BIOFARMACEUTYCZNE

ASPEKTY LEKÓW

PODAWANYCH

doustnie

doodbytniczo

1

Droga podania leku

jest kluczowym czynnikiem

wpływającym na biodostępność leku

(ze względu na wielkość absorpcji).

2

Drogi podania leków

dożylna

pozanaczyniowa

3

Postacie leku do podawania doustnego w zależności

od miejsca uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej

Odcinek przewodu

pokarmowego, w którym Postać leku Drogi wchłaniania lub

następuje uwalnianie sposób działania

substancji leczniczej

Jama ustna Tabletki do ssania Powolne uwalnianie,

działanie miejscowe

głównie dezynfekujące

Tabletki podjęzykowe Szybkie wchłanianie przez

(lingwetki) błonę śluzową jamy ustnej

Tabletki bioadhezyjne Szybkie, dobre wchłanianie

Gardło Płukanki Działanie miejscowe

(gargarismata) dezynfekujące

Jelito cienkie Tabletki dojelitowe Uwalnianie po rozpuszczeniu

powłoczki nierozpuszczalnej

w soku żołądkowym,

wchłanianie w jelicie cienkim

4

Odcinek przewodu

pokarmowego, w którym Postać leku Drogi wchłaniania lub

następuje uwalnianie sposób działania

substancji leczniczej

Żołądek Roztwory Wchłaniane w żołądku i (lub)

jelicie cienkim

Proszki

Granulaty

Zawiesiny

Emulsje O/W Uwalnianie z różną

Kapsułki szybkością, wchłanianie w

Tabletki żołądku i (lub) w jelicie

Tabletki powlekane cienkim

cukrem (drażetki)

Tabletki z powłoczką

rozpuszczalną w soku

żołądkowym

Tabletki i kapsułki Powolne uwalnianie,

o przedłużonym wchłanianie w żołądku i w

działaniu jelicie cienkim

Tabletki musujące Po rozpuszczeniu w wodzie

przed zażyciem, wchłanianie

w żołądku i (lub) jelicie

cienkim

5

Zakres wartości pH w obrębie przewodu pokarmowego

Płyny ustrojowe i narządy Zakres wartości pH

Ślina

Żołądek

Dwunastnica

Żółć

Sok trzustkowy

Jelito czcze

Jelito kręte

Okrężnica

Odbytnica

Kał

5,8 – 7,1

1,0 – 3,5

6,5 – 7,6

5,6 – 8,0

7,5 – 8,8

6,3 – 7,3

7,6

7,9 – 8,0

7,5 – 8,0

5,9 – 8,4

6

Droga doustna

Nie jest odpowiednia dla leków,

które są rozkładane przez kwas

lub enzymy obecne w przewodzie

pokarmowym (np. niektóre antybiotyki

i leki peptydowe).

7

Żołądek

relatywnie mała powierzchnia wchłaniania

znaczna grubość błony śluzowej

obecność enzymów trawiennych

pH 1,0-3,5

wchłanianie substancji o charakterze

słabych kwasów na zasadzie dyfuzji biernej

ograniczony czas kontaktu leku z błoną

śluzową

Wchłanianie leków z żołądka dotyczy substancji

o względnie małych cząsteczkach, występujących

w środowisku kwaśnym w formie niezdysocjowanej

(np. NLPZ).

8

Szybkość opróżniania żołądka zależy od:

objętości masy pokarmowej

temperatury pokarmu (pokarm płynny,

ogrzany szybciej opuszcza żołądek)

ciecze o dużej lepkości dłużej przebywają

w żołądku

tłuszcze i kwasy tłuszczowe opóźniają

opróżnianie żołądka (spowalniają ruchy

perystaltyczne, hamują wydzielanie

soku żołądkowego) 9

Czas przebywania form leków w żołądku

Formy płynne -10-50 min

Tabletki - 30 min do 7 godz.

