaparak astım patogenezinde rol oynarlar (9,12).

ASTIM TANISI

Astım, karmaşık bir hastalıktır ve basitçe tek bir fizyopatolojik mekanizma ile izah

edilemez. Astımlı çocukların %60’ında ilk belirtiler 4-5 yaşından önce, yarısından fazlasında ise

iki yaşın altında ortaya çıkar (21). Hastalığın tanısının temeli anamneze dayanmaktadır. Dikkatli

bir anamnez ile olguların büyük çoğunluğunda astım tanısı konulabilmektedir. Fizik muayene ve

laboratuar yöntemleri tanıya yardımcı olarak veya ayırıcı tanıda kullanılır (22).

Astımın belirti ve bulguları çok değişkendir ve birçok çocukluk çağı hastalığı ile

karışabilir. Bir yandan astım tanısı sıklıkla konulamamakta ve bu çocuklar gerekli tedaviyi

alamamaktadır. Diğer yandan her hışıltı ve öksürük astım değildir, süt çocukları ve küçük

10

çocuklara gereksiz yere ve uzun süre astım tedavileri vermemek için dikkatli olmak gerekir. Bir

hastaya astım tanısı konulabilmesi için havayolu tıkanıklığı belirtileri (öksürük, hışıltı, nefes

darlığı veya hızlı soluma), tam veya kısmen dönüşümlü havayolu daralması, diğer muhtemel

tanıların dışlanması gereklidir (23).

1- ANAMNEZ

Birçok hastalığın tanısında olduğu gibi, bronşial astımda da hastanın öyküsü çok

önemlidir ve bazen tek tanı yöntemidir. Anamnez, şu konuları içermelidir (6,22,24).

A) Semptomlar

a) Öksürük, wheezing, dispne, göğüs sıkışıklığı ve balgam

b) Rinit, sinüzit, nasal polip veya atopik dermatit

B) Semptomların karakteri

a) Her mevsim, mevsimsel veya mevsimsel şiddetlenmeleri olan

b) Sürekli, ataklar halinde veya akut alevlenmeleri olan sürekli ataklar

c) Semptomların başlangıcı, süresi ve sıklığı

d) Nokturnal semptomları fazla olan, gece gündüz değişiklikleri

C) Hazırlayıcı ve/veya ağırlaştırıcı faktörler:

a) Viral solunum yolu enfeksiyonları

b) Çevresel alerjenlere maruz kalma (polenler, mantar sporları, ev tozu, ev

tozu akarcıkları, hayvan deri, tüy ve diğer salgıları)

c) Mesleki kimyasal maddelere veya alerjenlere maruz kalma

d) Çevresel değişiklikler (ev veya işyeri değiştirme, tatile çıkma)

e) Sigara, kötü koku, hava kirliliği (ozon, sülfür oksid, nitroz oksid)

f) Heyecan ifadeleri; korku, öfke, ağlama ve şiddetli gülme

g) Bazı ilaçlar (aspirin, beta blokerler, nonsteroid antiinflamatuar)

h) Gıda katkı maddeleri (sülfidler, tartrazin, glutamin)

ı) Hava değişiklikleri, soğuk havaya maruz kalma

j) Egzersiz

k) Endokrin faktörler (mensturasyon, gebelik ve tiroid hastalıkları)

11

D) Hastalığın gelişimi

a) Hastalığın başlama yaşı, ilk tanı yaşı

b) Hastalığın ilerlemesi (daha iyi veya daha kötü)

c) Önceki değerlendirme, tedavi ve yanıtlar

E) Tipik şiddetlenme profili

a) Prodromal semptomlar (boyunda kızarıklık ve nazal alerji semptomları gibi

b) Ani başlangıç

F) Yaşadığı yer

a) Evin yeni veya eski oluşu, kullanılan soğutucu veya ısıtıcılar

b) Düz beton üzerine serilmiş kilim

c) Nem

d) Yatak, yastık, yorgan, çarşaf, zemin döşemesi ve toz toplayıcılar

e) Evdeki hayvanlar

f) Evde sigara içimi

G) Hastalığın etkisi

1) Hasta üzerine etkisi

a) Acil servise başvurma veya hastaneye yatma sayısı

b) Yaşamı tehdit eden akut atak, entübasyon veya steroid kullanımı

c) Okul veya iş günü kaybı sayısı

d) Aktivitenin özellikle sporun kısıtlanması

e) Gece uykudan uyanma hikayesi

f) Büyüme, gelişme ve davranış üzerine etkisi

g) Okul veya iş başarısı ve yaşam tarzı

2) Aile üzerine etkisi

a) Ailenin faaliyetlerine, rutinlerine engel olma veya aktivitelerin kısıtlanması

b) Kardeşler üzerine etkisi

c) Ekonomik etkisi

H) Ailede sık alerji ve/veya astım hikayesi

I) Çocuklarda yaşamın erken dönemlerinde havayolu hasarı hikayesi:

a) Bronkopulmoner displazi

b) Pulmoner infiltrasyon

12

c) Pnömoni, viral bronşiolit

d) Tekrarlayan krup

e) Pasif sigara içimi

f) Gastro-özofageal reflü semptomları

Ayrıntılı hikaye alma, tanıyı doğru koymada, semptomları saptamada, tetikleyici

faktörleri bulmada ve hastalığın ağırlık derecesini saptamada en önemli araçtır. En önemli

semptomlar öksürük, hışıltı, solunum güçlüğü, nefes darlığı veya sık solumadır. Hikayede dikkat

edilecek en önemli nokta semptomların ataklar halinde gelmesi ve çok uzun süren yada devamlı

ataklar olmamasıdır (25).

Semptomların ortaya çıkış biçimi de çok önemlidir. Yıl boyu mu yoksa mevsimsel mi

olduğu, devamlı mı yoksa hecmelerle mi ortaya çıktığı, başlangıcı, süresi, sıklığı, sabah-akşam

farkları, çocuğun etrafta koşması ve merdiven çıkması ile ortaya çıkan hışıltı ve öksürük

şikayetleri araştırılmalıdır (25).

Belirtileri tetikleyen ve hastalığı ağırlaştıran faktörler araştırılmalıdır. Viral üst

solunum yolu enfeksiyonları, ev içi ve ev dışı alerjenler, egzersiz, çevre ve mekan değişiklikleri,

evde, okulda ve sokakta maruz kaldığı irritanlar (sigara, temizlik malzemeleri, parfümler ve

çeşitli spreylerden çıkan güçlü kokular, ekzos), psikolojik faktörler, ilaçlar, gıdalar ve gıda katkı

maddeleri, hava, ısı ve nem değişiklikleri önemlidir (25).

Astım, sıklıkla hışıltı ile ortaya çıkar. Hışıltı, süt çocuklarında ve okul öncesi

çocuklarda çok sık görülen ve çocuk doktorunun karşısına tanı ve tedavisi yönünden sıklıkla

problem olarak çıkan bir semptomdur. Hışıltılı çocukların aileleri de genellikle çok endişelidir ve

en büyük korkuları arkasından astım çıkmasıdır. Bazen hışıltıya öksürük de eşlik eder ve aile

sadece öksürüğü tespit edebilmiş olabilir.

Hikayede en çok dikkat edilmesi gereken konulardan biri, hışıltının ne zaman

başladığıdır. İlk belirtileri 2 yaşın altında ortaya çıkan astımlılarda, hastalık IgE reaksiyonundan

çok viral enfeksiyonlarla provake olur (26). Viral solunum yolu enfeksiyonlarının neden olduğu

ataklar yavaş gelişir, alerjenlerle oluşan ataklar ise daha akuttur (27). RSV'ye bağlı viral

enfeksiyonlar çoğunlukla 2-4. aylarda görülür ve bronşioliti takiben hışıltısı olmaya devam eden

çocuklarda hışıltılı çocuk haline dönme ihtimali yüksektir (28,29).

13

Astımlıların çoğunda şikayetler 2-6. yaşlarda başlamaktadır. Bronkopulmoner displazi

ve benzer klinik tabloları olan çocuklar prematüredir ve şikayetler daha ilk günlerde ortaya çıkar.

Bazı doğumsal anatomik anomaliler çocuğun doğduğu gün başlar ve devam eder, bazı

hastalıklarda ise daha geç çıkar. Şikayetlerin çok erken ya da çok geç ortaya çıkması hışıltının

atipik olduğunu düşündürmelidir (25).

Atakların ağırlık derecesi de önemlidir. Hışıltılı çocuklarda genellikle hafif derecede

havayolu tıkanıklığı vardır ve normal günlük aktiviteyi bozmaz. Tıkanıklık arttıkça ailesi

çocuğun daha hızlı solumakta olduğunu fark edebilir (25).

Ailede atopik hastalık hikayesi alırken sadece anne-baba ve kardeşler sorgulanmalıdır.

Atopi, astım riskini arttıran bir etkendir. Çocukta ilk aylarda süt çocuğu ekzeması ve annede as-

tım saptanması kalıcı ve tekrarlayıcı hışıltıların riskini iki kat arttırmaktadır (30).

2- ASTIMIN BELİRTİ VE BULGULARI

a) Belirtiler

Bronşiyal astımda en önemli belirtiler; öksürük, “wheezing” ve dispnedir. Ataklar

şeklinde ortaya çıkan bu belirtiler, genellikle tedavi ile kısa sürede veya kendiliğinden 1-2 saat

içinde kaybolur. Ataklar arasında belirli bir süre olmadığı gibi, bazen de günlerce devam edebilir.

Genellikle gece 04-06 saatleri arasında ortaya çıkan astım atakları hastayı uykudan uyandırır.

Diurnal varyasyon gösteren bronş düz kas tonusu bu saatlerde en fazladır. Ataklar arasında

genellikle tam iyileşme mevcuttur ve bu dönemdeki bir hasta tamamen sağlıklı bir görünümdedir

(6,8).

Wheezing: Bronş obstrüksiyonu olan bir hastada, genellikle ekspirium döneminde

ıslık şeklinde ve işitme cihazına gerek olmaksızın duyulabilen seslerdir. İngilizce'de kullanılan

“wheezing” kelimesinin tam karşılığı birçok dilde yoktur, bunun yarattığı tanımlama güçlüğü

olabilmektedir. Türkçe'de hışıltı kelimesi ihtiyacı tam olarak karşılamakta ve hastalarla görüşme

sırasında tanımlama için yararlı olmaktadır (25). Sıklıkla hastalığın ilk belirtisidir (6).

Obstrüksiyon hafif olduğunda sadece ekspiriumda duyulan “wheezing” büyük

bronşların olaya katılması ile inspiriumda da duyulur ve stridor halini alır. Her “wheezing”li

hastanın bronş astımı olmadığı unutulmamalıdır (6,9).

14

Krepitasyonlar hışıltılı çocuklarda duyulmaz, ancak akut viral bronşiolit sırasında

sıktır.

Dispne: Hastalığın hafif olduğu durumlarda veya atakların başlangıcında dispne

belirgin olmayabilir ve hasta göğüs sıkışıklığı tarif eder. Efor genellikle dispnenin artmasına

neden olur. Astımlı hastalarda dispne, günün herhangi bir saatinde olabilir, fakat sıklıkla 04-06

saatlerinde hastayı uykudan uyandırabilir (6).

Öksürük: Genellikle kuru öksürük şeklindedir, “wheezing” ve dispne ile birlikte

olabileceği gibi hastalığın tek ve ilk belirtisi olarak ortaya çıkabilir. Özellikle küçük çocuklarda,

gece ve egzersiz sonrası oluşan öksürük, “wheezing”den daha önemlidir. Nedensiz olarak, ataklar

şeklinde ortaya çıkan ve gece hastayı uykudan uyandıran kuru öksürükler astımı

düşündürmelidir. Hastalar bazen mukoid, temiz, koyu ve yapışkan balgam çıkarabilirler ve

bundan sonra rahatladıklarını ifade ederler. Öksürük sırasında senkop da görülebilir (6,8).

Belirli bir dönemde, 3 haftayı bazılarına göre 8 haftayı geçen tekrarlayan, kronik,

irritatif ve nedeni kolay saptanmayan öksürük şikayeti olan hastalarda sıklık sırasına göre; bronş

astımı, postnazal akıntı, kronik bronşit ve gastro-özofageal reflü düşünülmelidir (6).

Bebeklikte hışıltı olan çocukların büyük bir kısmında (%80) hışıltı geçicidir. Küçük

bir grup hastada yakınmalar devam etmektedir. Çocuk yaş grubunda astıma benzer hastalıklar üç

gruba ayrılmıştır (21):

1. Grup: Erken geçici hışıltılı ("wheezing") çocuk: Genelde 3 yaşından sonra devam

etmez. Ailede astım öyküsü yoktur. Alerjik diatez yoktur. Prematürelik, anne sigara içimi, sık

hasta ile temas bu hastalığın etyolojisinde rol oynamaktadır.

2. Grup: Bu grubu Wilson ve Silverman ilk kez tanımlamışlardır. ilk bir yılda başlar.

Erken ve geç okul çağına kadar sürer. Akciğer fonksiyon testleri bozuktur, bronş aşırı duyarlılığı

yoktur. Zirve akım hızlarında değişkenlik vardır. Atopik değillerse 10-11 yılda yakınmaları

geçer.

3. Grup: Astımın erken başlangıçlı şeklidir. Ailede astım öyküsü vardır. Atopik öykü

vardır, IgE yüksektir, eozinofili vardır. Bu çocuklar bronşiolit veya tekrarlayan hışıltı nedeniyle

ilk 3 yaşta hastaneye yatan çocuklardır. Üçüncü grubu erken tanımak için Martinez ve arkadaşları

basit klinik bulgularla Jones kriterlerine benzer şekilde kriterler tanımlamışlardır (Tablo I). Astım

olan bu grubun erken tanımlanması ve uygun tedavisi atopik hastalıkların doğal gidişini

değiştirecek, prognozu etkileyecektir.

15

Tablo I: Astım tanısında majör ve minör kriterler

Majör kriterler

1. Bronşiolit veya ciddi hışıltı (wheezing)

nedeniyle hastaneye yatmak

2. Geçmiş 6 ayda alt solunum yollarına ait

hışıltı "wheezing"

3. Ebeveynde astım öyküsü

4. Atopik dermatit

Minör kriterler

1. Soğuk algınlığı olmadan burun akıntısı

2. Soğuk algınlığı olmadan hışıltı

"wheezing"

3. Eozinofili (>%5)

4. Erkek cinsiyet

Çocuklukta okul çağında astım gelişimi için Martinez ve arkadaşları iki değişik

formül geliştirmişlerdir. Bunlardan biri Stringest indeksi, diğeri Loose indeksidir. Bunlardan

Stringest indeksi; majör bulgulardan biri, minör bulgulardan biri ve 2 yaş altında sık hışıltı

olmasıdır. Bu indeks kullanıldığında astım gelişme riski 4.3 - 9.3 misli atmaktadır. Pozitif

indeksli çocukların %76'sında astım gelişmektedir. Negatif olanların %5'inde astım gelişmektedir

(21).

Loose indeksinde de majör bulgulardan biri, minör bulgulardan biri bulunmakta ve 2

yaş altında erken hışıltı değerlendirilmektedir. Loose indeksi pozitif olgularda astım gelişme riski

2.6 - 5.5 misli fazla olup çocukların %59'unda okul çağında astım gelişmektedir. Bu çocukların

astımının önce hafif olduğu sonra ağırlaştığı ileri sürülmektedir (21).

b) Fizik muayene bulguları

Akut astım atağı dönemi dışında gelen hastanın hiçbir bulgusu olmayabilir. Atak

dönemde ise;

● Zorlu solunum ve ortopne

● Sibilan ronkus ve ekspiriumda uzama

● Wheezing

● Siyanoz

● Taşikardi

16

● Pulsus paradoksus

● Venöz dolgunluk

● Kan basıncı değişiklikleri (hiper ve hipotansiyon)

● Diğerleri: Tremor, şuur bulanıklığı, hepatosplenomegali, clubbing, Harrison

oluğu, pectus carinatus ve büyüme geriliği saptanabilir (6).

