Assunzione degli alimentiControllo neuroendocrinoAssunzione degli alimentiControllo neuroendocrino

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Controllo nervoso della fame

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Fattori che regolano l’assunzione di cibo

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1-Assunzione di cibo, 2-stimolazione LPL, 3-inibizione HSL, 4-ipertrofia adipociti, 5-iperplasia adipociti, 6-produzione leptina, 7-stimolazione GPL1, 8-inibizione NPY, 9-riduzione assunzione di cibo

Ipotesi del controllo dell’assunzione di alimento

La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dell’obesità (ob)

La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nell’ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali

La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dell’obesità (ob)

La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nell’ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali

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La leptina arriva nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) attraverso la barriera ematoencefalica mediante un meccanismo di trasporto mediato da specifici recettori.

Questo segnale di natura ormonale ha lo scopo di informare il SNC sullo stato di riserve energetiche dell’individuo.

Agisce regolando l’apporto alimentare attraverso l’inibizione della sintesi e del rilascio del neuropeptide Y (NPY), sostanza stimolante l’appetito.

La leptina arriva nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) attraverso la barriera ematoencefalica mediante un meccanismo di trasporto mediato da specifici recettori.

Questo segnale di natura ormonale ha lo scopo di informare il SNC sullo stato di riserve energetiche dell’individuo.

Agisce regolando l’apporto alimentare attraverso l’inibizione della sintesi e del rilascio del neuropeptide Y (NPY), sostanza stimolante l’appetito.

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Nel soggetto obeso sono stati riscontrati quantitativi molto elevati di leptina circolante, ben più alti di quelli osservati nell’individuo normopeso

Tale quantitativo è risultato inoltre strettamente correlato con il BMI e la quantità di massa grassa

Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesità sia legata ad un’azione di resistenza all’azione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio.

Nel soggetto obeso sono stati riscontrati quantitativi molto elevati di leptina circolante, ben più alti di quelli osservati nell’individuo normopeso

Tale quantitativo è risultato inoltre strettamente correlato con il BMI e la quantità di massa grassa

Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesità sia legata ad un’azione di resistenza all’azione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio.

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Effetti fisiologici della leptinaAssunzione di cibo, peso corporeo, consumo energetico

È stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni di leptina serica e la percentuale di grasso corporeo.

Inoltre, alte concentrazioni di ob mRNA sono state trovate nei soggetti obesi.

Sembra che gli adipociti aumentino di volume per un maggiore accumulo di trigliceridi e producano una maggiore quantità di leptina.

In sostanza, la leptina rappresenta un indice dello stato di nutrizione

Effetti fisiologici della leptinaAssunzione di cibo, peso corporeo, consumo energetico

È stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni di leptina serica e la percentuale di grasso corporeo.

Inoltre, alte concentrazioni di ob mRNA sono state trovate nei soggetti obesi.

Sembra che gli adipociti aumentino di volume per un maggiore accumulo di trigliceridi e producano una maggiore quantità di leptina.

In sostanza, la leptina rappresenta un indice dello stato di nutrizione

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L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dell’assunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese

L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dell’assunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese

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La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali:

1. Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi di neuropeptide Y

2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa

La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali:

1. Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi di neuropeptide Y

2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa

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Genotipo: mutazione nel gene della leptina

Fenotipo: Assenza di leptina circolanteObesitàIperfagiaInfertilità

La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

Topo ob/ob mouse x topo NPY ko: fenotipo intermedio

MODELLI ANIMALI MODELLI ANIMALI TOPO ob/obTOPO ob/ob

Genotipo: recettore per la leptina non funzionante

Fenotipo: ObesitàDiabeteIperfagiaInfertilità

La somministrazione di leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

MODELLI ANIMALI MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO ZuckerTOPO db/db e RATTO Zucker

Leptina e neuropeptide Y (NPY):Leptina e neuropeptide Y (NPY):azioni sul bilancio energeticoazioni sul bilancio energetico

ipotalamo

NPY

Leptinametabolismo

Appetito(bilancio energetico

negativo)