10

Jelito cienkie: najważniejsze miejsce wchłaniania leku, łącznie z dwunastnicą

intensywny proces wchłaniania

powierzchnia (70 m2) zaopatrzona w kosmki

– bardzo dobre właściwosci resorpcyjne

obecności nośników transportu

naczynia krwionośne i limfatyczne zapewniają szybkie

odtransportowanie wchłoniętych substancji do krwi

obecność enzymów trawiennych i żółci

u zdrowych ludzi czas pasażowania przez jelito wynosi 3-6 h –

jeśli lek nie wchłonie się w tym czasie, część zostanie wydalona =>

obniżenie dostępności biologicznej

11

Jelito grube:

mniejsza powierzchnia

zawiera bakterie których enzymy mogą

uwalniać substancję czynną z powłoczki

długo uwalniających się postaci leku

wchłanianie zachodzi jedynie w

proksymalnej części jelita grubego (kątnica,

okrężnica wstępująca i część okrężnicy

poprzecznej)

12

Mechanizmy wchłaniania leków

w przewodzie pokarmowym

Dyfuzja bierna

Transport aktywny

Transport przez pory

13

Na proces wchłaniania leków

podawanych doustnie wpływają:

I. Czynniki farmaceutyczne

II. Fizjologiczny / patologiczny stan chorego

III. Schemat dawkowania

14

I. Czynniki farmaceutyczne:

Właściwości substancji leczniczej (charakter chemiczny, lipofilność, postać krystalograficzna,

wielkość cząstek)

Właściwości substancji pomocniczych (obecność surfaktantów, związków zwiększających lepkość,

solubilizatorów)

Proces technologiczny (otoczkowanie, siła kompresji podczas tabletkowania)

Postać leku (roztwory, zawiesiny, tabletki, kapsułki)

15

Charakter chemiczny substancji leczniczej

Dostępność biologiczna różnych soli żelaza w porównaniu z siarczanem

żelazawym ( = 100 % ).

Sole żelazawe są łatwiej dostępne biologicznie od soli żelazowych.

Rodzaj anionu ma wpływ na wchłanianie. Najlepszą

dostępność biologiczną ma bursztynian żelazawy, gorszą od preparatu

standardowego cytrynianu i winianu. 16

Wpływ stopnia rozdrobnienia i postaci leku

na stężenie gryzeofulwiny we krwi

w 4h po podaniu doustnym

Powierzchnia

właściwa

[m2/g]

Dawka

[mg]

Stężenie we krwi [mg/l]

w 4 h po podaniu

zawiesiny tabletki

0,41

1,56

500

500

0,70

1,60

0,64

0,97

17

II. Indywidualny fizjologiczny/patologiczny

stan chorego

odczyn w różnych odcinkach przewodu

pokarmowego

szybkość opróżniania żołądka/ruchy perystaltyczne

czynniki dietetyczne

oddziaływanie substancji leczniczej

z naturalnymi składnikami przewodu pokarmowego

flora bakteryjna

metabolizm w komórkach nabłonka jelit

wiek, płeć

aktywność fizyczna

schorzenia przewodu pokarmowego

18

1. Odczyn w różnych odcinkach przewodu pokarmowego

kwasowo - zasadowa teoria podziału

aktywny transport nie zależy od pH płynów

przewodu pokarmowego

2. Szybkość opróżniania żołądka i ruchy żołądkowo-jelitowe

początek efektu terapeutycznego dla leków

wchłanianych w jelicie zależy od szybkości z jaką

lek opuszcza żołądek i wchodzi do dwunastnicy

szybkie przejście leków przez żołądek jest ważnie

dla substancji niestabilnych w niskim pH lub

w obecności enzymów żołądkowych

19

Czynniki wpływające na szybkość transportu treści

żołądkowej do jelit

Opóźnienie Przyspieszenie

•Leki hamujące perystaltykę

(np. loperamid, atropina,

amitryptylina)

•Etanol

•Duża ilość pokarmu

•Rodzaj pokarmu

•Hypochloremia

•Spoczynkowy tryb życia,

pozycja leżąca

•Wysoka aktywność fizyczna

•Podeszły wiek

•Stany chorobowe (wrzody

dwunastnicy)

•Depresja

•Leki przyspieszające

perystaltykę

(np. metoklopramid)

•Lekki posiłek

•Duża ilość płynu (treść

pokarmowa o mniejszej lepkości)

•Stany chorobowe (biegunka)

•Stany emocjonalne (stres)