3- BRONŞ ASTIMINDA LABORATUAR

• Fonksiyonel tanı yöntemleri

Bronş obstrüksiyonunun tayini ve bronkodilatatör yanıtın değerlendirilmesi için

uygulanan objektif yöntemlerdir.

a) Spirometri: Spirometre ile zorlu vital kapasite (FVC)’de, 1.saniyedeki zorlu

ekspiratuar volümde (FEV1), FEV1 / FVC oranında ve zorlu ekspiratuar akım hızlarında (FEF25,

FEF50, FEF75, FEF25-75) azalmalar saptanır. Hastanın ilk başvurusunda astımın ağırlık derecesinin

saptanmasında kullanılır. Daha sonraki izlemlerde rutin olarak yapılmasına gerek yoktur.

Gerektiğinde tekrarlanması yeterlidir.

b) Peakflow (Zirve Akım Hızı) Ölçümü: Spirometreler pahalı ve sadece belirli

merkezlerde bulunabildiğinden, tanı ve izlem için sağlık ocaklarında, dispanserlerde ve hastaların

evlerinde kullanabileceği basit bir yöntemdir. Her pefmetrenin hastaların cinsiyetine, yaşına,

boyuna göre hazırlanmış olan beklenen değer tabloları vardır. Fakat tanı ve izlem için esas olan,

her hasta için en iyi ölçüm değerinin belirlenmesidir.

c) Nonspesifik bronş provokasyonu: Bu test tanı koymak amacıyla rutin olarak

yapılmamalıdır. Sadece belirli merkezlerde anamnez kuşkulu ise histamin veya metakolin hastaya

inhale ettirilerek uygulanan objektif bir tanı yöntemidir.

d) Akciğer grafisi: Astımlılarda akciğer grafisi normal olabileceği gibi, akut

dönemde hiperinflasyon bulguları da gösterebilir. Pnömotoraks, pnömomediastinum, deri altı

17

amfizemi bulguları, pnömoni, atelektazi ve kosta kırıkları da nadiren saptanabilir. Akciğer grafisi

özellikle yabancı cisim, kronik enfeksiyon ve yapısal akciğer patolojileri gibi nedenlerden

kaynaklanan bronş obstrüksiyonunun ekarte edilmesinde önemlidir.

e) Sinüs grafisi: Astımlı çocukların bir kısmında sinüzit bulunur. Kronik sinüzitin

temizlenmesi astım semptomlarının ve steroid kullanımının azalmasına katkıda bulunur.

Gerekirse nazal polip ve ağır rinit açısından rinoskopi de uygulanır.

f) Eozinofili: Periferik kandaki lökositlerin %10’dan fazlasının eozinofillerden

oluşması veya 1 mm3 kanda eozinofil mutlak sayısının 300’den fazla olmasıdır. Astım tanısı için

spesifik değildir. Balgamda ve nazal sekresyon yaymalarında eozinofil bulunması astımı

destekleyici bir bulgudur.

g) Standart serum IgE düzeyi: Çocuklarda alerjik astım daha sıktır ve genellikle

standart serum IgE düzeyi yüksek bulunur.

h) RAST Test (Radioallergosorbent test) yöntemi ile serumda in vitro yöntemle,

alerjene spesifik IgE’nin saptanması: Radioimmunoassay bir testtir. RAST tekniğinin en

önemli avantajı, sistemik reaksiyon riskinin olmamasıdır. Deri reaktivitesini değiştirebilecek

ilaçların etkisinden bağımsızdır. Deri testinde yalancı negatiflik yapabilecek faktörlerden

bağımsızdır. İntradermal deri testleri ile karşılaştırılırsa daha düşük duyarlılık gösterir. Sonuçlar

hemen elde edilemez ve pahalı bir yöntemdir. RAST tekniği atopik dermatitli, ürtikeri olanlarda,

deri reaktivitesi düşük olan bireylerde, dermografizm gibi deri reaktivitesi artmış olan olgularda

faydalıdır.

ı) Deri testleri: Hikayesinde bir alerjen tarafından indüklenen semptomların

bulunduğu bir hastaya deri testi uygulaması, halen IgE tarafından oluşan alerjik hastalıkta tercih

edilen bir yöntemdir. Klinik açıdan aşikar olan bir alerji, kuşkulanılan alerjenin çok az miktarda

cilde uygulanmasını takiben kısa sürede eritem ve endürasyon gelişmesi ile doğrulanır. Bu

tekniğin basitliği, etkinliği ve maliyetinin nispeten daha ucuz oluşu, kişiye özel alerjilerin

tanısında diğer yöntemlere tercih edilmesini sağlar.

18

TEDAVİ

Astım ataklarla karakterize kronik bir hastalıktır. Hastalığın bu iki özelliği nedeniyle

tedavisi de iki bölümden oluşur:

1. Uzun süreli tedavi (Profilaktik tedavi)

2. Atak tedavisi

1. UZUN SÜRELİ TEDAVİ

Tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi tedavinin başarısında en önemli faktör hasta

uyumudur. Semptomların sürekli değil zaman zaman olması, ilaçların hastaların alışık olmadığı

bir yöntemle (inhalasyonla) verilmesi, birden çok ilaç kullanılması gibi astıma özgün faktörler

hasta uyumunu daha da güçleştirmektedir. Bu nedenle tedavinin temelini hastanın eğitimi

oluşturur. Tedavinin başarılı olabilmesi için dikkat edilmesi gereken diğer iki önemli nokta ise:

a) Eğer saptanabilirse inflamasyona neden olan etkenlerin erken dönemde ortamdan

uzaklaştırılması,

b) Kalıcı yapısal değişiklikler oluşmadan, erken dönemde antiinflamatuar ilaçların

başlanmasıdır (6).

Hastaya bir tedavi programı hazırlanır (31). Bu program 6 bölümden oluşur.

● Hastanın eğitimi,

● Tetik çeken etkenlerin uzaklaştırılması,

● Semptomlar ve solunum fonksiyon testleri ile hastalığın ağırlığının saptanması,

● Hastanın kullanacağı ilaçları belirleyip uzun süreli tedavi planı yapılması,

● Oluşabilecek atakların tedavisi için hastaya özgü tedavi planı yapılması,

● Hastanın düzenli takibi.

Hasta Eğitimi: Tedavinin başarılı olabilmesi için hastanın astım konusunda

eğitilmesine ve işbirliğine gereksinim vardır. Bu amaçla hastalığın özellikleri tetik çeken

faktörler, kullanılacak ilaçlar, ilaç yan etkileri, inhalasyon teknikleri, spacer kullanımı, PEF

ölçümleri gibi konularda hastanın bilgilendirilmesi gerekir.

19

Tetik çeken etkenlerin uzaklaştırılması: Tetik çeken etkenlerin saptanıp, ortamdan

uzaklaştırılması astım tedavisinde önemli bir adımdır. Uzun dönem havayolu inflamasyonu ve

bronş hiperreaktivitesinin azaldığı dolasıyla atak sayılarının, semptomların ve ilaç kullanımının

da azaldığı gösterilmiştir.

Hastalığın ağırlığının saptanması: Semptomların derecesi solunum fonksiyon

testlerinde oluşan azalmalar ve semptomları gidermek için gereksinim duyulan günlük

bronkodilatatör ilaç miktarlarına bakılarak hastalığın ağırlığı saptanır. Ağırlığına göre astım dört

grupta incelenir. Bunlar intermittan, hafif persistan, orta persistan ve ağır persistandır (23).

Ağırlığına göre astım evreleri Tablo II’de özetlenmiştir. Bu şekilde gruplamanın amacı tedaviyi

hastalığın ağırlığına göre düzenlemektir (Tablo II).

20

Tablo II: Ağırlığına göre astım evreleri

İNTERMİTTAN HAFİF PERSİSTAN ORTA PERSİSTAN AĞIR PERSİSTAN

● Semptomlar

haftada birden az

● Gece semptomları

ayda ikiden az ●

�Eksaserbasyonlar

arası tamamen

normal

● �PEF >%80

Değişkenlik

<%20�

● Semptomlar haftada

birden fazla, günde

birden az

● �Semptomlar

aktivite

ve uykuyu

etkileyebilir

● �Ayda ikiden fazla

gece semptomları var

● �PEF >%80

Değişkenlik <%20-30

● Her gün semptom var

● Semptomlar günlük

aktiviteyi etkiliyor

● Haftada birden fazla

nokturnal semptom var

● �Her gün beta2

agonist kullanıyor

● �PEF %60-%80

Değişkenlik >%30

● Semptomlar sürekli

● �Eksaserbasyonlar

sık

● �Gece semptomları

sık

● �Semptomlar

nedeniyle aktiviteler

kısıtlanmış

● PEF<%60

Değişkenlik >%30

Uzun süreli tedavi planının yapılması: Astım, ağırlığı hastadan hastaya ve aynı

hastada zaman içinde değişiklikler gösterebilen kronik bir hastalıktır. Bu nedenle tedavide temel

kural hastalığın ağırlığına göre ilacın doz ve çeşidini ayarlamaktır. Hasta semptomlar ve PEF

ölçümleri ile izlenir, bunlardan oluşacak değişikliklere göre tedavi yeniden düzenlenir. Bu şekilde

astımın ağırlığına göre tedavinin ayarlanması yöntemine “basamak tedavisi” denir. Burada

amaç en az ilaç kullanılarak en etkin tedaviyi sağlamaktır (6,31,32).

21

ASTIM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

1. Steroidler

İnhale kortikosteroidler (İKS), her aşama persistan astımda etkili olan ilaçlardır.

Kortikosteroidler, aynı zamanda astım tedavisinde güçlü antiinflamatuar etkisi olan ilaçlardır

(34). Etkilerini; inflamatuar hücre fonksiyon ve aktivasyonunun azalması, vasküler kaçağın

stabilizasyonu, mukus üretiminde azalma, β2-adrenerjik cevabın artışı ile göstermektedirler. Etkisi

2-4 saat kadar erken olabilmekle birlikte 6-12 saate kadar uzayabilir. inhale β2-agonistlere yeterli

cevap alınamayan veya orta-ciddi astım atağıyla başvuran hastalara sistemik kortikosteroid verilir

(35-37).

2. Lökotrien antagonistleri

Lökotrienler (LT); eozinofil, mast hücresi ve bazofillerden üretilen ve salınan, lipid

yapıda, potent etkili inflamasyon mediatörleridir. Sisteinil lökotrienler, vasküler geçirgenliği

artırarak mukus yapımını uyaran ve bronkospazma neden olan ajanlardır (38).

LT antagonist1eri iki grupta toplanabilir:

1. LT sentez inhibisyonu yapanlar:

● 5-lipooksijenaz enziminin aktivasyonun sağlayan protein (FLAP) inhibisyonu

● 5-lipooksijenaz inhibisyonu

2. LT reseptör antagonistleri (LTRA): Özellikle aspirinin neden olduğu astımda ve

egzersiz astımında iyi sonuçlar alınmaktadır. Astım tedavisinde kullanılan ilaçlara göre,

LTRA'lerinin dört özelliği avantaj olarak ileri sürülmektedir (35). Bunlar: günde tek doz alınması

nedeni ile yüksek hasta uyumu (zafirlukast dışında), kontrol edici ilaçlar grubunda olmasına

rağmen bronkodilatatör etkilerinin olması, tek bir ilaçla astım ve alerjik rinite etki edebilmeleri,

şimdiye kadar saptanan yan etkilerinin olmamasıdır.

3. Kromolinler

Kromolin sodyum ve nedokromil sodyum, kronik astım tedavisinde benzer özellikleri

olan iki farklı antiinflamatuar ilaçtır. Akciğerlerden hızla absorbe edilir ve kullanımı güvenlidir.

Her iki ilaç da bronkodilatatör değildir fakat havayolu aşırı duyarlılığını azaltır. Alerjenin neden

22

olduğu erken ve geç dönem bronkokonstrüksiyonu, inflamatuar hücre aktivasyonunu ve mediatör

salınımını azalttığı da gösterilmiştir. Mast hücresini stabilize eder ve hem erken hem de geç faz

reaksiyonu önlerler. Kromolinler, yan etkileri çok az olduğundan güvenle kullanılabilen

ilaçlardır. Bundan dolayı bazen küçük yaşlardaki hafif persistan astımlı çocuklar için inhale

steroidlere bir alternatif oluşturabilirler (40,41). En sık görülen istenmeyen etki, inhalasyonları ile

ortaya çıkan öksürüktür.

4. Metilksantinler

Teofilin, metilksantin grubundan, hafif antiinflamatuar etkisi olan bronkodilatatör bir

ilaçtır. Çocuklar ve erişkinlerde yavaş salınımlı teofilin preparatları kontrol edici ilaç olarak

kullanılabilmektedir. Astım kontrolünün sağlanmasında düşük ve yüksek doz inhale steroid teda-

visine eklenebilir iseler de, bunların etkinliği uzun etkili β2-agonistlerin eklenmesinden daha

düşüktür. Teofilin serum düzeyi, karaciğerden metabolize olduğu için yaş, diyet, hastalık

durumu, ilaç etkileşimleri gibi çeşitli değişkenlerden etkilenebilir (42).

5. Uzun Etkili β2-agonistler

Salmeterol, formoterol, xinofoate uzun etkili β2-agonistlerdir ve potent

bronkodilatasyon yaparlar. Astım tedavisinde primer rolleri, inhale kortikosteroid tedavisine

eklenmeleridir. İlk tercih olarak ve tek başlarına başlanmaları önerilmemektedir. Uzun etkili β2-

agonistlerin mikrovasküler kaçışı inhibe ettikleri, inhale kortikosteroidlerin eozinofil hücre

ölümünü artırdıklarına dair gösterilmiş antiinflamatuar etkileri mevcuttur. İnhale kortikosteroidler

ile kullanımlarının, inhale kortikosteroidlerin dozlarının iki katına çıkarılmasından daha etkili ol-

duğu gösterilmiştir (43). β2-agonistlerin, insan akciğer fibroblast ve vasküler düz kas hücreleri

üzerinde glukokortikoid reseptörlerini aktive ettikleri gösterilmiştir. Ağır egzersiz öncesi tek

başlarına kullanılabilirler.

6. Rahatlatıcı ilaçlar

Bronş düz kasında gevşemeye neden olarak semptomları hafifletirler veya giderirler.

Kısa etkili β2-agonistler (salbutamol ve terbutalin), teofilin, inhale antikolinerjikler ve oral ste-

roidler bu grupta yer alan ilaçlardır.

23

7. İmmünoterapi

Astımda immünoterapi, sadece astım semptomlarına primer bir alerjenin yol açtığı

anamnez ve deri testi ile kanıtlanmış olgulara uygulanabilmektedir. Thl immün yanıta dönüşüm

alerjen immünoterapisinin en önemli amacıdır. Astımda immünoterapi; alerjenden korunma ve

ilaç tedavisine rağmen semptomlarda düzelme olmaması, nazal ve bronşiyal bulguların birlikte

olması, ilaçların yan etkisinin olması, hastaların ve ebeveynin uzun süreli ilaç tedavisini isteme-

mesi ve astımın ağır olmaması durumunda uygulanabilir.