Riduzione della massa adiposaMassa adiposa sopra il “set

point”

Risposta al calo ponderale

Tessuto Tessuto adiposoadiposo

StomacoStomaco

Nucleo arcuato

POMC=pro-opiomelanocortinCART=cocaine and amphetamine-related transcriptNPY =neuropeptide YAGRP=agouti gene-related peptide

NervoNervo vagovago

--

++

LEPTINA ++

--

GHRELINAInsulinaGH

GC

--

++Digiuno

POMC\CART

NPYNPY\AGRP

La leptina si accoppia con l’isoforma completa del suo recettore, quella OB-Rb.

Nel nucleo arcuato dell’ipotalamo si trovano due popolazioni di neuroni che rispondono alla leptina.

La prima popolazione di neuroni è quella che produce il neuropeptide Y (NPY) e stimola la produzione di oressine, potenti promotori dell’appetito.

La seconda popolazione di neuroni è quella che produce la pro-opiomelanocortina (POMC) e il CART (cocaine-amphetamine regulated transcript, ossia, trascritto regolato dalla cocaina e dall’anfetamina) e diminuisce l’attività dei neuroni produttori di sostanze oressigene.

La leptina diminuisce l’attività della prima popolazione di neuroni e, quindi, inibisce le connessioni di questi con i neuroni che producono sostanze oressigene.

La seconda popolazione di neuroni, invece, è stimolata dalla leptina e, quindi, è in grado di generare un’inibizione più forte sui neuroni che producono le sostanze oressigene. Così, tramite questa inibizione, l’appetito viene diminuito.

Regolazione ormonale dell’assunzione Regolazione ormonale dell’assunzione alimentare e della spesa energeticaalimentare e della spesa energetica

Leptina

Riduzione apporto alimentare

Aumento dell’utilizzo di glucosio

Aumento della secrezione insulinica

NPY

Aumento apporto alimentare

Riduzione dell’utilizzo di glucosio

Aumento della glicogenosintesi

Riduzione della secrezione insulinica

-

Aumento della spesa energetica

Riduzione della spesa energetica

Secrezione e sintesi di leptina

La quantità di leptina prodotta dagli adipociti è direttamente proporzionale al contenuto lipidico delle cellule. La leptina viene secreta immediatamente e non conservata nelle cellule Attualmente il meccanismo di regolazione della produzione di leptina non è noto, probabilmente dipende da alcuni ormoni che regolano l’espressione del gene ob, quali glucocorticoidi ed insulina

Secrezione e sintesi di leptina

La quantità di leptina prodotta dagli adipociti è direttamente proporzionale al contenuto lipidico delle cellule. La leptina viene secreta immediatamente e non conservata nelle cellule Attualmente il meccanismo di regolazione della produzione di leptina non è noto, probabilmente dipende da alcuni ormoni che regolano l’espressione del gene ob, quali glucocorticoidi ed insulina

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La regolazione dei livelli plasmatici di leptina è dovuta alla quantità di adipociti, ma anche a diversi fattori endocrini.

Il principale fra questi è il livello di insulina, che, quando basso, diminuisce la sintesi di leptina.

La leptina è più bassa in presenza di basse temperature, stimoli adrenergici, ormone della crescita (GH) e ormoni tiroidei come la triiodotironina.

Glucocorticoidi, infezioni acute e citochine infiammatorie al contrario aumentano la secrezione di leptina (anoressia e perdita di peso in queste situazione infiammatorie).

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Il tessuto adiposo è il principale produttore della leptina e, quindi, l’aumento della massa grassa risulta nell’aumento della produzione di leptina, comunicando al cervello che i depositi di grasso sono sufficienti.

La leptina ha, quindi, un’azione anoressica perché inibisce la crescita del tessuto adiposo tramite la diminuzione dell’appetito e della lipogenesi e l’aumento della spesa energetica e della lipolisi.