20

2. Ruchy perystaltyczne jelit - ułatwiają absorpcje leków

rozdzielają roztwór leku i ułatwiają wchłanianie poprzez

zmniejszenie średniej swobodnej drogi dyfuzji cząsteczki

substancji czynnej do błon absorbujących

czas przebywania substancji leczniczej w jelicie warunkuje jej

dostępność biologiczną – szczególnie

w przypadku substancji leczniczych rozpuszczających się

powoli lub reabsorbowanych na drodze aktywnego transportu

przy obniżonej czynności ruchowej jelit wchłanianie

nasila się

21

3. Czynniki dietetyczne

obecność pożywienia zmniejsza szybkość absorpcji środków

leczniczych (spadek rozpuszczania)

duża lepkość masy pokarmowej zmniejsza szybkość

dyfuzji

składniki pokarmowe mogą absorbować część dawki

duże stężenie tłuszczu stymuluje wydzielanie żółci,

w obecności której zwiększa się rozpuszczalność

i absorpcja trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych

Przykłady:

1. Dostępność tetracyklin i pochodnych penicyliny wzrasta

2-3 krotnie po przyjęciu przed posiłkiem

2. Dostępność tetracyklin spada po równoczesnym podaniu

mleka lub środków stosowanych przy nadkwasocie (Ca2+)

3. Wchłanianie gryzeofulwiny rośnie w obecności tłuszczu

22

Wchłanianie

zredukowane

Wchłanianie

opóźnione

Wchłanianie

zwiększone

Brak wpływu

diety

ampicylina cefaklor kanrenon chlorpropamid

etanol cefaleksyna dikumarol glibenklamid

izoniazyd nitrofurantoina gryzeofulwina glipizyd

lewodopa jony potasowe hydralazyna metronidazol

furosemid sulfadiazyna hydrochlorotiazyd prednizon

metacyklina sulfanilamid metoprolol teofilina

oksytetracyklina sulfizoksazol oksazepam

fenacetyna fenytoina

piwampicylina propoksyfen

tetracyklina propranolol

Dieta a wchłanianie

23

4. Naturalne składniki przewodu pokarmowego

enzymy i białka

enzymy - przemiany typu deacylacji, hydrolizy

białka zmniejszają aktywność środków

zobojętniających zawierających glin - tworzenie

kompleksów

sole kwasów żółciowych

zwiększają rozpuszczanie substancji leczniczych

tworzą nierozpuszczalne kompleksy

z tubokuraryną, noemycyną, kanamycyną,

nystatyną, polimyksyną, wankomycyną

24

III. Schemat dawkowania

postać leku

ilość i rodzaj płynu

rodzaj i czas posiłku

pora dnia, częstotliwość

używki i suplementy diety

inne leki (interakcje)

25

Wpływ interakcji leków na wchłanianie substancji

leczniczych z przewodu pokarmowego

Interakcje fizyczne i chemiczne –

zmiana rozpuszczalności

Interakcje na poziomie

biologicznym – zmiana szybkości

wchłaniania

Zmiana pH w żołądku

Tworzenie soli

Kompleksowanie

Adsorpcja

Solubilizacja

Zmiana aktywności wydzielniczej (żółć,

kwas solny)

Zwiększenie przepuszczalności

nabłonków

Zmiana aktywności enzymatycznej

w nabłonku jelitowym

Zmiana aktywności wydzielniczej

Zmiana flory bakteryjnej

Hamowanie lub przyspieszenie

motoryki przewodu pokarmowego

Zmiana ukrwienia przewodu

pokarmowego

26

Podanie doodbytnicze

27

Odbytnica - cechy

mała powierzchnia

bogate ukrwienie

powierzchnia nabłonka pokryta śluzem

wypełniona płynem odbytniczym (2-3 ml)

28

Doodbytniczo stosujemy leki działające:

miejscowo

ogólnie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, nasercowe, rozkurczowe

Kiedy podajemy ?

substancje lecznicze działające drażniąco na przewód pokarmowy lub ulegające w nim rozkładowi

pacjent nieprzytomny lub pacjent, który nie może przyjąć leku (uporczywe wymioty w ciąży oraz w chorobie lokomocyjnej).