Multiple alerjen duyarlılığı olan ve/veya nonalerjik uyarılara duyarlılığı olan hastalar

spesifik immünoterapiden yarar görmezler (44).

8. Anti-IgE

Astım tedavisinde Anti-IgE kullanımı, serum Ig E düzeyleri yüksek hastalarla

sınırlıdır. İnhale kortikosteroidlerle kontrol altına alınamayan şiddetli astımlılarda şu ana kadar

yapılan çalışmalarda güvenli bulunmuştur (23).

BASAMAK TEDAVİSİ

İlk kez hekime başvuran hastada tedaviye hastanın bulgularına en uygun olan

basamaktan başlanır. Hastaya başlangıçta o basamak için geçerli olan ve kısa süreli oral

steroidleri de içeren maksimum bir tedavi başlanıp hastalık en kısa zamanda kontrol altına alınır.

Eğer hastalık 3 ay süre ile kontrol altında ise bir basamak aşağı inilir. Kontrol sağlanamamış, ya

da kontrol altındaki hasta kötüleşmiş ise bir basamak yukarı çıkılır, ancak hastanın ilaçları doğru

kullandığından emin olmak gerekir. Öksürük, hışıltılı solunum, nefes darlığı gibi semptomlar sık

oluyorsa (haftada üçten çok), özellikle gece semptomları varsa, kısa etkili bronkodilatatör

gereksinimi artmışsa, günlük PEF değişkenliği fazla ise astım kontrol altına alınmamış demektir

ve bir basamak yukarı çıkılır (23). Basamak tedavisi Tablo III’de özetlenmiştir.

24

Tablo III: GINA 2008 Astım Basamak Tedavi Protokolü

Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5

Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü

Gerektiğinde kısa etkili β2 agonist

Kontrol edici

ilaç seçenekleri

Birini seç Birini seç Bir veya daha

fazlasını ekle

Bir veya daha

fazlasını ekle

Düşük doz

İnhaler

kortikosteroid

Düşük doz İnhaler

kortikosteroid

+

Uzun etkili beta

agonist

Orta-yüksek doz

İnhaler

kortikosteroid

+

Uzun etkili beta

agonist

Oral steroid

Lökotrien

reseptör

antagonisti

Orta doz İnhaler

kortikosteroid

Lökotrien reseptör

antagonisti

Anti-IgE


kortikosteroid

+

Lökotrien reseptör

antagonisti

Teofilin


kortikosteroid

+

Teofilin

Tüm basamaklarda ihtiyaç halinde kısa etkili β2- agonist verilir.

Herhangi bir tedavi almadığı halde semptomları haftada 2 kez veya daha az oluyorsa, gece

semptomları ve aktivitelerinde kısıtlanma yoksa, rahatlatıcı ilaca gereksinim duymuyor yada

gereksinimi haftada 2’den az oluyorsa; hasta, basamak 1’de kabul edilir.

25

26

İlk tanı alan hastalar için ikinci basamaktan başlanması önerilir.

İlk vizitte, astımın kontrol altında olmadığı şiddetli bir klinik varsa üçüncü basamaktan

başlanır.

Tercih edilen kontrol edici ilaç seçenekleri koyu renkli kutularda gösterilmiştir.

2. ATAK TEDAVİSİ

Bronşiyal astımlı hastada öksürük, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve hışıltılı

solunum gibi semptomların ortaya çıkması, ya da bu semptomların artması ve semptomlara

paralel olarak solunum fonksiyonlarında bozulmaların oluşmasına “akut astım atağı” denir (45).

Krize kadar görülen özet bulgular ve devamlı kullandığı ilaçlar ve kriz zamanında kullandığı

ilaçlar ve çocuğun durumu hızlıca öğrenilmelidir (47).

Hastanede FEVl ve PEF ölçümleri yapılmalıdır ve bronkodilatör tedaviden l5-20

dakika sonra tekrarlanmalıdır. Daha sonra FEVl veya PEF ölçümleri taburcu oluncaya kadar

günde bir kez yapılmalıdır. İlk ölçülen değer % 30'un altında ise, bronkodilatör tedavi sonrası %

10'dan az düzelme görülüyorsa, ölçümler 24 saat için çok dalgalanma gösteriyorsa dikkatli

olunmalıdır. Böyle hastalar hayati tehlikesi olan riskli hastalardır.

Oksimetre ve arteriyel kan gazına rutin olarak bakmak gerekmez. Başlangıç

bronkodilatör tedaviye yanıt vermeyen, ventilatör desteği ihtimali olanlarda düşünülebilir. Ciddi

solunum sıkıntısı olan veya FEVl veya PEF değeri % 50'nin altında olan hastalarda oksimetre ile

arteriyel oksijen satürasyonu değerlendirilmelidir (48).

Hipoventilasyondan şüphelenilen, ciddi solunum sıkıntısı olan veya FEVl veya PEF

değeri %30 ve altında olan hastalarda arteriyel karbondioksit değerini (PCO2) değerlendirmek

için arteriyel kan gazı bakılmalıdır (49). Düzenli diüretik alan, birlikte kardiyovasküler hastalığı

olan hastalarda serum elektrolitleri bakılmalıdır. Çünkü sık β2-agonist uygulanması serum

potasyum, magnezyum ve fosfat düzeyini azaltır.

Ateş ve pürülan balgamlı hastalara hemogram bakılabilir. Astım atağında

kortikosteroid uygulamasından 1-2 saat sonra hafif lökosit yükselmesi görülebilir. Akciğer filmi

pnömotoraks, pnömomediastinum ve aspirasyondan şüphelenildiğinde düşünülmelidir (46).

ASTIMDA HAVAYOLU İNFLAMASYONUNUN KLİNİK DEĞERLENDİRİLMESİ

Çocukluk astımında bronkokonstrüksiyon, eozinofilik inflamasyon ile birlikte bazal

membran kalınlığında artma (kollajen depolanması) ve düz kas hipertrofisi gibi bazı yapısal

değişiklikler (remodeling) erişkin astımında olduğu gibi hastalığın karakteristik bulgularındandır.

Eozinofilik hava yolu inflamasyonu ve kronik değişikliklerin hastalığın çok erken

döneminde hatta klinik bulgular daha ortaya çıkmadan önce başladığı düşünülmektedir. Astım

heterojen bir hastalıktır. Son yıllarda değişik fenotipler tanımlanmaya başlanmıştır. Eozinofilik

inflamasyonla giden klasik hastalık yanı sıra, tekrarlayan wheezing atakları olan infantlardan

alınan bronkoalveoler lavaj (BAL) ve biyopsilerde, büyük çocuk ve erişkin astımından farklı

olarak makrofaj ve nötrofillerin arttığı görülmüştür (50). Çocuklarda BAL ve biyopsi ile

inflamasyon araştırmak etik ve pratik zorluklar içerdiğinden, bu konudaki verilerin toplanması

zaman almaktadır.

Günümüzde halen inflamasyon ile bronşiyal hiperreaktivite ve solunum

fonksiyonlarının zaman içindeki kaybı arasında nasıl bir ilişki olduğu tam olarak

anlaşılamamıştır. Hastaların semptomlarının şiddeti ve devam süresi, solunum fonksiyon testleri,

sabah akşam zorlu ekspiratuar akım (PEF) değişkenlikleri ve bronşiyal hiperreaktivite dereceleri

dolaylı olarak solunum yolu inflamasyonunun derecesini yansıtmaktadır. Ancak yapılan

araştırmalar asemptomatik astımlı hastalarda da inflamasyon olduğunu ve bunun yukarda sayılan

parametrelerle her zaman korelasyon göstermediğini ortaya çıkarmıştır (50). Bu nedenle klinik

pratikte hava yolu inflamasyonunu daha doğrudan gösterecek, daha sensitif ve spesifitesi yüksek

kanıtlar aranmaktadır. Bu kanıtlar sayesinde tanı daha bilimsel bir temele oturacak ve daha etkin

tedavi mümkün olacaktır.

Son yıllarda invaziv olmayan yöntemlerle elde edilen balgam ve soluk havası ve

serum bu amaç için çocukluk yaş grubunda da kullanılmaktadır. Eozinofil, eozinofil katyonik

protein (ECP) ve nitrik oksit (NO) bu amaçla ölçülen ve hava yolu inflamasyonunu doğrudan

gösteren en önemli parametrelerdir (50). Ancak çocukluk çağı astımında erişkinlerde olduğu gibi

havayolu inflamasyonunda bir heterojenitenin varlığını ve noneozinofilik astımın çocuklarda da

yaygın olduğunu gösteren çalışmaların sayısı giderek artmaktadır (51). Bu da eozinofil ve

ECP’ye ek olarak başka inflamasyon markerlerinin da araştırılması gerektiğini ortaya çıkarmıştır.

Bu amaçla serumda ve bronkoalveoler lavajda nötrofil ve miyeloperoksidaz düzeyine bakılmış,

27

inflamasyonun varlığı ve karakteristik özelliği anlaşılmaya çalışılmıştır.

MİYELOPEROKSİDAZ (MPO)

Doku zedelenmesi, hangi nedenle (bakteri , travma, kimyasal maddeler, sıcak ya da

herhangi bir fenomen) olursa olsun, hasara uğrayan dokudan, inflamasyon vb önemli değişmelere

yol açan maddelerin serbest kalmasına neden olur. İnflamasyon başladıktan hemen sonra,

inflamasyon alanı nötrofil ve makrofajlarla istila edilir ve böylece dokuları enfeksiyon ve toksik

ajanlardan kurtarmak için temizlik fonksiyonları başlar. Enfeksiyonun ilk birkaç saati içinde

savunmanın ilk hattını dokuda hazır bulunan makrofajlar oluştururlar. Bununla beraber sayıları

çok fazla değildir. İnflamasyon başladıktan birkaç saat sonra kandaki nötrofiller bazen dört-beş

kat olacak şekilde artarak mm3'te 15000-25000'e yükselir. Nötrofili inflamasyonla birlikte olsun

ya da olmasın vücuttaki herhangi bir doku hasarından meydana gelir. Nötrofil ve makrofajların

en önemli fonksiyonu fagositozdur. Nötrofiller olgun hücrelerdir, bakteri ve virüslere, dolaşımda

bile hücum ederek tahrip edebilirler. Kemik iliğinden serbest kaldıktan sonraki yaşamları normal

olarak dolaşımda 4-8 saat, dokularda ise 4-5 gün kadardır. Ağır enfeksiyonlarda bu toplam yaşam

süresi genellikle birkaç saat kadar kısa olur. Çünkü bu koşullarda granülositler hızla enfekte

bölgeye geçerler. İstilacı organizmaları sindirirler ve bu işlemler sırasında kendilerini de tahrip

ederler (52).

Lökositler vücudun en önemli savunma hücreleridir. Bu hücreler diapedez,

kemotaksis ve fagositoz vb özellikleriyle organlara girebilir, mikrobik yapıları yok edebilirler.

Nötrofillerin mikroorganizmaları fagositozu sırasında açığa çıkan ürünler ve salgılanan enzimler

kemotaktik ajanlardır. Bu nedenle, nötrofil ve diğer fagositik hücrelerin göçü hızlanır. Bu olayda,

örneğin monosit - makrofajların gelişi ile fagositoz olayları hızlanır, öldürülen mikroorganizma

sayısı artar. Bazofiller, histamin salgısıyla, o bölgenin yeterince oksijenlenmesini ve

kanlanmasını sağlar. Eozinofiller, harap olan bölgede özellikle, enzimlerin yıkıcı etkisini

azaltarak, tamire yardım ederler. Lenfosit ve diğer immün yapıların, mikrobik ajanların yok

edilmesinde özel etkinlikleri vardır.

Opsoninlenmiş bir yapının nötrofiller tarafından tanınması, adhezyonu ve fagositozu,

membranlarında bulunan çeşitli reseptörlerle sağlanabilir. Nötrofil membran reseptörleri

arasında; IgG1 ve IgG3 gibi antikorlara özgü yapılar; C3b, C5 komplemanları gibi kemotaksi

28

ajanları, lökotrienler gibi polipeptid yapılara özgü reseptör çeşitleri sayılabilir. Bunların dışında

β-adrenerjik reseptörler, trombositleri aktive edici yapılar, IL-I, TNF'lere özgü farklı reseptörler

bulunur. Reseptörün uyarılması, hücre içinde belirli enzim sistemlerinin aktive olmasını ve

hücresel cevabı sağlar. Nötrofil membranlarında saptanan başlıca enzimler; Na+ - H+ antiport

sistemleri (sitoplazma ve fagolizozom ortamında pH düzenler), Oubain'e duyarlı Na+-K+ ATPaz

(membran potansiyellerinin korunmasında etkilidir), Vanadat'a duyarlı Ca++-Mg++ ATPaz

(Ca++'un hücreden çıkarılmasını sağlar) ’dır. Membranda yer alan Ca++ kanalları ise hücreye Ca++

girişini sağlayan bölgelerdir. Bu kanalların açılması ile hücreye giren Ca++ kontraktil proteinlerin

kasılmasını, eksositoz ve lizozomal enzimlerin salgılanmasını kolaylaştırır. Mikroorganizmaların

sindirilmesinde etkili enzimler, sitokromlar gibi oksidan enzimler, peroksidazlar gibi antioksidan

enzimler, nötrofillerin hücre membranlarında ve spesifik granül membranlarında yer alırlar.

Nötrofil hücresinin sitoplazmasında çeşitli enzimleri içeren granüller bulunur. Bu

yapılar, azurofilik ve spesifik granüller olarak sınıflandırılırlar. Azurofilik granüllerde bulunan

enzimler; asit hidrolaz, lizozim, miyeloperoksidaz, bakteri öldürücü enzimler olarak

gruplandırılırlar. Spesifik granüllerde ise; lizozimler, apolaktoferrin, kollagenaz, kobalamin

bağlayıcı proteinler, C5a komplemanını yıkan enzimler ve plazminojen aktivatörleri bulunur (53).

Nötrofil ve monositler bakterilerin öldürülmesi için hem oksijen-bağımlı hem de

oksijenden bağımsız mekanizmalar içerirler. Bilindiği gibi bu her iki mekanizma da demire

bağımlıdır. Oksijen-bağımlı mekanizmalar MPO sistemini ve oksijen türevi serbest radikallerin

üretimini sağlayan bir başka sistemi içerirler. Oksijenden bağımsız sistem patojenlerin

öldürülmesinde fagolizozomda pH değişikliklerini ve lizozomal enzimleri kullanır. Bütün bu

bakterisidal mekanizmaların tamamı göz önüne alındığında en etkili olanı MPO sistemidir. MPO

demir içeren bir hem proteini olup, vücudun savunma sistemlerinde ve inflamatuar doku

hasarında kritik roller oynar (54,55).

Fagositoz olduktan sonra, lökosit hücre membranında yerleşmiş olan NADPH oksidaz

sistemi çevre dokulardaki moleküler oksijeni süperokside dönüştürür. Süperoksid oluşumuna

eşlik eden moleküler oksijenin hızlı tüketimi 'respiratuar patlama' olarak adlandırılır. Daha sonra

süperoksid, süperoksid dismutaz (SOD) ile hidrojen perokside dönüştürülür. Fagolizozomda

bulunan lizozomal bir enzim olan MPO'nun varlığında peroksid ve klorür iyonları bakteriyi

öldüren HOCl'ye dönüştürülür. Fazla peroksit katalaz veya glutatyon peroksidaz ile nötralize

edilir. NADPH oksidaz hormonal olarak düzenlenen ve alt birimlerinde sitokrom ile flavin

29

koenzim gruplarını taşıyan bir enzim kompleksidir (Şekil 1,2,3) (56,57).