Questo meccanismo di retroazione negativa garantisce il controllo sulla crescita della massa magra. La mancanza o resistenza alla leptina può causare un tipo di obesità.

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Stato alimentare e regolazione della secrezione

La leptina promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni, tramite l'aumento del tasso di mitosi dell'endotelio vascolare.

Il processo di promozione dell'angiogenesi da parte della leptina non è ancora totalmente conosciuto. Certi studi, comunque, dimostrano un ruolo importante della leptina nella rimodellazione della matrice extracellulare tramite la regolazione delle metalloproteinasi.

Altri studi ancora, hanno dimostrato che grazie alla promozione dell'angiogenesi, la leptina favorisce la cicatrizzazione dei tessuti

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Effetti sull'angiogenesi

Modifica l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene: quando i livelli di leptina sono bassi o quando vi è resistenza alla leptina, la secrezione di glucocorticoidi è più alta.

La somministrazione di leptina, invece, riduce la secrezione di glucocorticoidi.

Sull'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide diminuisce l'efficienza del meccanismo di retroazione realizzato dalla triiodotironina e dalla tiroxina sulla loro stessa produzione.

La riduzione della secrezione dell'ormone della crescita (GH) nei roditori che hanno una deficienza di leptina dimostra che essa è capace di regolare anche la secrezione del GH.

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Effetti sul sistema endocrino

È stato da poco dimostrato che la leptina ha un ruolo importante sul sistema immunitario e sull’attività dei linfociti T.

Essendo la leptina una citochina, l’omeostasi timica e la secrezione di agenti infiammatori acuti come l’interleuchina-1 e il fattore di necrosi tumorale possono essere accelerati dalla leptina.

Ha quindi un’azione simile ad altre citochine infiammatorie, promuovendo la maturazione e differenziazione dei linfociti T helper 1.

Queste attività immunitarie della leptina possono spiegare il paragone esistente fra lo stato nutrizionale (e quindi la produzione di leptina da parte degli adipociti) e lo stato immunitario.

Suggeriscono anche un ruolo della leptina nelle malattie autoimmunitarie, come il diabete mellito di tipo 1, la sclerosi multipla e l’encefalomielite, come dimostrato da ricercatori italiani.

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Effetti sul sistema immunitario

La secrezione di leptina può essere regolata dallo stato alimentare, un fenomeno importante per la regolazione dell'appetito.

Quando l'organismo si trova in un stato di digiuno lo sfruttamento di lipidi come risorsa di energia è più alto, una risposta fisiologica generata dalla riduzione dei livelli di insulina plasmatica e dalla secrezione di glucagone ed epinefrina.

Questi ormoni aumentano anche il tasso di gluconeogenesi e glicogenolisi per normalizzare i livelli di glucosio sanguigno.

Tutti questi fenomeni che caratterizzano lo stato di digiuno contribuiscono alla diminuzione della secrezione di leptina e, così, si aumenta il senso della fame.

Problemi della sintesi e secrezione di leptina causano un mancato controllo dell’appetito e possono indurre all’obesità, dato che l’individuo agisce come se l’organismo fosse in uno stato permanente di digiuno.

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Effetti nel tessuto adiposo

Nei ratti, studi hanno dimostrato che la leptina è fondamentale per la maturità dell’asse ipotalamo-ipofisario riguardante la maturazione riproduttiva.

Appena raggiunta l’età riproduttiva si verificano dei picchi di secrezione di ormoni gonadotropici, come il FSH, nei ratti normali.

I ratti ob/ob (denominati geneticamente obesi), non presentano questi picchi di secrezione. Come risultato, hanno un apparato genitale atrofizzato.

Anche negli umani si verificano ritardi dello sviluppo riproduttivo in assenza di leptina, nel quadro di ipogonadismo ipotalamico.

