Aspectos Racionais da Inibição Enzimática Tipos de ... · Mecanismo de Ação E + S ES E + P k1...
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OBJETIVOS
Aspectos Racionais da Inibição Enzimática
Tipos de Inibidores
Modalidade de Inibição
Exemplos
ASPECTOS RACIONAISPlanejamento de Fármacos
ASPECTO RACIONAL 1
Deficiência de uma substância química pode ser corrigida pela inibição da enzima que usa esta substância como substrato
Exemplo: convulsões podem ser causadas por insuficiência de ácido -aminobutírico (GABA)
GABA é degradado pela enzima GABA-aminotransferase
Inibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantes
CO2-+H3N
Gaba-aminotransferase OHCCO2
-
ASPECTO RACIONAL 2
Excesso de uma substância química pode ser corrigido através da inibição da enzima que produz o metabólito
A gota é uma desordem caracterizada por hiperuricemia
Xantina oxidase converte xantina em ácido úrico
Inibidores da xantina oxidase reduzem os níveis de ácido úrico
HN
NH
NH
N
O
O
Xantina
Xantina oxidaseHN
NH
NH
HN
O
O
Ácido Úrico
O
Inibição daXantina oxidase
Xantinaoxidase
Alopurinol bloqueia a ação da xantina oxidase através
da competição pelo substrato, sendo
metabolizado para formar aloxantina
Xantinaoxidase
Xantinaoxidase
Xantina
Aloxantina – inibidor não-competitivo da xantina
oxidase, atua bloqueando a produção de ácido úrico
Ácido úrico – composto relativamente insolúvel, que pode se acumular nas juntas
causando a sua cristalização, levando a fortes dores e inflamação intensa (gota)
Hipoxantina
ASPECTO RACIONAL 3
Modulação planejada de vias bioquímicas de agentes patogênicos (e.g., bactérias, vírus, parasitas) pode resultar na redução de
metabólitos essenciais ao crescimento destes agentes
Bactérias sintetizam ácido fólico
Diidropteroato sintetase é uma enzima essencial na síntese de ácido fólico
As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, são importantes agentes bacteriostáticos empregados na terapêutica
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
CINÉTICACatálise Enzimática
Esquema de reação química catalisada por uma enzima
PRODUTO
FORMADO
Tempo
Velocidade: período inicial
CINÉTICAControle da velocidade de reações
CINÉTICA ENZIMÁTICAEfeitos de [I] na Velocidade de Reação
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAEsquema Cinético
TIPOS DE INIBIDORESPlanejamento de Fármacos
Sítio Ativo
Substrato
Produto
ENZIMA(ALVO)
InibidorCompetitivo
InibidorNão-competitivo
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAMecanismo de Ação
Inibidores Enzimáticos Reversíveis
E E S E + P
E I
substrato S inibidor competitivo I
Produto
Enzima
Substrato
Inibidor
INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
E + S ES E + Pk2k1
k-1
EI
IKi
INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
Gráfico de duplo-recíproco para inibição competitiva na ausência ([I] = 0) e emconcentrações crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3).
Exemplos de Inibidores Enzimáticos Competitivos na Terapêutica
Fármaco Enzima Alvo Indicação
Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Atorvastatina, outras
Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertensão de Angiotensina
Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDSRitonavir
Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfunção Erétil
Metotrexato Diidrofolato Redutase Câncer, Infecções Bacterianas