A e- e- e- e-

O2 O2- H2O2 OH- H2O

Oksijen Süperoksid Hidrojen peroksid Hidroksil radikali Su

B Katalaz

O2 O2- H2O2 OH- H2O

Oksijen Süperoksid Hidrojen peroksid Hidroksil radikali Su

Süperoksid Dismutaz Glutatyon Peroksidaz

2 GSH G-S-S-G

Şekil 1: A. Moleküler oksijenden reaktif ara ürünlerin oluşumu

B. Antioksidan enzimlerin etkileri (56)

30

31

O2

NADPH

NADPH OKSİDAZ RESPİRATUAR PATLAMA

NADP+ O2- ( Süperoksit)

H2O2 Fe++

Fe+++

HOCI OH

BAKTERİ BAKTERİ

Şekil 2: Nötrofil fagositozu ve bakterinin fagolizozomda öldürülmesi için oksijen bağımlı

MPO sistemi (56).

O2 O2- + 2H+ H2O2

SERULOPLAZMİN

OKSİDAZ

2O2 + NADPH NADP + 2O2-

O2-

+

2H-

G6P NADPH GS-SG H2O

PENTOZ

+ G6PD GSR GSH-PO SOD

CO2

G6P NADP 2GSH H2O2 H2O2

O2

KATALAZ H2O2

H2O

Şekil 3: Süperoksit anyonun üretildiği ve H2O2'ye dönüştürüldüğü respiratuar patlama ile

ilgili reaksiyonlar: Şekilde süperoksid anyonunun oluşumu için gerekli olan NADPH'ın

oluştuğu, H2O2'nin glutatyon peroksidaz enzimi ile suya dönüştürüldüğü reaksiyonda rol alan

indirgenmiş glutatyonun sağlandığı HMP yolu ile ilgili bazı reaksiyonlar özet olarak yer

almaktadır. Ayrıca H2O2'nin intrasitoplazmik enzim olan katalaz tarafından etkisizleştirilmesi ve

hücre dışında da süperoksid anyonun H2O2'ye plazma proteini seruloplazminle dönüşümü de

görülmektedir. O2-, süperoksid anyon; G6P, glikoz 6-fosfat; 6PG, 6-fosfoglukonat; GSH,

indirgenmiş glutatyon; GS-SG, okside glutatyon; G6PO, glikoz 6-fosfat dehidrogenaz; GSR,

glutatyon redüktaz; GSH-PO, glutatyon peroksidaz; SOD, süperoksitdismutaz(57)

32

Lökositler patojenlere karşı konağın savunmasında çok önemlidir. Nötrofil ve

monositlerin aktivasyonu ile O2 ve H2O2 oluşur ve iltihabın yeşil renginden sorumlu olan

MPO enzimi salınır. MPO, H2O2 ve klordan hipokloros asit / hipoklorit (HOCl/OCl)

oluşumunu katalizler. MPO için ana substrat klordur. Halojenlerin yanı sıra plazmada bulunan

çeşitli organik ve inorganik bileşiklerin de MPO için doğal substrat oldukları ileri

sürülmektedir. Bunlardan bazıları östrojenler, katekolaminler, tirozin, nitrit, askorbat,

NADPH, serotonin ve nitrik oksittir. Nötrofil kaynaklı oksidanlar özellikle HOCl çeşitli

biyolojik hedeflerle (protein, aminoasit, lipid ve nükleik asit) reaksiyona girerek doku

hasarına neden olabilir (58,59,60).

MPO nötrofil lizozomlarında ve eozinofil peroksidaz (EPO) eozinofil

lizozomlarında bulunur. MPO ve EPO fagositik vakuol ile plazmaya salınır. Bu

peroksidazlardan güçlü oksidan hipokloros asit (HOCl) ve hipobromos asit (HOBr) oluşur.

Eozinofillerdeki peroksidaz, nötrofillerdeki MPO'dan birkaç kat fazladır ve eozinofiller

nötrofillerden daha fazla süperoksit radikali ve H202 üretme kapasitesine sahiptir. Oluşan

güçlü oksidanlar mikroorganizmaları öldürür. MPO hem klor, hem de bromu okside

edebilirken EPO kloru okside edemez (61-65). Hipokloros asitin bakterisidal etkisi H202’in

etkisinden 50 kat daha fazladır (66).

Nötrofil MPO, H2O2 ile halojenlerin oksidasyonunu katalize ederek hipohalöz

asiti üretir. Halojenlerin plazma konsantrasyonları Cl - ,140 mM; Br -, 20-100 µM; ve I- , 100-

500 nM şeklindedir. Fagozomlardaki klor konsantrasyonu hakkında yeterli bilgi

bulunmamasına rağmen aktive nötrofillerin fagozomlarından üretilip salınan HOCl miktarı

plazmada fark edilebilir düzeylerdedir. Hipohalöz asitler yüksek reaktivitelerinden dolayı hem

patojenlere, hem de konak dokuya zarar verebilirler. HOCl glutatyonla reaksiyona girerek

okside glutatyon oluşturur. HOCl ayrıca protein tiolleri, tioleterleri okside edebilir ve

aminoasitleri haloaminlere dönüştürebilir (65).

MPO ayrıca direk olarak fagosite edilmiş bakteriye klor bağlar ve H2O2 sistemini

katalizler. Bakterisidal mekanizma üzerinde tam bir uzlaşma olmasa da araştırmacılar bu

mekanizmanın en iyi şekilde işlemesinde MPO’nun önemli rolü olduğu görüşündedirler (66).

Astım inflamasyonda tipik olarak eozinofilik granülositlerin bulunduğu

akciğerlerin inflamatuar bir hastalığıdır. Nötrofiller ise alerjik astımda seyrek bulunurken,

diğer tiplerinde daha çok bulunur (67). Astımlı hastaların havayolundaki nötrofil sayısının

artışının, hastalığın patogenezindeki rolü tam bilinmemektedir (68,69). Yapılan bir çalışmada

balgamdaki nötrofili ile astım ciddiyetinin ilişkili olduğu gösterilmiş. Nötrofillerin kronik

33

astımda fazla bir rol oynamadığı, hastalığın alevlenmesinde ve astım ölümlerinde ise daha

önemli rol aldığı yolunda bilgiler mevcuttur (70,71).

MPO’nun ürünü olan hidrojen peroksit-CI sistemin bakterisidal etkisi yanında

mantar, parazit, protozoa ve virüslerin öldürülmesinde tümör hücrelerinin, naturel killer (NK)

hücrelerinin, kırmızı kan hücrelerinin ve trombositlerin yıkımında da rolü vardır (66).

MPO'nun genetik eksikliğinde tekrarlayan enfeksiyonlar görülür ve bu bireylerin kanlarından

izole edilen nötrofillerin zayıf bakterisid kabiliyetleri vardır. Yine bu kişilerde uzamış

havayolu reaktivitesi tespit edilmiş, bu nedenle MPO hidrojen peroksit-CI sisteminin bu

havayolu hiperaktivitesinin sonlandırılmasında rolü olduğu düşünülmektedir. Ayrıca bu

sistem NK hücrelerinin down regülasyonunda, kemotaktik reseptörlerine daha az peptit

bağlanmasında, PMN hücrelerinin bazı ürünlerinin (α1, proteinaz inhibitör, kemotoksin)

otooksidize olup inaktivasyonunda rol oynamaktadır. Böylelikle MPO inflamatuar cevapta

down regülasyonu sağlamaktadır (66). Öte yandan serbest radikallerin hücresel fonksiyon ve

yapıyı bozma potansiyelleri olup inflamatuar durumların gelişmesinde de rol oynarlar.

Bazı uyaranlar örneğin bakteriler MPO-ROS yolunu aktive ederler. ROS'ların

savunmada önemli koruyucu rolleri olmasına karşın sitotoksik özellikleri de bilinmektedir.

Nötrofiller, NADPH-oksidaz yoluyla süperoksit ve H2O2 üretir ve bu da MPO ile reaksiyona

girerek radikal reaksiyonlarını başlatır (72). Oluşan reaktif O2 ve azot türevlerinin inflamatuar

durumunda zararlı oldukları gösterilmiştir (56,57,72-75).

MPO’nun diğer fonksiyonları arasında tirozil radikallerinin üretimi ve tirozin

perokside klor bağlayarak onun aktive olması sayılabilir. Tirozin peroksit-klor sistemi

integrin vasıtasıyla myeloid hücrelere bağlanır ve serum lipoproteinlerini okside eder (66).

Tüm bu özellikler göz önüne alındığında MPO’nun mikrobisidal etkisi yanında

aterosklerozda, karsinojenezde, dejeneratif nörolojik hastalıklarda ve diğer inflamatuar

hastalıklarda rolü olduğu düşünülmektedir (66).

34

3. YÖNTEM VE GEREÇLER

HASTA VE KONTROL GRUBUNUN ÖZELLİKLERİ

Çalışmamız Mart 2003 – Ekim 2004 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı Haseki

Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’ne epizodik öksürük,

nefes darlığı, hırıltılı solunum semptomları ile gelen ve NHLBI-GINA (National Heart, Lung

and Blood Institute, Global Initiative for Asthma)’nın Astım Takip ve Tedavi Raporunda (23)

bildirilen kriterlere göre astım tanısı konulmuş, yaşları 3-14 yaş arasında değişen (ortalama

7,28 ± 3,2 yaş) 115 hastada gerçekleştirildi.

Hastaların seçiminde esas alınan kriterler şunlardır:

1- Tekrarlayan öksürük ve/veya wheezing anamnezi ve tipik akut astım dönemi

fizik bulguları ile acil servise başvuran, akciğer grafisinde hiperinflasyon saptanan ve

çalışmaya alındıkları güne kadar en az üç kez akut astım atağı nedeni ile hastaneye yatırılmış

olan,

2- Bu dönemde, 2 puf salbutamol inhalasyonundan 15 dakika sonra, 6 yaşından

küçük çocukların, fizik muayene bulgularında düzelme ve 6 yaşından büyüklerin PEF veya

spirometre değerlerinde en az %15 oranında artma saptanan,

3- Paranazal sinüs grafileri doğal, PPD (-) veya 5 mm.nin altında, hemogram ve

eritrosit sedimentasyon hızı normal sınırlarda, gaitada parazit ve parazit yumurtası

bulunmayan,

4- Gastro-özofageal reflü, kistik fibrozis, raşitizm ve malnütrüsyonu olmayan,

5- Yakın tarihte hastalık geçirmemiş, kan ürünleri, kortikosteroid ve

immünglobulin tedavisi almamış veya immünoterapi uygulanmamış hastalar çalışmaya alındı.

35

Bilinen ciddi veya kronik bir hastalığı, alerjik veya astmatik yakınmaları ve

tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olmayan, gaitada parazit ve parazit yumurtası bulunmayan,

büyüme gelişmenin izlenmesi ya da aşı yapılmak üzere sağlam çocuk polikliniğine başvuran,

yaşları 3-14 yaş arasında olan (ortalama 8,2 ± 3,2 yaş) 30 çocuk kontrol grubu olarak alındı.

Hastaların anamnezleri alındı. Yaş, cinsiyet, boy, kilo, atopi öyküsü araştırıldı.

Ayrıca semptomların başlangıç yaşı, gebelikte annenin sigara içme öyküsü, pasif sigara

içiciliği, hastaneye yatış sorgulandı. Son 2 hafta içinde sabah uyanma, gece nefes darlığı ve

öksürük nöbetleri ile uyanma, herhangi bir ciddi atak geçirme, β2-agonist kullanımında artma

veya astım semptomlarında herhangi bir artış, akut astım atağı olarak değerlendirildi.

NHLBI-GINA’ya göre sınıflandırılan evre 1 intermittan 49(%42,6), evre 2 hafif

persistan 41(%35,7), evre 3 orta persistan 20(%17,4), evre 4 ağır persistan 5(%) hastadan kan

örnekleri alındı. Hastaların 53(%46,5)’ü asemptomatik dönemde iken, 62(%53,5)’sinde ise

son 2 hafta içinde astım semptomları tespit edilmişti.

Bütün hastalara hemogram, PPD, eritrosit sedimentasyon hızı, posterior-anterior

akciğer grafisi, sinüs grafisi, nazal eozinofili, immünglobulin G, A, M, E, deri testleri, ter

testleri, solunum fonksiyon testleri yapıldı. Gereken hastalara GER (gastro-özefageal reflü)

tetkiki ve IgG subgrupları bakıldı.

Hastalar ayrıca; atopi, IgE yüksekliği ve astımın derecesine göre değerlendirildi.

ÖRNEKLERİN HAZIRLANMASI

MPO tayini için 2 ml kan örneği düz tüplere alınarak 2500 devirde 10 dakika

santrifüj edilerek plazması ayrıldı. Mikropipet ile alınan plazma steril kapalı plastik saklama

tüplerine konularak -20ºC’lik derin dondurucuda saklandı (MPO’nun biyoaktivitesinin

azalmasından sakınmak için).

Örnekler soğuk zincire uygun şekilde Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi’ne

ulaştırılarak hematoloji laboratuarında çift kontrollü olarak çalışıldı. Çalışmadan önce yavaşça

çözünerek oda ısısına getirildi.

36

PLAZMA MYELOPEROKSİDAZ DÜZEYLERİNİN TAYİNİ PRENSİP

İnsan miyeloperoksidazı (MPO) 140 kDa moleküler ağırlığında bir hemoprotein

olup iki ağır ve iki hafif alt üniteden oluşmuştur. Her MPO molekülü katalitik siklusta temel

rol oynayan iki prostetik porfirin grubu içerir.

Miyeloperoksidaz nötrofillerin primer granüllerinde depo edilir. Nötrofillerin

bakterisid etkisini göstermesi, MPO'nun güçlü bir oksidan molekül olan hipokloröz asit

(HOCl) üretimini katalizleme kapasitesinden ileri gelir. HOCl, klor iyonu (Cl) ve hidrojen

peroksit (H2O2)'den oluşur. Çeşitli inflamatuar durumlarda MPO hücre dışına salındığından,

plazmada ölçümü nötrofil aktivitesi için bir gösterge olarak kullanılabilir.

MPO düzeyleri, MPO kitleri EUROIMMUN (order no: CA 1211-96010)

kullanılarak enzim immunoassay (ELISA) yöntemi ile ölçüldü. Bu yöntemle MPO’ya karşı

oluşturulan IgG cinsi otoantikorların invitro ortamda kantitatif olarak ölçümünü

sağlamaktadır. Bu kit MPO ile kaplanmış kuyular içermektedir. İlk basamakta dilüe edilmiş

hasta örnekleri bu kuyularda inkübe edilir. Pozitif olan örneklerde spesifik IgG antikorları

antijenlere bağlanacaktır. Bu antijen antikor çiftlerini saptamak için örnekler iki defa inkübe

edilir. Bu ikinci inkübasyonda anti-human IgG ile etkilenmiş enzim kullanılır. Enzim

reaksiyon sonucu bir renk oluşumunu sağlar. Oluşan bu rengin yoğunluğu MPO’ya karşı

oluşturulan antikor konsantrasyonu ile doğru orantılıdır. Kullandığımız bu kitte normal sınır

için üst limit 20 RU/ml üzerindeki değerler pozitif olarak kabul edilir.

