Aspectos Regulatorios en la Estabilidad de

Medicamentos. Guías metodológicas.

Vicente Merino Bohórquez

UGC Farmacia. HU Virgen Macarena (Sevilla)

20 de Octubre de 2017

Fuentes en estabilidad

• ICH: International Conference On Harmonisation of Technical Requeriments For Registration of Pharmaceuticals For Human Use.

• Farmacopeas: RFE, EP, USP, JP, BP,…

• Guías de sociedades científicas GERPAC

(Groupe d’Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosphère Contrôlée).

• FDA: Stability testing of drugs substances and drugs products.

• OMS: Guideline for stability testing of pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products.

• Bibliografía: American Journal Health-System Pharmacy, IJPC, Pharmaceutical Development and Technology,...

Fuentes bibliográficas para desarrollo de estudios estabilidad

Reúne a las autoridades reguladoras y la industria farmacéutica para discutir los aspectos científicos y técnicos del registro de medicamentos.

Hacer recomendaciones para armonización en la interpretación y aplicación de directrices técnicas el registro de productos (EEUU, Europa y Japón)

Diálogo constructivo sobre cuestiones científicas entre las autoridades reguladoras y la industria farmacéutica sobre la armonización de los requisitos técnicos para los productos farmacéuticos.

Supervisar y actualizar los requisitos técnicos armonizados que conduzcan a una mayor aceptación mutua de los datos de investigación y desarrollo.

Evitar los requisitos divergentes futuros, a través de la armonización de determinados temas necesarios como resultado de los avances terapéuticos y el desarrollo de nuevas tecnologías para la producción de medicamentos.

Facilitar la adopción de enfoques técnicos y de investigación nuevos o mejorados que actualicen o sustituyan las prácticas actuales.

Guías ICH

Condicones de almacenamiento

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1A_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073369.pdf

http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19133en/s19133en.pdf

Condicones de almacenamiento

Elaboración de 18 frascos de vidrio topacio:

F1: Fórmula CON conservantes

LOTE A: 3 FRASCOS A 40ºC

LOTE B: 3 FRASCOS A 25ºC

LOTE C: 3 FRASCOS A 5ºC

F2:Fórmula SIN conservantes

LOTE A: 3 FRASCOS A 40ºC

LOTE B: 3 FRASCOS A 25ºC

LOTE C: 3 FRASCOS A 5ºC

Límite de estabilidad 90-110% de contenido en fenobarbital

Ejemplo: fenobarbital sódico 10 mg/mL solución oral pediátrica

40

50

60

70

80

90

100

110

DIA 0 DIA 5 DIA 7 DIA 14 DIA 21 DIA 28 DIA 42 DIA 50 DIA 60 DIA 90

% R

ecu

per

ació

n F

en

ob

arb

ital

% contenido en Fenobarbital formulaciones CON consevantes

F1 40ºC F2 25ºC F1 5ºC

Ejemplos: hidralazina 10 mg/mL solución oral pediátrica

50

60

70

80

90

100

110

DÍA 0 DÍA 3 DÍA 5 DÍA 7 DÍA 10 DÍA 14 DÍA 21 DÍA 28 DÍA 42 DÍA 60 DÍA 90

% contenido en principio activo HIDRALAZINA en la formulación CON conservantes

40ºC 25ºC 5ºC

Ejemplos: clonidina 20 µg/mL solución oral pediátrica

50

60

70

80

90

100

110

DIA 0 DIA2 DIA 6 DIA 10 DIA 14 DIA 20 DIA 30 DIA 40 DIA 50 DÍA 70 DÍA 90

% Contenido principio activo CLONIDINA en formulación CON conservante

F1 40ºC F1 25ºC F1 5º C

50

60

70

80

90

100

110

DIA 0 DIA2 DIA 6 DIA 10 DIA 14 DIA 20 DIA 30 DIA 40 DIA 50 DÍA 70 DÍA 90

% Contenido principio activo CLONIDINA en formulación SIN conservante

F2 40ºC F2 25 ºc F2 5ºC Sol. Estándar (1 mg/mL)

Criterios de aceptación-cambio significativo según ICH En general, el "cambio significativo" para un producto farmacéutico se define como: 1. Un cambio del 5% en el ensayo a partir de su valor inicial; o el

incumplimiento de los criterios de aceptación de potencia (concentración-recuperación) cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos.

2. Cualquier producto de degradación excede su criterio de aceptación. Ej: Hidrazina proveniente de Isoniazida.

3. El incumplimiento de los criterios de aceptación de apariencia, atributos físicos y prueba de funcionalidad (por ejemplo, color, separación de fases, resuspensión, apelmazamiento, dureza,…); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo, ablandamiento de supositorios, rotura de cremas) en condiciones aceleradas.

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1A_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf

ICH: TEST DE FOTOESTABILIDAD Q1B

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1B/Step4/Q1B_Guideline.pdf

Real Farmacopea Española (RFE)

Farmacopea Europea (EP)

United States Pharmacopeia (USP)

Japanese Pharmacopiea (JP)

British Pharmacopeia (BP)

International Pharmacopeia (IP)

ASP

ECTO

S METO

DO

LÓG

ICO

S TEC

NO

FAR

MA

CÉU

TICO

S

Farmacopeas

Ejemplos específicos USP: isoniazida

Guía de la GERPAC

• Grupo Francés de gran experiencia

• Se basan en normativas ICH y EP.

• Conceptos claros y bien definidos.

• Disponible en Francés e Inglés.

• Buen punto de partida.

Etapas en el desarrollo de estudios de estabilidad Identificación de la

formulación a estudiar

Busqueda bibliográfica de estudios previos

Especificar que queremos determinar.

Buscar la metodología para el análisis (HPLC,

pH, osmolalidad,…)

Desarrollo metodológico del estudio (ICH,

USP,otras fuentes,…)

Validación de técnicas analíticas

Estudio de estabilidad propiamente dicho

Interpretación de resultados

Realización del informe final

Publicación del estudio