29

Działanie ogólne

Substancja lecznicza Działanie lecznicze

Aminofilina, teofilina Rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli,

rozszerzające naczynia, przeciwastmatyczne

Diklofenak, ibuprofen Przeciwbólowe , przeciwzapalne i

przeciwgorączkowe

Ketoprofen, meloksykam, naproksen,

fenylbutazon

Przeciwbólowe, przeciwzapalne,

przeciwreumatyczne

Paracetamol, metamizol Przeciwbólowe , przeciwgorączkowe

Ondansetron Przeciwwymiotne

Fenobarbital Przeciwdrgawkowe, nasenne

Działanie miejscowe

Sole bizmutu Przeciwzapalne, ściągające

Benzokaina, lidokaina Znieczulające

Bisakodyl, glicerol Przeczyszczające

Mesalazyna Przeciwzapalne

30

Doodbytniczo podaje się substancje

lecznicze w postaci:

czopków

wlewów (lewatywa)

mikrowlewek

rektokapsułek

31

Warunki wchłaniania w odbytnicy

niewielka ilość płynu do którego przechodzi

substancja lecznicza, pH 7,6–8,0

mała pojemność buforowa płynu, substancja

lecznicza rozpuszczając się w niej, może zmieniać

całkowicie jej odczyn

błona śluzowa stanowi barierę lipidową (główny

mechanizm – dyfuzja bierna)

śluz stanowi barierę hydrofilową o znacznej

lepkości (możliwość wiązania niektórych substancji

leczniczych przez składniki śluzu)

32

Ciecz wypełniająca odbytnicę ma pH 7,6 – 8,0

stany zapalne śluzówki zwiększają kwasotę

(pH = 6,6 – 6,5)

zmiany nowotworowe powodują alkalizację

(pH 7,8 – 8,4).

Błona śluzowa odbytnicy wydziela składniki

neutralizujące, jeśli odczyn śluzu znacznie różni się

od fizjologicznego. Powoduje to powstanie

swoistego „mikrośrodowiska”

w pobliżu błony, w której pH różni się od odczynu

pozostałej cieczy.

33

Unaczynienie odbytnicy

a proces wchłaniania

1- odbytnica

2- żyły odbytnicze dolne

3- żyły odbytnicze środkowe

4- żyła odbytnicza górna

5- żyła wrotna

6- żyła główna dolna

7- przewód chłonny

8- serce

9- wątroba

34

Na ogół przyjmuje się, że wchłanianie

w okolicy żył odbytniczych dolnych

wprowadza substancję leczniczą bezpośrednio

do krążenia głównego, natomiast z okolicy żyły

odbytniczej górnej wprowadza ją przez żyłę

wrotną do wątroby.

możliwy efekt pierwszego przejścia

35

Czynniki wpływające na wchłanianie

z odbytnicy:

1. czynniki fizjologiczne:

stan błony śluzowej

objętość i lepkość płynu odbytniczego

motoryka odbytnicza i częstość wypróżnień

szybkość przepływu krwi

ciśnienie wywierane przez ściany odbytnicy

na postać leku

obecność kału

pH zawartości odbytnicy

wiek

36

2. czynniki patologiczne:

stany zapalne

owrzodzenia

obrzęki

choroba hemoroidalna

biegunki/zaparcia

przewlekłe zapalenie jelita grubego

(choroba Leśniowskiego-Crohna)

uszkodzenia błony śluzowej (enzymatyczna

i bakteryjna degradacja nabłonka)

37

3. właściwości fizykochemiczne substancji

leczniczej:

rozpuszczalność w wodzie i lipidach

lipofilność

masa cząsteczkowa i stopień dysocjacji

stężenie leku w odbytnicy

wielkość cząsteczek (zawiesiny)

Przez błonę śluzową odbytnicy przenikają

substancje w postaci rozpuszczonej, niezdysocjowane

i lipofilne.

Substancje o charakterze słabych zasad są szybciej

i w wyższym stopniu wchłaniane niż substancje o charakterze

słabych kwasów (dotyczy to tylko sytuacji, w której podany lek nie

zmienia pH w odbytnicy).