TEST KİTİNİN İÇERİĞİ

● MikroElisa stripleri (kuyuları): Her birisi MPO ile kaplı

● Kalibrasyon serumu 1, 200RU/ml (insan IgG): 1x1,3ml kullanıma hazır koyu

kırmızı renkte

● Kalibrasyon serumu 2, 20RU/ml (insan IgG): 1x1,3ml kullanıma hazır kırmızı

renkte

● Kalibrasyon serumu 3, 2RU/ml (insan IgG): 1x1,3ml kullanıma hazır açık

kırmızı renkte

● Pozitif kontrol serumu (insan IgG): 1x1,3ml kullanıma hazır mavi renkte

● Negatif kontrol serumu (insan IgG): 1x1,3ml kullanıma hazır yeşil renkte

37

● Enzim bileşiği anti-human IgG ile etiketlenmiş peroksidaz: 1x12ml kullanıma

hazır yeşil renkte

● Seyreltme tamponu: 1x100ml kullanıma hazır açık mavi renkte

● Yıkama tamponu:

● Kromojen / substrat solüsyonu: 1x12ml kullanıma hazır kromojen tetrametil

benzidin substrat: hidrojen peroksit

● Reaksiyon durdurma çözeltisi: 1x12ml kullanıma hazır 0,5ml sülfirikoksit

YÖNTEM

● Bütün solüsyonlar kullanımdan önce oda ısısına getirildi..

● Analiz edilecek plazma örnekleri 1:101 seyreltme tamponu ile sulandırıldı.

● 100ml kalibrasyon pozitif ve negatif serumların ve sulandırılmış test örneğinin

her biri ayrı ayrı kuyulara konuldu ve oda ısısında 30 dakika inkübe edildi.

● Kuyuların içeriği emici kağıt üzerine boşaltıldı. Kuyular her seferinde en az 30

saniye süreyle yıkama tamponu ile 3’er defa yıkandı.

● Her kuyuya 100 ml enzim konjugatı / substrat solüsyonu ilave edilip,15 dakika

oda ısısında ve karanlıkta inkübe edildi.

● Reaksiyonu durdurma solüsyonundan kromojen/substrat solüsyonu ilave edilme

sırası hızı ile her kuyuya 100 ml ilave edildi.

● Reaksiyonu durdurma solüsyonunun ilavesinden sonra 30 dakika içinde

renklerin yoğunluğunun 450 nm dalga boyu ile fotometrik ölçümü yapıldı.

● 20 RU/ml üzerindeki değerler pozitif olarak değerlendirildi.

38

4. BULGULAR

Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve

Hastalıkları Polikliniği’nde Mart 2003 – Ekim 2004 tarihleri arasında yapılan çalışmamızda

epizodik öksürük, nefes darlığı, hırıltılı solunum semptomları ile gelen ve NHLBI-GINA

(National Heart, Lung and Blood Institute, Global Initiative for Asthma)’nın Astım Takip ve

Tedavi Raporunda bildirilen kriterlere göre astım tanısı konulmuş, yaşları 3-14 yaş arasında

değişen 115 hasta ve 30 kontrol grubu ile çalışıldı.

Astım tanısı konularak çalışmaya alınan hastaların yaşları 3-14 yaş arasında olup

ortalama 7,28 ± 3,2 yıldı. Hastalar en çok 3-5 yaş aralığında bulunuyordu (Şekil 4). Vakaların

%20,7’sinde şikayetler 1 yaşından önce, %65,2’sinde ilk 5 yıl içinde başlamıştı.

Semptomların ortalama başlangıç yaşı 3,92 ± 3,1 yıl idi. Olguların 60 (%52,2)’ı kız, 55

(%47,8)’i erkek idi. 69 (%60) hastada pasif sigara içiciliği, 20 (%17,3) hastanın annesinin

gebeliğinde sigara içme öyküsü, 28 (%24) hastada atopi öyküsü vardı (Şekil 5,6). Son bir yıl

içinde hışıltılı solunum nedeniyle hastaneye yatırılarak tedavi edilme sayısı ortalama 1,56 ±

2,2 idi. Hastaların genel özellikleri Tablo I’de özetlenmiştir.

Tablo I: Astım hastalarının genel özellikleri

Sayı 115(%100)

Cinsiyet (K /E) 60/55

Yaş (ort ± SD) 7,28 ± 3,2

Başlangıç yaşı (yıl) 3,92 ± 3,1

Pasif sigara içiciliği 69(%60)

Annenin gebeliğinde sigara içme öyküsü 20(%17,3)

Atopi öyküsü 28(%24)

Hospitalizasyon sayısı 1,56 ± 2,2

39

Kontrol grubu 17 (%56.7)’si kız, 13 (%43.3)’ü erkek olmak üzere toplam 30

hastadan oluşmaktaydı. Yaşları 3-14 yaş arasında değişmekteydi (8.2±3.2). Kontrol grubunun

özellikleri Tablo II’de gösterilmiştir.

Tablo II: Kontrol grubunun özellikleri

Sayı 30

Cinsiyet (E/K) 13/17

Yaş (ort ± SD) 8.2 ± 3.2

141312111098765432

yas

25

20

15

10

5

0

yas

Freq

uenc

y

Sık

lık

Yaş

Şekil 1: Astım hastalarının yaş dağılımı

40

Şekil 2: Astım hastalarında pasif sigara içiciliği

Şekil 3: Astım hastalarında atopi öyküsü

VarYok

70

60

50 χψ

40

Sıklık

30

20

10

0

Sigara

75

50

Sıklık

25

0 Yok Var

Atopi

41

Hastalar daha sonra GINA kriterlerine göre evrelendirildi. Evre 1 intermittan

49(%42,6), evre 2 hafif persistan 41(%35,7), evre 3 orta persistan 20(%17,4), evre 4 ağır

persistan 5 (%4,3) astımlı hasta vardı (Tablo III, Şekil 4).

Tablo III: Astım hastalarının evrelere göre dağılımı

n Yüzde(%)

Evre 1 İntermittan 49 42,6

Evre 2 Hafif persistan 41 35,7

Evre 3 Orta persistan 20 17,4

Evre 4 Ağır persistan 5 4,3

Total 115 100,0

50

Şekil 4: Astım hastalarının evrelere göre dağılımı

Ağır Persistan Orta Persistan Hafif Persistan İntermittanKontrol Astım

40

30

20

10

0

Sıklık

42

Evrelere ayrılan 115 astım hastası kendi aralarında yaş, cinsiyet, semptomların

başlangıç yaşı, annenin gebeliğinde sigara içme öyküsü, pasif sigara içiciliği, hospitalizasyon

sayısı yönünden karşılaştırıldı (Tablo IV).

Tablo IV: Astım hasta gruplarının genel özelliklerinin karşılaştırılması

Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Total

Sayı 49(%42,6) 41(%35,7) 20(%17,4) 5(%4,3) 115(%100)

Cinsiyet (K/E) 23/26 28/13 7/13 2/3 60/55

Yaş (yıl) 7,04 ± 3,3 7,32 ± 3,1 7,4 ± 3,1 8,8 ± 3 7,28 ± 3,2

Başlangıç yaşı (yıl) 3,99 ± 2,8 3,9 ± 3,4 3,81 ± 2,8 3,88 ± 4,7 3,92 ± 3,1

Annenin gebeliğinde

sigara içmesi 10(%8,6) 6(%5,2) 4(%3,4) - 20(%17,3)

Pasif sigara içiciliği 31(%26,9) 24(%20,8) 9(%7,8) 5(%4,3) 69(%60)

Hospitalizasyon

sayısı 1,22 ± 1,7 1,66 ± 2,1 2,2 ± 3,3 1,4 ± 1,3 1,56 ± 2,2

43

Son 2 hafta içinde sabah uyanma, gece nefes darlığı ve öksürük nöbetleri ile

uyanma, herhangi bir ciddi atak geçirme, β2-agonist kullanımında artma veya herhangi bir

astım semptomlarında artma, akut astım atağı olarak değerlendirildi. Toplam 115 hastanın

62 (%53,5)’si atak esnasında, 53 (%46,5)’ü asemptomatik olduğu dönemde çalışmaya alındı

(Şekil 5).

Şekil 5: Atak esnasında ve asemptomatik olduğu dönemdeki astım hastalarının dağılımı

Tüm astımlı hastaların ve kontrol grubunun serum MPO düzeyleri çalışıldı.

Hastaların genel özellikleri ve MPO düzeyi Tablo IX’da gösterilmiştir. Kontrol grubunun

genel özellikleri Tablo V’de gösterilmiştir.

Var Yok

70

60

50

40

Sıklık

30

20

10

0

Atak

44

Tablo V: Hasta grubunun genel özellikleri ve MPO düzeyleri

No Yaş

(yıl)

Cins Atak Astım

derecesi

Total

IgE

(IU/ml)

MPO

(RU/ml)

Pasif

sigara

içiciliği

Gebelikte

sigara

içme

1 4 erkek yok İntermittan 126 19,1 Yok yok

2 4 kız yok hafif persistan 314 22,6 Yok yok

3 4 erkek yok orta persistan 20 22,6 Yok yok

4 6 kız yok ağır persistan 21 21,6 Var yok

5 3 erkek yok intermittan 28 20,6 Var yok

6 10 erkek yok intermittan 247 18,0 Yok yok


8 9 erkek yok hafif persistan 116 16,5 Var var

9 7 kız yok orta persistan 546 20,6 Yok yok


11 13 erkek var intermittan 2268 28,2 Var var

12 4 erkek var hafif persistan 226 25,1 Var yok

13 8 erkek var intermittan 462 29,2 Yok yok

14 10 erkek yok hafif persistan 211 21,6 Yok yok

15 14 kız yok intermittan 69 17,5 Var yok


17 12 erkek yok ağır persistan 184 20,1 Var yok

18 6 kız yok ağır persistan 1272 21,6 Var yok

19 4 kız var orta persistan 100 26,2 Yok yok

20 7 erkek var hafif persistan 498 23,6 Yok yok


22 12 kız yok. ağır persistan 1452 20,1 Var yok



25 6 kız var orta persistan 1890 26,2 Var yok

26 11 erkek var intermittan 872 24,1 Var yok

45

No Yaş

(yıl)

Cins Atak Astım

derecesi

Total

IgE

(IU/ml)

MPO

(RU/ml)

Pasif

sigara

içiciliği

Gebelikte

sigara

içme

27 9 erkek yok intermittan 181 17,1 Var var



30 7 kız yok intermittan 621 21,1 Yok yok

31 4 erkek yok intermittan 1404 21,6 Yok yok




35 10 erkek yok hafif persistan 272 21,6 Var yok

36 10 kız var intermittan 304 29,7 Var var

37 6 erkek yok hafif persistan 219 20,1 Var var

38 9 kız var intermittan 97 24,1 Var yok


40 8 kız var hafif persistan 447 28,2 Var yok






46 8 kız var intermittan 250 32,7 Var var







53 9 erkek var orta persistan 643 29,8 Var yok

54 6 kız var intermittan 537 27,7 Yok yok

46

No Yaş

(yıl)

Cins Atak Astım

derecesi

Total

IgE

(IU/ml)

MPO

(RU/ml)

Pasif

sigara

içiciliği

Gebelikte

sigara

içme






60 8 kız yok orta persistan 13 20,6 Var yok


62 10 kız yok orta persistan 645 18,6 Var var

63 6 kız yok hafif persistan 369 25,0 Var yok

64 3 kız yok orta persistan 70 23,9 Yok var





69 8 kız yok hafif persistan 1720 21,1 Var yok

70 7 erkek yok intermittan 157 17,1 Var yok








78 8 kız yok intermittan 632 18,6 Var var

79 8 kız var ağır persistan 582 23,1 Var yok


81 6 kız yok intermittan 80 20,6 Var yok

82 5 erkek yok hafif persistan 127 20,3 Yok Yok

47

No Yaş

(yıl)

Cins Atak Astım

derecesi

Total

IgE

(IU/ml)

MPO

(RU/ml)

Pasif

sigara

içiciliği

Gebelikte

sigara

içme

83 4 erkek var hafif persistan 83 24,0 Var Yok

84 5 kız var hafif persistan 95 23,6 Var Yok

85 4 kız yok intermittan 12 22,1 Yok Yok

86 4 erkek yok intermittan 1342 19,6 Var Yok

87 7 erkek yok hafif persistan 57 22,1 Var Yok


89 6 erkek yok intermittan 132 20,6 Var Var

90 4 erkek var orta persistan 14 24,1 Var Var


92 3 kız var orta persistan 28 23,5 Yok Yok

93 13 erkek var hafif persistan 322 25,1 Var Yok

94 5 kız yok intermittan 60 19,6 Var Yok

95 5 kız var intermittan 62 29,2 Var Yok


97 5 erkek var hafif persistan 329 24,6 Yok Yok

98 3 erkek var intermittan 320 26,2 Var Yok

99 13 erkek yok orta persistan 180 19,6 Yok Yok



102 10 erkek yok hafif persistan 2000 21,6 Var Var

103 5 erkek yok intermittan 15 22,2 Yok Yok

104 3 kız var hafif persistan 427 43,9 Var Yok


106 13 erkek yok intermittan 511 21,1 Var Yok

107 8 erkek var intermittan 321 22,6 Var Yok

108 4 erkek var orta persistan 154 24,2 Var Yok


110 6 kız var intermittan 18 25,0 Yok Yok

48

No Yaş

(yıl)

Cins Atak Astım

derecesi

Total

IgE

(IU/ml)

MPO

(RU/ml)

Pasif

sigara

içiciliği

Gebelikte

sigara

içme


112 11 kız var orta persistan 174 33,0 Yok Var


114 2 erkek yok hafif persistan 120 15,5 Var Var

115 8 kız var hafif persistan 110 32,7 Yok Var

Tablo VI: Kontrol grubunun özellikleri ve MPO düzeyleri

No Yaş (yıl) Cinsiyet MPO (RU/ml)

1 3 kız 7,3

2 5 kız 6,4

3 9 kız 8,9

4 10 erkek 12,1

5 7 kız 15,0

6 5 erkek 13,0

7 9 erkek 7,1

8 12 kız 6,9

9 13 erkek 8,4

10 8 kız 14,0

11 14 kız 9,1

12 7 erkek 7,3

13 9 kız 6,4

14 7 erkek 8,5

15 6 kız 12,0

16 3 kız 14,0

17 7 kız 8,1

18 5 erkek 10,1

49

No Yaş (yıl) Cinsiyet MPO (RU/ml)

19 4 erkek 13,2

20 7 erkek 15,6

21 13 erkek 15,1

22 11 kız 9,6

23 10 kız 16,1

24 8 erkek 11,0

25 6 kız 11,0

26 14 erkek 7,9

27 12 kız 6,9

28 11 kız 8,9

29 7 kız 7,4

30 5 erkek 8,6

Astım hastaları ve kontrol grubunun MPO düzeyleri karşılaştırıldı. Tüm astım

hastaları ile kontrol gurubu arasında serum MPO düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark

tespit edildi (p<0,001) (Tablo VII).

Tablo VII: Hasta grubu ile kontrol grubunun serum MPO düzeylerinin karşılaştırılması

Serum MPO düzeyi

(RU/ml)

Hasta grubu

(ort ± SD)

Kontrol grubu

(ort ± SD)

P

23,4 ± 4,9 10,19 ± 3,07 <0.001

GINA kriterlerine göre evrelendirilen astımlı hasta grupları MPO düzeyleri

açısından kontrol grubu ile karşılaştırıldığında tüm gruplarda istatistiksel olarak anlamlı bir

fark saptandı (p<0,001) (Tablo VII). Ancak gruplar kendi aralarında karşılaştırıldığında astım

grupları arasında serum MPO düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

gözlenmedi (p>0,05) (Tablo IX).