Per il mantenimento del ciclo mestruale, è necessaria una quantità minima di tessuto adiposo capace di produrre un livello adeguato di leptina. Questa necessità spiega l’amenorrea verificata nelle donne che soffrono di anoressia nervosa.

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Effetti sulla riproduzione

Body Fat Stores

Metabolic SignalMetabolic Signal Appetite/FeedingMetabolism

Appetite/FeedingMetabolism

LH/FSHReproduction?

LH/FSHReproduction?

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Gli effetti della leptina sono legati ad esercizio fisico ed attività riproduttiva

Testicular and seminal vesicle weightsSperm count

Ovarian and uterine weight

Exogenous leptin replacement

Inadequate adiposity

Adequate adiposity

High leptin levels

Adequate nutritionob/ob mouseInadequate nutrition

Obesity

MaleFemale

LH FSH

Leptin absent

REPRODUCTIVE INADEQUACY STERILITY

Role of leptin in fertilityRole of leptin in fertility

Low leptin levels

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Decrease in Age of Menarche over Time

195019301910189018701850

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Sweden

Norway

Finland

USA

Ag

e a

t M

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arch

e (

Ye

ars

)

Date of Menarche

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0 10 20 30

0

10

20

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50

60

Wei

gh

t (k

g)

Age (years)

1947

1835Critical weight for menarche

Timing of Puberty

37

10 20 30 40 50 600Age

Pu

ber

ty

On

set

Pu

ber

ty

On

set

[Lep

tin

]

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Un aumento fisiologico di leptina è responsabile dell’inizio della pubertà?

Un aumento fisiologico di leptina è responsabile dell’inizio della pubertà?

V

V

VV

VV

V

IPOTESI DELLA MASSA IPOTESI DELLA MASSA ADIPOSA CRITICAADIPOSA CRITICA

LEPTINA

FUNZIONE FUNZIONE RIPRODUTTIVARIPRODUTTIVA

FUNZIONE FUNZIONE RIPRODUTTIVARIPRODUTTIVA

PESO CORPOREO % MASSA GRASSA

Pu

be

rty

Pu

be

rty

Pu

be

rty

Pu

be

rty

0

2

5

8

10

12

0 25 50 75 100

Lep

tin

(n

g/m

l)

Age (days)

Serum Leptin Levels During Development in Rats

40

Leptin (6.3 µg/g twice daily)

Vehicle

(ad lib fed)

(pair-fed to leptin group)

23 Day-old Female Rats

Body Weight Food Intake Day of Vaginal Opening Day of First Estrus Ovarian Weight Uterine Weight

Examine:

Vehicle(ad lib fed)

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La leptina è in grado di regolare l’inizio della pubertà?

La leptina è in grado di regolare l’inizio della pubertà?

Effect of Leptin on Food Intake Over Time

40353025200

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Ad lib

Leptin

Age (day)

Fo

od

In

take

(g

)

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Effects of Leptin on Vaginal Opening and Estrus

0

20

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80

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% s

ho

win

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Vag

inal

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g%

sh

ow

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F

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4038363432302826-20

0

20

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100

Time (days)

Vehicle (ad lib fed)

Leptin (ad lib fed)

Vehicle (pair fed)

Vehicle (ad lib fed)

Leptin (ad lib fed)

Vehicle (pair fed)

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Leptin (6.3 µg/g twice daily)

Vehicle

(fed 70% of ad lib)

23 Day-old Female Rats

Body Weight Food Intake Day of Vaginal Opening Day of First Estrus Ovarian Weight Uterine Weight

Examine:

Vehicle(ad lib fed)

(fed 70% of ad lib)

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L’alimentazione influisce sugli effetti della leptina nel determinare l’insorgenza della pubertà?

L’alimentazione influisce sugli effetti della leptina nel determinare l’insorgenza della pubertà?