38

4. postać leku

najszybsze wchłanianie - z postaci płynnych

leków - wlew słabo hipertonicznego roztworu

(mikrowlewki)

wolniejsze – z rektokapsułek tj. kapsułki

żelatynowe, zawierające roztwór lub zawiesinę

substancji leczniczej

najwolniejsze - z czopków, szybkość można

regulować doborem podłoża – najczęściej

stosowana postać leku!

39

Stosowanie roztworów jest celowe

w przypadku konieczności szybkiego działania

leczniczego (ból, napad padaczki).

W stanach przewlekłych lub w przypadku

substancji leczniczych charakteryzujących się

długim czasem eliminacji zalecane jest

stosowanie czopków, z których wchłanianie

jest na ogół wolniejsze niż z postaci płynnych

(np. fenobarbital podawany przeciw

drgawkom).

40

Wchłanianie substancji leczniczej z czopków jest

procesem składającym się z kilku etapów:

topnienie lub rozpuszczenie czopka

rozprzestrzenienie półpłynnego podłoża w odbytnicy

uwolnienie substancji leczniczej z podłoża – dyfuzja leku do

granicy podłoże/płyn odbytniczy, a następnie rozpuszczanie

w płynie odbytniczym

dyfuzja rozpuszczonej substancji leczniczej przez warstwę

śluzu do powierzchni komórek błony śluzowej

transport substancji przez błonę śluzową do naczyń

włosowatych

41

Czas wymagany do stopienia się

podłoża tłuszczowego w temperaturze ciała

ludzkiego lub rozpuszczenia podłoża

hydrofilnego w cieczy odbytnicy decyduje

o chwili rozpoczęcia wchłaniania.

42

Proces wchłaniania można regulować

doborem odpowiedniego podłoża czopków:

z masła kakaowego (rozprzestrzenia się w

całej odbytnicy), wchłanianie przez wszystkie

żyły odbytnicze, częściowy efekt pierwszego

przejścia,

podłoża triglicerydowe pozostają w dolnej

części odbytnicy - substancje czynne

wchłaniają się bezpośrednio do krążenia

ogólnego.

43

Podłoża do czopków można podzielić

na 2 zasadnicze grupy:

Podłoża lipofilowe, nierozpuszczalne w wodzie:

glicerydy naturalne (Oleum Cacao) lub syntetyczne

zawierające obok glicerydów mono- i diglicerydy

(Adeps salidus)

mieszaniny różnych estrów i alkoholi (Lasupol)

Podłoża hydrofilowe, rozpuszczalne w wodzie

(żelatynowoglicerolowe, glikole polioksyetylenowe)

Niekiedy są stosowane mieszaniny substancji lipofilowych

z hydrofilowymi

Podłoża

czopkowe

Ciecz

w odbytnicy

Błona

lipidowa

błony śluzowej

Płyny

ustrojowe

44

Wpływ substancji pomocniczych na proces uwalniania

i wchłaniania substancji leczniczej z czopków

Substancje pomocnicze Możliwy efekt

Związki powierzchniowo czynne

(lecytyna sojowa, polisorbaty)

Zwiększenie uwalniania i/lub wchłaniania

Wosk pszczeli, cetaceum,

alkohol cetylowy

Zwiększenie temperatury topnienia –

może dojść do spowolnienia uwalniania i

wchłaniania

Monostearynian glicerylu, alkohol

mirystylowy,

polisorbat 80

Zmniejszenie temperatury topnienia –

przyspieszenie uwalniania

Monostearynian glinu, bentonit,

celuloza

Zwiększenie lepkości podłoża –

spowolnienie uwalniania

Lecytyna sojowa Zmniejszenie lepkości podłoża –

zwiększone uwalnianie i wchłanianie 45

Dostępność biologiczna podania per rectum

Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, Tmax)

oraz dostępność biologiczna leku po podaniu

do odbytnicy zależą od :

czynników fizykochemicznych

właściwości substancji leczniczej

postaci leku

i zastosowanych substancji pomocniczych

oraz od czynników fizjologicznych i

patologicznych

46

Dostępność biologiczna podania per rectum c.d.:

Większość substancji leczniczych osiąga nieco

niższą dostępność biologiczną po podaniu per

rectum vs per os (zależy od właściwości

fizykochemicznych substancji leczniczej i podłoża)