50

Tablo VIII: Astımlı hastaların serum MPO düzeyinin kontrol grubu ile karşılaştırılması

HASTA

GRUPLARI

n

MPO (RU/ml)

(ort ± SD)

Kontrol Grubu

MPO

(ort ± SD)

p

İntermittan 49 23,58 ± 5,07

10,19 ± 3,07

p<0,001

Hafif persistan 41 23,24 ± 5,39 p<0,001

Orta persistan 20 24,11 ± 4,02 p<0,001

Ağır persistan 5 21,30 ± 1,26 p<0,001

Total 115 20,712 ± 7,07 p<0,001

Tablo IX: Astımlı hasta grupları arasında MPO düzeyinin değerlendirilmesi

Astım Gruplar Ortalama

farklılık

Standart

sapma p

İntermittan

Kontrol 13,387 1,07 <0,001

Hafif persistan 0,340 0,977 >0,05

Orta persistan -0,526 1,225 >0,05

Ağır persistan 2,283 2,167 >0,05

Hafif persistan

Kontrol 13,047 1,110 <0,001

İntermittan -0,340 ,9767 >0,05

Orta persistan -0,866 1,259 >0,05


Orta persistan

Kontrol 13,913 1,332 <0,001

İntermittan 0,526 1,225 >0,05

Hafif persistan 0,866 1,259 >0,05


Ağır persistan

Kontrol 11,103 2,229 <0,001

İntermittan -2,284 2,167 >0,05

Hafif persistan -1,944 2,186 >0,05

Orta persistan -2,810 2,308 >0,05

51

115 bronşiyal astım hastasında gruplar arasında serum IgE, eozinofil ve nötrofil

yüzdeleri karşılaştırıldı (Tablo X). Astım hastaları kendi aralarında karşılaştırıldığında gruplar

arasında serum IgE düzeyi, eozinofil ve nötrofil yüzdeleri açısından da anlamlı bir farklılık

tespit edilmedi (p>0,05).

Tablo X: Astımlı hasta gruplarında serum IgE, MPO düzeyi, eozinofil ve nötrofil yüzdesi

MPO (RU/ml)

(ort±SD)

Eozinofil (%)

(ort±SD)

IgE (IU/ml)

(ort±SD)

Nötrofil (%)

(ort±SD)

İntermittan 23,5 ± 5,07 5,7 ± 4,1 516,2 ± 625,5 49,4 ± 13,0

Hafif persistan 23,2 ± 5,3 5,7 ± 3,5 487 ± 771,8 49,12 ± 12,4

Orta persistan 24,1 ± 4,0 5,6 ± 3,4 395,7 ± 462,5 51,5 ± 10,4

Ağır persistan 21,3 ± 1,2 4,8 ± 3,6 702,2 ± 639,1 53,2 ± 12,2

Total 23,4 ± 4,9 5,6 ± 3,7 493,1 ± 653,9 49,8 ± 12,2

115 bronşiyal astım hastasından atak esnasında 62 hastada, asemptomatik olduğu

dönemde bakılan 53 hastada çalışılan serum IgE, MPO düzeyleri, eozinofil ve nötrofil

yüzdeleri karşılaştırıldı (Tablo XI).

Atak esnasında ve asemptomatik dönemde çalışılan astım hastaları arasında MPO

düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Atak esnasında serum MPO düzeyi

daha yüksekti (r = 0,844, p<0,001) (Tablo XI, Şekil 6).

Atak esnasında ve asemptomatik dönemde çalışmaya alınan bronşiyal astım

hastaları arasında IgE düzeylerinde, eozinofil yüzdelerinde anlamlı bir farklılık yoktu

(p>0,05) (Tablo XI). Her iki grup arasında nötrofil yüzdeleri karşılaştırıldığında ise,

istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edildi. Atak esnasında nötrofil yüzdesi daha yüksekti

(r=0,762, p<0,001) (Tablo XI).

52

Tablo XI: Atak esnasında ve asemptomatik dönemde çalışılan astım hastaları arasında

serum IgE, MPO düzeyleri, eozinofil ve nötrofil yüzdeleri

Atak Asemptomatik r p

IgE 381,6/432,6 574,3/785,6 -0,07 >0,05

Eozinofil( %) 6,2/4,0 5,2/3,3 0,122 >0,05

Nötrofil( %) 54,9/9,3 37,06/4,1 0,839 <0,001

MPO( RU/ml) 27,3/4,2 20,8/2,2 0,844 <0,001

Şekil 6: Atak esnasında ve asemptomatik dönemde çalışılan astım hastaları arasında

MPO düzeyi

VarYok

30,0

25,0

20,0

Atak

15,0

10,0

5,0

0,0

Mea

n m

po

53

Tüm bronşiyal astım hastalarında MPO düzeyi ve nötrofil yüzdeleri

karşılaştırıldı. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edildi ( r =0,641, p<0,001)

(Şekil 7).

Şekil 7: Astım hastalarında serum MPO düzeyi ile nötrofil yüzdesi arasındaki ilişki

80604020

νοτροφιλ

40,0

30,0

Mpo

20,0

10,0

Nötrofil

54

5. TARTIŞMA

Mast hücreleri, eozinofiller ve T-lenfositler başta olmak üzere değişik hücrelerin

rol oynadığı havayollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olarak tanımlanan astım Yunanca

'soluksuzluk' veya 'ağzı açık solumak' sözlük anlamlarını taşır. Son 20 yılda astım patoloji,

patofizyoloji, immünoloji ve farmakolojisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına

rağmen hastalık hala tam olarak tanımlanabilmiş ve sınıflanabilmiş değildir. Duyarlı kişilerde

havayollarında oluşan inflamasyon, nöbetler şeklinde gelen öksürük, nefes darlığı, hışıltılı

solunum, göğüste sıkışma hissine neden olmaktadır ve yakınmalar özellikle gece ve sabaha

karşı ortaya çıkmaktadır. Hastada varolan bu semptomlar, havayollarında meydana gelen

daralmalara bağlıdır. Bu daralma değişik derecelerde olup, genellikle geriye dönüşebilen

niteliktedir ve kendiliğinden veya tedavi ile düzeltilebilir. Kronik inflamasyon, havayollarının

değişik uyarılara karşı duyarlılığının artmasına, bir başka deyişle bronş hiperreaktivitesine de

neden olabilmektedir (1,2,3).

Astımda hava yolu inflamasyonunun ve kronik değişikliklerin hastalığın çok erken

döneminde hatta klinik bulgular daha ortaya çıkmadan önce başladığı düşünülmektedir.

Ancak bu inflamasyonun karakteristik özelliği henüz netlik kazanamamıştır. Eozinofilik

inflamasyonla giden klasik alerjik astımın yanı sıra makrofaj ve nötrofil artışının olduğu

noneozinofilik astım vakalarının giderek artan sayıda tespiti, hastalığın histopatolojisinde bir

heterojenitenin varlığını göstermektedir.

Astım tek bir hastalık olarak değil de, geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonunun

olduğu bir sendrom olarak tanımlanmasına ve histopatolojisinde heterojeniteden

bahsedilmesine rağmen tedavi şekli çoğunlukla aynıdır. Bu heterojenitenin sebep olduğu ve

açıklanması gereken diğer bir konu da havayolu inflamasyonu ile astım semptomlarının

ciddiyeti arasında bir ilişki olup olmadığı ve havayolu hiperreaktivitesini belirlemede bir

marker olarak kullanılıp kullanılamayacağıdır.

Astımda var olan kronik inflamasyonun mekanizmasının tam olarak anlaşılması,

hastalığın tanısında, takibinde ve tedavinin şekillenmesinde gelişmelere ışık tutacaktır.

Havayolu inflamasyonunu doğrudan gösteren ve invaziv olmayan yöntemler araştırılmaktadır.

Son yıllarda balgam, serum, ve soluk havası bu amaçla kullanılmaktadır. Eozinofil, ECP,

nötrofil ve MPO başta olmak üzere birçok hücre ve enzim düzeyine bakılarak inflamasyonun

55

karakteristik özelliği anlaşılmaya çalışılmaktadır. Astımda var olan kronik inflamasyonda

eozinofillerin önemli etkilerinin olduğu gösterilmesine rağmen özellikle nötrofillerin astımın

patofizyolojisindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır (4,5).

Bizim çalışmamızda; Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’nde Mart 2003 – Ekim 2004 tarihleri arasında takip

edilen 3-14 yaşları arasındaki 115 hastada, nötrofil aktivasyonunun bir göstergesi olan ve

bakterisidal etki gösteren MPO enziminin düzeyini serumda ölçtük. Hasta grubunun

sonuçlarını, aynı yaşlardaki büyüme ve gelişmenin izlenmesi için ya da aşı yapılmak üzere

sağlam çocuk polikliniğine başvuran 30 sağlıklı çocukta bakılan serum MPO düzeyinin

sonuçlarıyla karşılaştırdık. Astımda varolan kronik inflamasyonda, nötrofillerin yerini

değerlendirmeye çalıştık, ayrıca hastalığın ağırlığı ve alevlenmelerle olan ilişkisini araştırdık.

Bronşiyal astımda semptomlar olguların yaklaşık %20’sinde 1 yaşından önce,

%60’ında 5 yaşından önce ve %10’nunda geç çocukluk döneminde başlar. Bu yaşlarda astım

görülme sıklığı erkek çocuklarda kızlardan yaklaşık iki kat fazladır. Bu oran adölesana doğru

giderek küçülür ve erişkinde cinsiyet oranı tersine döner (9). Bizim çalışmamızda, vakaların

yaşları 3-14 arasında değişmekteydi. Hastalar en sık 3-5 yaş aralığında tespit edildi.

Vakalarımızın %20,7’sinde şikayetler 1 yaşından önce, %65,2’sinde ilk 5 yıl içinde

başlamıştı. Semptomların ortalama başlangıç yaşı 3,92 ± 3,1 idi. Bu bulgular literatür ile

uyumlu idi. Yalnız bizim çalışmamızda her iki cinsiyet arasında bir farklılık yoktu, hastaların

60 (%52,2)’ı kız , 55 (%47,8)’i erkek idi.

Sigara içiciliğinin ve sigara dumanına maruz kalışın astım gelişiminde önemli bir

risk faktörü olduğuna dair bilgiler netleşmektedir. Almanya’da çok merkezli yapılan bir

çalışmada, intrauterin sigara dumanına maruz kalmanın okul çağı astım gelişiminde önemli

bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir (76). Yine Weiss ve Ronchetti tarafından yapılan 2

ayrı çalışmada pasif sigara içiciliği ile alerjik duyarlılığın ve IgE üretiminin arttığı

gösterilmiştir (77,78). Martinez ve arkadaşları yaptıkları başka bir çalışmada, intrauterin

dönemde annenin sigara içmiş olması ile çocuklarda persistan wheezing, astım veya geçici

erken wheezing gelişimi arasında anlamlı bir ilişki olduğunu tespit etmişlerdir (79).

Chilmonezyk ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada da pasif sigara içiciliğinin çocuklarda

astım ataklarının gelişiminde önemli bir tetikleyici faktör olduğu, ayrıca semptomların

sıklığının ve şiddetinin artmasına da neden olduğu gösterilmiştir (80).

56

Astım tedavisinde temel ve en önemli basamaklardan birisi semptomların ortaya

çıkışına sebep olan, sıklığını ve şiddetini arttıran çevresel faktörleri ortadan kaldırmaktır.

Bizim çalışmamızda 115 astım hastasının 20(%17,3)’sinde annesinin gebeliğinde sigara içme

öyküsü mevcuttu. Yine 115 hastanın 69(%60)’unda pasif sigara içiciliği vardı. Maternal

sigara içiciliği ve çocukların sigara dumanına maruz kalışı bu faktörlerden önemli bir tanesi

olunca ve bizim çalışmamızda da olduğu gibi bunun sayısının çok fazla olduğu göz önüne

alınırsa ailelerin bu konuda daha fazla eğitilmesi ve uyarılması gerektiği anlaşılmaktadır.

Atopinin varlığı persistan astımın gelişmesinde ve semptomların şiddetinin

artışında önemli bir risk faktörüdür (81). Blair’in yaptığı çalışmada ekzemanın klinik

devamlılığı astım şikayetlerinin devamlılığı ile korele bulunmuştur (82). Biffum ve Settipare

ekzema ve pozitif deri testi olan çocuklarda daha ciddi astım bulguları tespit etmişlerdir (83).

Çocukluk Çağı Astım Yürütme Programı’nda (CAMP) 1000’den fazla çocukta yapılan bir

çalışmada yüksek IgE düzeyi ve pozitif deri testi olan çocuklarda artmış metakolin cevabı

bulundu (82). Kulig ve arkadaşları yaptıkları çalışmada çocuklarda duyarlılığın devam etmesi

ve pozitif atopik aile öyküsünün varlığı 5 yıl içinde astım gelişme riskini %67 oranında

arttırdığını göstermişlerdir (84). Çocukların daha erken yaşlarda yiyecek ve aeroalerjene karşı

duyarlı hale gelmeleri, ekzemanın ve hiper IgE’nin varlığı ve ailede pozitif atopi öyküsü

astımın gelişme ve persiste etme riskini artırmaktadır (81).

Atopi ile astım arasında böyle kuvvetli bir ilişki olmasına rağmen her astım

hastasında atopi ile birliktelik düşünmemek gerekir. Pearce ve arkadaşlarının yaptıkları

çalışmalarda astım hastalarının %50’sinden daha azında atopi bulunmuştur (85,86). Astım ve

atopinin karşılaştırıldığı başka bir çalışmada, toplumda astım sıklığının giderek artmasına

rağmen atopide aynı artışın olmadığı tespit edilmiştir (87).

Bizim çalışmamızda da bu çalışmalara benzer olarak 115 hastadan 28 (%24)’inde

atopi öyküsü mevcut idi.

Astım tanısı almış hastaların tedavisi ve takibi planlanırken, ilk olarak hastalığın

ağırlığının saptanması gerekir. NHLBGI-GINA (National Heart, Lung and Blood Institute,

Global Initiative for Asthma)’nın Astım Takip ve Tedavi Raporunda belirtildiği gibi

semptomların derecesi solunum fonksiyon testlerinde olan azalmalar ve semptomları

gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatör ilaç miktarlarına bakılarak hastalığın

ağırlığı saptanır (23). Ağırlığına göre hastalar dört grupta incelenir. Bunlar; intermittan, hafif

persistan, orta persistan ve ağır persistandır. Vakaların %70-75’i intermittan-hafif persistan,

%20-25’i orta persistan, %5-7’si ağır persistan astımdır (11).

57

Bizim yaptığımız çalışmada da bu rapora uygun olarak evre 1 intermittan

49(%42,6), evre 2 hafif persistan 20(%17,4), evre 3 orta persistan 20(%17,4), evre 4 ağır

persistan 5 (%4,3) hasta vardı.

Eozinofillerle astım arasındaki birliktelik yaklaşık 100 yıldan beri bilinmektedir

(88,89). Günümüzde astım mast hücreleri eozinofiller nötrofiller ve T lenfositler başta olmak

üzere çeşitli hücrelerin rol aldığı hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olarak

tanımlanır. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda astımın değişik fenotiplerinin

tanımlandığı heterojen bir hastalık olduğu gösterilmiştir. Eozinofilik inflamasyonla giden

klasik hastalığın yanı sıra, tekrarlayan wheezing atakları olan infantlardan alınan

bronkoalveoler lavajda makrofaj ve nötrofillerin arttığı görülmüştür (50). Douves ve

arkadaşları 2002 yılında yaptıkları çalışmada eozinofilik astımın bir başka deyişle alerjik

astımın çocuklarda görülme oranının %46, erişkinlerde ise %53 olduğunu belirtmişlerdir (51).