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% S

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Fir

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44424038363432302826

Time (days)

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44424038363432302826

Time (days)

Effects of Leptin on Vaginal Openingand Estrus in Severely Food-Restricted Rats

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ConclusioneConclusione

La leptina ha un effetto permissivo sull’inizio della pubertà

La presenza della leptina è necessaria ma non sufficiente ad indurre la maturazione sessuale

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osservazioniosservazioniUn effetto simile è stato dimostrato per la

melatonina

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Melatonina – effetti (uomo)

Ciclo sessuale Ovulazione

osservazioniosservazioniAnche la prolattina ha mostrato effetti

sull’attività riproduttiva

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Lattogenesi

Galattopoiesi

mRNA per caseina e lattoalbumina

Enzimi per sintesi lattosio

Inibisce sintesi gonadotropine

No ovulazione - Amenorrea

No spermatogenesi

Soppressione libido

Effetti psichici comportamentali

Stimola l’ovulazione (ratto)

PUBERTA’

- momento fisiologico in cui gli organi sessuali maturano e iniziano a produrre ormoni sessuali, principalmente

testosteroneestrogeni e progesterone

- momento in cui un animale acquisisce la capacità di riprodursi

Fattori interni Specie Razza

Fattori esterni

Alimentazione (peso) Stagione

Gruppo Presenza del maschio

Fattori che determinano l’età della pubertà

Specie

Razza

Alimentazione nel bovino (70% del peso adulto)

Stagione

NascitaNascita Accoppiamento

N° soggetti gruppo

6,5 mesi7,5 mesi

Presenza del verro

4,5 mesi 5,5 mesi

GRELINA

I “Growth-hormone secretagogues”(GHSs) sono piccole molecole sintetiche di natura proteica e non, in grado di stimolare il rilascio del GH mediante il legame con uno specifico recettore appartenete alla famiglia dei “G-protein-coupled receptor”, il GHS-R

Recentemente, un nuovo ligando endogeno del GHS-R è stato isolato e caratterizzato dallo stomaco dei Mammiferi. A tale ligando è stato dato il nome “ghrelin”, da “ghre”, radice proto-indo-europea della parola “growth” e “relin”, poiché mostra attività rilasciante il GH

Struttura e sintesi

È un piccolo peptide di sintesi di 28 amminoacidi caratterizzato da una modificazione acilica al terzo residuo di serina (Ser3) della catena N-terminale.

È codificata in un prepro-ormone (prepro-ghrelin):

- regione segnale- regione matura- regione C-terminale

Forma acilica: modificazione da acido n-octanoico o da

acido decanoico

Forma non acilica: (80-90%) non ha effetti sull’asse endocrino

e sull’omeostasi energetica in quanto non si lega al GHS-R

Altri organi: nucleo arcuato dell’ipotalamo, ghiandola pituitaria ed in diversi tessuti

periferici, quali il rene, la placenta, il pancreas ed il surrene

STOMACO: principale sito di produzione della grelina

Biosintesi e secrezione++durante il digiuno --nella fase post-prandiale

Attraverso il circolo sistemico, veicola al SNC segnali di fame fungendo da potente stimolatore dell’appetito

++glucosio --grelina

Effetti biologici

Regola l’assunzione di cibo, il metabolismo energetico ed il peso corporeo

Stimola il rilascio di GH ipofisario mediante il legame con il GHS-R, localizzato nell’ipofisi e nell’ipotalamo

Altri effetti:

- rilascio PRL e ACTH- Inibizione della secrezione di

gonadotropine- Secrezione acida e motilità

gastrointestinale- Funzioni pancreatiche endocrine ed

esocrine

PHYSIOLOGICAL SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF ENERGY BALANCE

Hypothalamiccontrol mechanisms

SNS

Hunger/satiety

External cues

GutBAT Pancreas

ACTH

InsulinGlucocorticoids

CCK

Leptin

Higher brain centers

Long term signal

Short term signals

WHITE ADIPOSE TISSUE

Heat

NPYCRH

Adrenals

Ghrelin

ResistinAdiponectin