Niektóre substancje lecznicze (np. lidokaina,

propranolol, morfina) mają wyższą dostępność

biologiczną po podaniu doodbytniczym niż po

podaniu per os, z uwagi na ominięcie efektu

pierwszego przejścia

47

Podanie doodbytnicze - zalety:

bezpieczny i wygodny sposób podawania leku u dzieci

i osób starszych, nieprzytomnych, wymiotujących

szybkie wchłanianie, zwłaszcza z mikrowlewek

substancja lecznicza przynajmniej częściowo nie podlega efektowi

pierwszego przejścia

niskie stężenie enzymów występujących w odbytnicy – trwałość

substancji leczniczej

brak wpływu pokarmu na wchłanianie

można zastosować stosunkowo dużą objętościowo postać leku

rozcieńczenie podanego leku jest minimalne (mała objętość płynu

w odbytnicy)

uwalnianie może być przedłużone, co pozwala na przedłużone

działanie (dobór podłoża, substancje pomocnicze)

48

Podanie doodbytnicze - wady:

lek może działać drażniąco na błonę śluzową

ograniczona powierzchnia wchłaniania

dłuższe stosowanie czopków może prowadzić do stanów

zapalnych lub zwężenia odbytnicy

podczas defekacji następuje usunięcie leku, zaparcia mogą być

przyczyną zmniejszonego wchłaniania substancji leczniczej

niedostateczne wchłanianie niektórych leków przez błonę śluzową

farmakokinetyka jest mało powtarzalna

49

50

Ilość substancji leczniczej wchłoniętej

z odbytnicy zależy od:

powierzchni kontaktu z błoną śluzową odbytnicy

szybkości uwalniania substancji leczniczej z podłoża

Lipofilne podłoże czopkowe po stopieniu rozprzestrzenia się na powierzchni

błony śluzowej odbytnicy, a jego zasięg decyduje o powierzchni, z której nastąpi

uwalnianie i wchłanianie. Zasięg rozprzestrzeniania zależy od:

nacisku ścian odbytnicy

lepkość podłoża w temperaturze 37°C

W przypadku, kiedy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w podłożu

tłuszczowym, a znajduje się w nim w postaci zawieszonych cząstek stałych,

w czasie topnienia podłoża następuje ich sedymentacja powodująca

mechaniczny transport substancji do powierzchni graniczącej z cieczą

odbytnicy. Przejście przez barierę lipidy/woda następuje w wyniku zwilżenia

cząstek przez fazę wodną, poprzedzającego rozpuszczenie ich w cieczy

odbytnicy.

51

Dla związku rozpuszczalnego w lipidach uwolnienie z podłoża tłuszczowego

poprzedza rozpuszczanie w podłożu, a następnie dyfuzja cząsteczek przez

barierę lipid/woda do cieczy w odbytnicy. Szybkość dyfuzji cząsteczek w

podłożu zależy od jego lepkości w odbytnicy. Podłoża lipofilne wykazują

stosunkowo dużą lepkość i dlatego są mniej przydatne w przypadkach, kiedy

wymagane jest szybkie działanie.

Dla substancji leczniczych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, np. większość

soli (benzoesan sodowy, salicylan sodowy, sól sodowa fenobarbitalu) etapem

określającym szybkość uwalniania będzie ich przemieszczanie się w podłożu

w kierunku powierzchni granicznej lipidy/woda, co następuje w wyniku

sedymentacji. Mniejsze cząstki opadają wolniej i zwiększenie ich rozmiarów

jest w tym przypadku uzasadnione.

Dla substancji leczniczych słabo rozpuszczalnych zarówno w wodzie, jak

i w tłuszczach (fenobarbital – kwas, paracetamol) uwalnianie z podłoża

czopkowego ograniczone jest szybkością rozpuszczania w cieczy odbytnicy

i wielkość cząstek nie ma decydującego wpływu.

Dla substancji leczniczych podanych na podłożach rozpuszczalnych

w wodzie, które rozpuszczają się w cieczy odbytnicy mała objętość cieczy

powoduje, że rozpuszczenie i uwolnienie substancji leczniczej może być

niecałkowite. 52