Yine aynı çalışmada noneozinofilik astımın hem çocuklarda hem de erişkinde yaygın

olduğunu dolayısı ile astımın iki yada daha fazla alt grubunun olabileceğini ve bunların

patagonezlerinin farklı olmasına rağmen semptom ve bulgularının aynı şekilde ortaya

çıkabileceğini belirtmişlerdir (51).

Bizim çalışmamızda 115 astım hastasında ortalama eozinofil yüzdesi 5,6 ± 3,7 idi.

Bu hafif düzeyde bir eozinofili idi. Belirgin bir eozinofilinin olmaması alerjik mekanizmanın

astım patogenezinde tek ve/veya en önemli mekanizma olmadığının bir göstergesi sayılabilir.

Bu sonuç; astım, önlem ve tedavi stratejilerinin gelişimi açısından önemli olacaktır, çünkü

günümüzde neredeyse tüm bu stratejiler alerjenden uzak durma ve alerjik-eozinofilik astımın

tedavisi üzerine yoğunlaşmıştır.

Havayolu inflamasyonunun özellikle eozinofilinin astım semptomlarının şiddetini

belirlemede bir rolü olup olmadığı birçok araştırmanın konusu olmuştur. Louis ve ekibinin bu

ilişkiyi göstermek üzere 74 astım hastasında yaptıkları çalışmada hastalığı şiddeti arttıkça

balgamdaki eozinofilinin astımın ağırlığını belirleyen bir marker olabileceğini öne

sürmüşlerdir (90). Gibson ve arkadaşları eozinofili ile astım semptomları arasında bir ilişki

tespit edememişlerdir (91). Wenzel ve Ordanez’in yaptıkları iki ayrı çalışmada ise

noneozinofilik inflamasyonun ağır astım hastalarının tipik karakteristiği olduğu gösterilmiştir.

(92,93). Ayrıca noneozinofilik inflamasyonun hafif ve orta derecedeki astımlılarda da yaygın

olduğunu gösteren çalışmalar da mevcuttur (51).

Biz çalışmamızda astım semptomlarının şiddeti ile eozinofili arasında bir ilişki

tespit edemedik. 115 astım hastasını hastalığın ağırlığına göre 4 gruba ayırdığımızda tüm

58

gruplar arasında eozinofili açısından bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Havayolu

inflamasyonunun astımın ağırlığını nasıl etkilediğinin gösterilebilmesi için yeni çalışmalara

ihtiyaç vardır.

Astım atakları ile eozinofili arasında bir ilişkinin olup olmadığını göstermek

amacıyla Turner ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, orta derecedeki alevlenmeleri olan 34

astım hastasının balgam incelemelerinde, bunlardan 16 tanesinde eozinofili olmadığını tespit

etmişlerdir (94). Norzilla ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada astımlı hastalarda akut

alevlenmeler esnasında havayollarında inflamatuar hücrelerden hem eozinofil hem de nötrofil

sayısının ve aktivitesinin arttığını göstermişlerdir (95).

Çalışmamızda, atak esnasında değerlendirilen 62 hastada ortalama eozinofili

yüzdesi 6,2 ± 4,0 iken asemptomatik olduğu dönemde bakılan 53 hastada ortalama eozinofil

yüzdesi5,2 ± 3,3 idi. Atak esnasında eozinofili daha yüksek tespit edilmesine rağmen bu

istatistiksel olarak anlamlı değildi (r = 0,122 , p>0,05). Son birkaç yıla kadar astım, alerji ve

eozinofili çoğunlukla birlikte düşünülürken, astım hastalarında havayolu inflamasyonunun

araştırıldığı çalışmaların artması ile özellikle alevlenmelerle eozinofilinin, bizim

çalışmamızda da gösterildiği gibi her zaman korele olmadığı tespit edilmiştir. Bu da yeni

önlem ve tedavi stratejileri geliştirilmesini gerektirmektedir.

Güncel bilgiler ışığında astımın patolojisinde bir heterojeniteden söz etmek

mümkündür. Astımda aktive olmuş inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu ve bunlardan salınan

mediyatörler inflamasyonu başlatır. Bu inflamatuar cevapta eozinofillerin önemli etkilerinin

olduğu gösterilmesine rağmen özellikle nötrofillerin astımın patofizyolojisindeki rolü tam

olarak anlaşılamamıştır (4,5). Bu amaçla nötrofillerin aktivasyonunu gösteren

miyeloperoksidaz enzim düzeyi ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır.

Birçok çalışmada astım hastalarında sağlıklı kişilere göre daha yüksek MPO

düzeyi tespit edilmiştir. Barbato ile Douwes ve arkadaşlarının yaptıkları iki ayrı çalışmada

tüm astım hastaları kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında tüm astım hastalarında nötrofil

sayısı, MPO ve ECP (eozinofilik inflamasyon markeri) düzeyi anlamlı alarak yüksek

bulunmuştur (96,51). Gibson ve ekibinin persistan astım hastalarında yaptıkları bir çalışmada

iki farklı inflamatuar cevap tespit edilmiştir. Hastaların %41’inde eozinofilik inflamasyon,

%59’unda noneosinofilik inflamasyon görülmüştür. Noneosinofilik grupta daha fazla olmak

üzere her iki grup da kontrol vakaları ile karşılaştırıldığında MPO düzeyi yüksek bulunmuştur

(91). Monteseirin ve arkadaşları astım hastalarında nötrofillerden MPO‘nun salınımının

59

arttığını tespit etmişlerdir (97). Carlson ve ekibinin yaptıkları çalışmada astım hastalarında

kontrol gurubuna göre, eozinofil ve nötrofil sayısının ve aktivitesinin, dolayısıyla serum ECP

ve MPO düzeylerinin arttığı gösterilmiştir (98).

Bizim çalışmamızda 115 astım hastası 30 sağlıklı kontrol grubu ile

karşılaştırıldığında serum MPO düzeyi tüm astım hastalarında istatistiksel olarak anlamlı

olarak yüksek tespit edildi (p<0,001). Hastalarımızda hafif düzeyde bir eozinofiliye rağmen

nötrofil aktivasyonunu gösteren miyeloperoksidaz düzeyinde anlamlı artışın tespit edilmesi

astımda var olan kronik inflamasyondaki heterojeniteyi ve nonalerjik astımın tahmin

edilenden daha yaygın olabileceği görüşünü desteklemektedir.

Havayolu inflamasyonu ile astım semptomlarının şiddeti arasında bir ilişki olup

olmadığına yönelik araştırmalarda MPO düzeyine bakılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir.

Barbato ve Douwes’in yaptıkları iki ayrı çalışmada intermittan astım hastalarında nötrofil

sayısı ve MPO düzeyi hafif-orta persistan astım hastalarına göre daha düşük tespit edilmiştir

(96,51). Başka bir çalışmada MPO düzeyi ile akciğer fonksiyonunu gösteren FEV1 arasında

ters orantılı bir ilişkiyi tespit etmişlerdir (97). Louis ve ekibi nötrofilinin ve artmış MPO

düzeyinin daha çok ağır astım hasta grubunun özelliği olduğunu göstermişlerdir (90). Sur ve

arkadaşları da ani ölümcül astımda nötrofilinin baskın olduğunu tespit etmişlerdir (99).

Bununla birlikte hastalığın şiddeti ile MPO düzeyi arasında bir ilişki bulamayan çalışmalar da

mevcuttur (98).

Biz de çalışmamızda GINA’ya göre evrelendirilen bronşiyal astımlı hastaların

MPO düzeylerini değerlendirdik. Bu hasta grupları MPO düzeyleri açısından kontrol grubu ile

karşılaştırıldığında tüm gruplarda istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı ( p<0,001). Ancak

gruplar kendi aralarında karşılaştırıldığında astım grupları arasında serum MPO düzeyi

açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (P>0,05) (Tablo XIV).

Hastalarımızın büyük kısmının intermittan ve hafif persistan astım gruplarına dahil olması,

ağır persistan hasta sayısının kısıtlı olması, serum MPO düzeyi ile hastalığın şiddeti arasında

bir ilişki gösteremememize neden olabilir; ya da diğer literatürlerde de belirtildiği gibi, serum

MPO düzeyi ile astım semptomlarının ağırlığı arasında direkt bir ilişki yoktur.

Astım atağı esnasında nötrofilin baskın olduğu heterojen bir inflamasyon ilk defa

Fahy ve arkadaşları tarafından erişkinlerde yapılan bir çalışmada tespit edilmiştir (100). Son

10 yıl içerisinde akut astım atağında karakteristik havayolu inflamasyonunun tipini belirlemek

üzere birçok çalışma yapılmıştır (100-102). Alevlenmeler sırasında eozinofil ve mast

hücrelerinin ön planda olduğu stabil astımdan farklı bir inflamasyon olabileceği

60

düşünülüyordu (103). Akut atakta hücre infiltrasyonunun tipinin belirlenmesi alevlenmelerin

sebebi, mekanizması ve tedavisi hakkında yol gösterici olacaktır.

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda atak esnasında stabil astıma göre total hücre

sayısında artış gösterilmiştir (100-102). Norzila ve ekibi, akut astım atağıyla gelen çocuklarda

eozinofil, nötrofil ve mast hücrelerinin olduğu heterojen havayolu inflamasyonunu

saptamışlardır (95). Atak esnasında ve ani-fatal astımda havayolu inflamasyonunda

nötrofillerin daha yoğunlukta olduğu başka çalışmalarda da gösterilmiştir (94,99).

PIN ve ekibinin stabil astımlılarda yaptıkları çalışmada ise kontrol ve hasta grubu

arasında MPO düzeyinde bir farklılık tespit edilememiştir (104). Chai ve arkadaşlarının stabil

astımlılarda yaptıkları başka bir çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir (105).

Araştırmamızda 115 hastanın 62 (%53,5)’si atak esnasında, 53 (%46,5)’ü

asemptomatik olduğu dönemde çalışmaya alındı. Nötrofilik inflamasyon markeri olan MPO

enzim düzeyine serumda bakıldı. Atak sırasında bakılan MPO düzeyi 27,3 ± 4,2 RU/ml iken,

asemptomatik astım hastalarında bakılan serum MPO düzeyi 20 ± 2,2 RU/ml idi. Bu farklılık

istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001) ve literatür ile uyumlu idi. Atak sırasında asemptomatik

döneme göre serum MPO düzeyinin daha yüksek tespit edilmesinin sebebi astımın farklı bir

patofizyolojisinden ya da alevlenmelere sebep olan viral enfeksiyonlara bağlı olabilir. Çünkü

çocuklarda astım ataklarının çoğunlukla üst solunum yolu enfeksiyonu ile beraber olduğunu

ve bunlarında büyük bir kısmında virüslerin etken olduğunu gösteren kaynaklar mevcuttur

(106). Viral enfeksiyon esnasında makrofaj ve epitel hücreleri tarafından üretilen IL-8’in

nötrofiller için kemotaktik olduğu gösterilmiştir (107,108). Yapılan başka çalışmalarda da

viral enfeksiyonun sebep olduğu astım atakları sırasında nötrofilik infiltrasyon gösterilmiştir

(100,107,109).

Sonuç olarak biz çalışmamızda; astımın her zaman atopi, alerji ve eozinofili ile

beraber olmadığını, astımın patofizyolojisinde heterojeniteyi ve ataklar esnasında nötrofilinin

ön planda olduğu bir inflamasyonu gösterdik. Günümüzde astımda korunma ve tedavi

stratejilerinin çoğunlukla alerjenden uzak durma ve eozinofilik inflamasyonu engellemeye

yönelik olması tespit ettiğimiz bu sonuçların ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte astım patofizyolojisinin daha net aydınlatılabilmesi, korunma ve tedavi

yöntemlerinin geliştirilebilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

61

6. ÖZET

Günümüzde astım; mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller ve T lenfositler başta

olmak üzere değişik hücrelerin rol oynadığı hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı

olarak tanımlanır.

Kliniğimizde yaşları 3-14 yıl arası değişen 115 astım hastasında yaptığımız

çalışmamızda, hastaların 28 (%24)’inde atopi öyküsü tespit edildi. Vakaların ortalama

eozinofil yüzdesi 5,6 ± 3,7 idi. 115 astım hastası 30 sağlıklı kontrol grubu ile

karşılaştırıldığında serum MPO düzeyi tüm astım hastalarında istatistiksel olarak anlamlı ve

yüksek tespit edildi (p<0,001). 115 astım hastasını, hastalığın ağırlığına göre 4 gruba

ayırdığımızda (intermittan, hafif-orta-ağır persistan astım) tüm gruplar arasında eozinofili ve

MPO düzeyi açısından bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Astım atakları ile inflamatuar yanıt

arasındaki ilişkiyi değerlendirmek üzere eozinofil yüzdesi ve MPO düzeyi karşılaştırıldı. Atak

esnasında değerlendirilen 62 hastada ortalama eozinofil yüzdesi 6,2 ± 4,0 RU/ml, serum

MPO düzeyi 27,3 ± 4,2 RU/ml iken, asemptomatik astım hastalarında ortalama eozinofil

yüzdesi 5,2 ± 3,3 RU/ml, serum MPO düzeyi 20 ± 2,2 RU/ml idi. Atak esnasında eozinofili

daha yüksek tespit edilmesine rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Ancak

MPO düzeyindeki farklılık istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001) idi.

Sonuç olarak biz çalışmamızda; astımın her zaman atopi, alerji ve eozinofili ile

beraber olmadığını, astımın patofizyolojisinde heterojeniteyi ve ataklar esnasında nötrofilinin

ön planda olduğu bir inflamasyonu gösterdik. Günümüzde astımda korunma ve tedavi

stratejilerinin çoğunlukla alerjenden uzak durma ve eozinofilik inflamasyonu engellemeye

yönelik olması tespit ettiğimiz bu sonuçların ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte astım patofizyolojisinin daha net aydınlatılabilmesi, korunma ve tedavi

yöntemlerinin geliştirilebilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

62

7. KAYNAKLAR

1. Aydilek R. Alerjik Hastalıklar ve Bronşiyal Astma. 1.Baskı. Özlem Grafik Matbaacılık

Ltd Şti. İstanbul: 1998.

2. Gemicioğlu B. Bronş astımı. Erk M. Göğüs Hastalıkları. 2.Baskı. Santay Sanayi ve

Ticaret Lti Şti. İstanbul: 2001; 621-642.

3. Lenfant C. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National institutes of

health. Bethesda: 2002.

4. Djukanovic R, Roche WR, Wilson JW, et al. Mucosal inflammation in asthma. Am Rev

Respir Dis 1990;142: 434–457.

5. Kelly C, Ward C, Stenton CS, et al. Number and activity of inflammatory cells in

bronchoalveolar lavage fluid in asthma and their relation to airway responsiveness. Thorax

1988; 43: 684–692.

6. Türktaş H, Türktaş İ. Astma. 1.Baskı. Bozkır Yayıncılık, Ankara: 1998; 1-93.

7. Kaplan AP, Kuna P, Reddigari SR. Chemokines as allergic mediators-relationship to

histamine-releasing factors. Allergy 1994; 49: 495-501.

8. Bayındır Ü, Erkan F, Kalyoncu F, Mısırlıgil Z, Türktaş H. Ulusal astım tanı ve tedavi

rehberi. Toraks Dergisi Cilt 1, Ek 1 Nisan 2000.

9. Tuncer A. Çocukluk çağında bronşial astım tanısı ve ayırıcı tanısı. Katkı Pediatri Dergisi

1997; 18: 712-23.

10. Türktaş İ. Astımda havayolu inflamasyonunun klinik değerlendirilmesi. Allerji ve

İmmünoloji Bülteni 2001; 35-36: 19-20.

11. Karaman Ö. Astım tedavisinde yenilikler. 38. Türk Pediatri Kongresi. 2002; 185-189.

12. Kuyucu S, Kalaycı Ö. Bronşial astma immünopatolojisi. Katkı Pediatri Dergisi 1997; 18:

63

697-704.

13. Welliver CR. Immunologic mechanisms of virus-induced wheezing and asthma. J Pediatr.

1999; 135: 14-20.

14. Creticos PS. The consideration of immunotherapy in the treatment of allergic asthma. J

Allergy Clin Immunol 2000; 105: 1-24.

15. Lombardi C, Passalacqua G, Ciprandi G, Scordamaglia A, Caninica GW. Relationship

between degree of nonspecific hyperresponsiveness and number of positive skin tests in

asthmatics. Monaldi Arch Chest Dis 2000; 55: 181-4.

16. Leff A. Pathogenesis of asthma. Chest 1982; 81: 224-9.

17. Nimmagadda SR, Evans R. Allergy: etiology and epidemiology. Pediatrics 1999; 20: 111-

5.

18. Bousquet J and the ARIA Workshop Group. Co-morbidity and complications. J Allergy

Clin Immunol 2001; 108: 198.

19. Bousquet J, Cauwenberge P. Allergic rhinitis and its impact on asthma initiative (ARIA).

A pocket guide for physicians and nurses. 2001; 108: 147-336.

20. Lundblad L. Allergic rhinitis and allergic asthma: A uniform airway disease? Allergy

2002; 57: 969-971.

21. Kendirli S. Allerjik hastalıkların doğal gidişi ve prognozu. Allerji ve İmmünoloji Bülteni

2001; 35-36: 16-18.

22. Sheffer AL. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. J Allergy Clin

Immunol 1991; 88: 425-534.

23. Baterman ED, Barnes PJ, Bousquet J, Busse WW, et al. Definition of asthma. Global

strategy for asthma management and prevention 2008(GINA-2008); 5: 74-76.

24. Sly M. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma

Immunol 1999; 82: 233-52.

64

25. Guler N. Current approaches to the diagnosis of asthma in children. Pediatric Respiratory

Journal Special issue. 2005; 6-10.

26. McBride JT. Pulmonary function changes in children after respiratory syncytial virus

infection in infancy. J Pediatr 1999; 135: 28-32.

27. Johnston-Ian DA. Effect of pneumonia in childhood on adult lung function. J Pediatr

1999; 135: 33-7.

28. Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD, et al. Risk factors for respiratory syncytial virus –

associated lower respiratory illnesses in the first year of life. Am J Epidemiol 1991; 133:

1135-51.

29. Ray CG, Holberg CJ Minnich L, et al. Acute lower respiratory illnesses during the first

three years of life: potential roles for various etiologic agents. Pediatr Dis J 1993; 12: 10-14.

30. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of

life. N Eng J Med 1995; 332: 133-8.

31. Warner JO, Naspitz CK. Third international pediatric consensus statement on the

management of childhood asthma. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 1-17.

32. Ferguson AC, Spier S, Manjra A, Versteegb-Florens GA, Mark S, Zhang P. Efficacy and

safety of high-dose inhale steroids in children with asthma: A comparison of fluticasone

proprionate with budesonide. J Pediatr 1999; 134: 422-7.

33. Karaman Ö, Babayiğit A. Astım tedavisinde güncel yaklaşımlar. Çocuk Solunum Dergisi

Özel Sayı 2005; 20-24.

34. Lemanske RF, Busse WW. Asthma. J Allergy Clin ImmunoI 2003; 111: 502-19.

35. Norman PS. Immunotherapy: 1999-2004. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1013-23.

36. Baena-Cagnani CE, Passalacqua G, Baena-Cagnani RC, Croce VH, Canonica WG.

Sublingual immunotherapy in pediatric patients: beyond clinical efficacy. Curr Opin Allergy

Clin Immunol 2005; 5: 173-7.

65

37. Robinson DS. New therapies for asthma: where next? Pediatr Pulmonol 2003; 36: 369-75.

38. Adelroth E, Morris M, Hargreave FE, et al. Airway responsiveness to leukotrienes C4 and

D4 and to methacholine in patients with asthma and normal controls. N Engl J Med 1986;

315: 480-4.

39. Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors:

new directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 1-13.

40. Global strategy for asthma management and prevention. Mechanism of asthma. National

Institutes of Health. NIH publication no: 02-3659, 2002: 50-56.

41. Çokuğraş H. Çocuklarda hafif persistan astım tedavisi. T Klin Allerji-Astım 2003; 5: 128-

31.

42. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med 1996; 334: 1380-94.

43. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose

corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen &

Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 23; 344: 219-24.

44. Norman PS. Immunotherapy: 1999-2004. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1013-23.

45. Warner JO, Naspitz CK. Third international pediatric consensus statement on the

management of childhood asthma. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 1-17.

46. Akçay A. Management of acute asthma. Pediatric Respiratory Journal Special Issue 2005;

11-19.

47. Brenner BE. Bronchial asthma in adults: presentation to the emergency department. Part

1: Pathogenesis, clinical manifestations, diagnostic evaluation, and differential diagnosis. Am

J Emerg Med 1983; 1: 50-70.

48. Geelhoed GC, Landau LI, Le Souef PN. Evaluation of SaO2 as a predictor of outcome in

280 children 2 presenting with acute asthma. Ann Emerg Med 1994; 23: 1236-41.

49. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. NIH Publication

66

No: 97-4053. October 1997.

50. Türktaş İ. Astımda havayolu inflamasyonunun klinik değerlendirilmesi. Allerji ve

İmmünoloji Bülteni 2001; 35-36: 19-20.

51. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible

mechanisms. Thorax 2002; 57: 643-648.

52. Ganong WF (ed). Circulating body fluids ch 6-27. In: Rewiev of Medical Physiology

(19th ed). Appleton and Lange, Simon and Schuster Comp, Connecticut 1999; 493-508.

53. Terzioğlu M, Yiğit G, Oruç T. Fizyoloji Ders Kitabı 2. Baskı. İÜ. Basımevi ve Film

Merkezi. İstanbul: 1993; 20-131.

54. Koller DY. Sampling methods. Urine/blood analysis. Am J Respir Crit Care Med 2000;

162: 31-33.

55. Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: cytotoxicity versus

cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997; 1: 107-20.

56. Champe PC, Harvey RA (eds). Lippincott's Illustrated Reviews. Biochemistry (2nd

ed). JB Lippincott Comp. Philadelphia: 1994.

57. Taetle R, Rapaport SI. Inflammation and procytosis Ch 22. In: West JB (ed).

Physiological Basis of Medical Practice (12th ed). Williams and Wilkins Ine. Baltimore:

1990; 362-8.

58. Bergt C, Marsche G, Panzenboeek U, Heineeke JW, Malle E, Sattler W. Human

neutrophils employ the myeloperoxidase/ hydrogen peroxide/ chloride system to oxidatively

damage apolipoprotein A-1. Eur J Bioehem 2001; 268: 3523-31.

59. Dalen CJ, Winterbourn CC, Senthilmohan R, Ketde Al. Nitrite as a substrate and inhibitor

of myeloperoxidase. J BioI Chem 2000; 275: 11638-44.

60. Zhang R, Sheıı Z, Nauseef WM, Hazen SL. Phagocytes. Blood 2002; 99: 1802-10.

61. Dalen CJ, Kettle Al. Substrates and products of eosinophil peroxidase. Biochem 2001;

67

358: 233-9.

62. Hazen SL, Hsu FF, Mueller DM, Crowley JR, Heinecke JW. Human neutrophils employ

chlorine gas as an oxidant during phagocytosis. J Clin Invest 1996; 98: 1283-9.

63. Keatings VM, Bames P. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison

between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects. Am J Respir

Crit Care Med 1997; 155: 449-53.

64. Macnee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol

2001; 429: 195-207.

65. O'Brien PJ. Peroxidases. Chem Biol Interact 2000; 129: 113-39.

66. Javed S. Myeloperoxidase deficiency. Allergy And Immunology; Pediatrics; eMedicine

Specialties 2004 May 26.

67. Perleesen B, Dahl R, Karlström R, Peterson CGB, Venge P. Eosinophil and neutrophil

activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide. The impact of smoking. Am J

Respir Erit Care Med 1996; 153: 1519-29.

68. Frangova V, Sacco O, Silvestri M, et al. BAL neutrophilia in asthmatic patients. A by-

product of eosinophil recruitment? Chest 1996; 110: 1236-42.

69. Little SA, Macleod KJ, Chalmers GW, Love JG, Mcsharry C, Thornson NC. Association

of forced expiratory volume with disease duration and sputum neutrophils in chronic asthma.

Am J Med 2002; 112: 446-52.

70. Baraldi E, Zanconato S. The labyrinth of asthma phenotypes and exhaled NO. Thorax

2001; 56: 333-5.

71. Louis R, Lau LCK, Bron AO, Roldaan AC, Radermecker M, Djukanovic R. The

relationship between airway inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med

2000; 161: 9-16.

72. Watanabe K, Jinnouchi K, Yagi T. Immunoreactivity for myeloperoxidase (MPO) in the

68

vestibule after the injection of bacterial lipopolisaccharide into the middle ear. Auris Nasus

Larynx 2002; 29: 241-5.

73. Lanza F. Clinical manifestation of myeloperoxidase deficiency. J Mol Med. 1998; 76:

676-81.

74. Murakawa H, Bland CE, Willis WT, Dal1man PR. lron deficiency and neutrophil

function: different Tates of correction of the depressions in oxidative burst and

myeloperoxidase activity after iron treatment. Blood 1987; 69: 1464-68.

75. Abu-Soud RM, Hazen SL. Nitric oxide is a physiological substrate for mammalian

peroxidases. J Biol Chem 2000; 275: 37524-32.

76. Anderson HR, Pottier AC, Strachan DP. Asthma from birth to age 23: incidence and

relation to prior and concurrent atopic disease. Thorax 1992;47:537-42.

77. Weiss ST, Tager IB, Munoz A, et al. The relationship of respiratory infections in early

childhood to the occurrence of increased levels of bronchial responsiveness and atopy. Am

Rev Respir Dis 1985; 131(4): 573-8.

78. Ronchetti R, Macri F, Ciofetta G, et al. Increased serum IgE and increased prevalence of

eosinophilia in 9-year-old children of smoking parents. J Allergy Clin Immunol 1990; 86(3 Pt

1): 400-7.

79. Martinez FO, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of

life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995; 332(3): 133-8.

80. Chilmonczyk BA, Salmun LM, Megathlin KN, et al. Association between exposure to

environmental tobacco smoke and exacerbations of asthma in children. N Engl J Med 1993;

328(23): 1665-9.

81. Guilbert T, Kraweic M. Factors that modify the course of asthma. In: The Pediatric

Clinics of North America 2003; 524-530

82. Blair H. Natural history of childhood asthma. 20-year follow-up. Arch Dis Child 1977;

69

52(8): 613-9.

83. Buffum WP, Settipane GA. Prognosis of asthma in childhood. Am J Dis Child 1966; 112:

214-7.

84. Kulig M, Bergmann R, Tacke D, et al. Long-lasting sensitization to food during the first

two years precedes allergic airway disease. The MAS Study Group. Germany. Pediatrics

Allergy Immunol 1998; 9(2): 61-7.

85. Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy?

Thorax 1999; 54: 268–72.

86. Pearce N, Douwes J, Beasley R. Is allergen exposure the major cause of asthma? Thorax

2000; 55: 424–31.

87. Priftanji A, Strachan D, Burr M, et al. Asthma and allergy in Albania and the UK. Lancet

2001; 358: 1426–7.

88. Gleich GJ. Mechanisms of eosinophil-associated inflammation. J Allergy Clin Immunol

2000; 105: 651 663.

89. Kumar A, Buse WW. Eosinophil in asthma. Inflammatory Mechanisms in Asthma, New

York, 1998, Marcel Dekker.

90. Louis R, Lau LCK, Bron AO, Roldaan AC, Radermecker M, Djukanovic R. The

relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med

2000; 161: 9-16.

91. Gibson PG, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent

asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest

2001; 119: 1329–1336.

92. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be

divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical

characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1001–8.

70

93. Ordonez CL, Shaughnessy TE, Matthay MA, et al. Increased neutrophil numbers and IL-8

levels in airway secretions in acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

1185–90.

94. Turner M, Hussack P, Sears M, Dolovich J, Hargreave FE. Exacerbations of asthma

without sputum eosinophilia. Thorax 1995; 50: 1057-1061

95. Norzila MZ, Fakes K, Henry RL, Simpson J, Gibson PG. Interleukin-8 secretion and

neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with

acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 769−774.

96. Barbato A, Panizzolo C, Gheno M, et al. Bronchoalveolar lavage in asthmatic children:

evidence of neutrophil activation in mild-to-moderate persistent asthma. Pediatr Allergy

Immunol 2001; 12: 73–77.

97. Monteseirin J, Bonilla I, Camacho J, et al. Elevated secretion of myeloperoxidase by

neutrophils from asthmatic patients: the effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol.

2001; 107(4): 623-6.

98. Carlson M, Hakansson L, Peterson C, Stalenheim G, Venge P. Secretion of granule

proteins from eosinophils and neutrophils is increased in asthma. J Allergy Clin Immunol

1991; 87: 27-33.

99. Sur S, Crotty TB, Kephart GM. Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few

eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa. Am J Respir Crit Care

Med. 1993; 155: 826-832.

100. Fahy JV, Kim K. W, Liu J, Boushey H. Prominent neutrophilic inflammation in sputum

from subjects with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol. 1995; 95: 843–852.

101. Pizzichini MM, Pizzichini L, Clelland E, et al. Sputum in severe exacerbations of

asthma: kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care

Care Med. 1997; 155: 1501–1508.

71

72

102. Gibson PG, Gabardo A, Morris MM, et al. Cellular characteristics of sputum from

patients with asthma and chronic bronchitis. Thorax 1989; 44: 693–699.

103. Robinson D, Hamid SQ, Ying S, et al. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-

lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992; 326: 298–304.

104. Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, et al. Use of induced sputum cell counts to investigate

airway inflammation in asthma. Thorax 1992; 47: 25-29

105. Cai Y, Carty K, Henry RL, et al. Persistence of sputum eosinophilia in children with

controlled asthma compared with healthy children. Eur Respir J 1998; 11: 848-853

106. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of the role of viral

infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. Br Med J. 1995; 310: 1225–

1229.

107. Pizzichini MM., Pizzichini E, Efthimiadis A, et al. Asthma and natural colds.

Inflammatory indices in induced sputum: a feasibility study. Am. J Respir Crit Care Med.

1998; 158: 1178–1184.

108. Corne JM, Holgate ST. Mechanisms of virus induced exacerbations of asthma. Thorax

1997; 52: 230–239.

109. Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma: a distinct entity with

few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir

Dis 1993; 148: 713–719.

astımlı çocuklarda myeloperoksidaz düzeyinin belirlenmesi

Documents

Transcript of astımlı çocuklarda myeloperoksidaz düzeyinin belirlenmesi