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ASPECTOS INMUNOLÓGICOS EN LA ETIOPATOGENIA DE LA

ENDOMETRIOSIS

Lic. María Alicia SorianoEspecialidad Inmunología

Hospital Infantil

ENDOMETRIOSIS

�Enfermedad crónica. Presencia y proliferación de estroma y epitelio endometrial fuera de la cavidad uterina, cuyo crecimiento es estrógeno dependiente.

�Factores predisponentes de origen genético y �Factores predisponentes de origen genético y ambiental.

�Células endometriales pueden atacar la serosa, establecer un nuevo suministro sanguíneo y continuar proliferando en forma de lesiones endometrióticas.

ENDOMETRIOSIS

�La mayoría de los depósitos endometriales son encontrados en la cavidad pélvica (saco de Douglas, ligamento útero-sacro, ovarios, trompas de Falopio, septo recto-vaginal, vagina, peritoneo, intestino, etc.)

�5%-20% mujeres en edad reproductiva y hasta 50% en �5%-20% mujeres en edad reproductiva y hasta 50% en mujeres con dolor pelviano crónico e infertilidad

�Clasificación en 4 estadíos: estadío 1 (endometriosis mínima) - estadío 4 (endometriosis severa)Según número, tamaño, localización y morfología de los implantes endometriales

ENDOMETRIOSISENDOMETRIOSISENDOMETRIOSISENDOMETRIOSIS

�Síntomas clínicos : desde dismenorrea severa hasta dolor pelviano crónico severo

INFERTILIDADfoliculogénesis alterada, reducida capacidad foliculogénesis alterada, reducida capacidad

fimbrial para capturar el oocito, fagocitosis de esperma por macrófagos peritoneales, anticuerpos anti-espermatozoides, interacción oocito-esperma alterada, toxicidad contra el desarrollo embriológico temprano e implantación defectiva, etc.

ENDOMETRIOSIS

�Etiopatogenia:

teoría de la implantación retrógrada de Sampsonteoría de la metaplasia celómicaexposición a factores ambientales – dioxinaexposición a factores ambientales – dioxina

�Diagnóstico definitivo: videolaparoscopía- investigación de marcadores en sangre y orina

�Tratamiento: terapia quirúrgica – GnRHa-progesteronas y progestinas

ENDOMETRIOSIS

� Investigación de factores inmunológicos

Alteración

Ambiente de inmunotolerancia Ambiente de inmunotolerancia

Implantación y desarrollo de focosendometriales ectópicos

�DESEQUILIBRIO NEURO-ENDOCRINO-INMUNE

INMUNIDAD INNATA en endometriosios

MACRÓFAGOS

� 85% de leucocitos peritoneales

� 1er línea de defensa: células

Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 325–332, 2009MacrophageMacrophageMacrophageMacrophage expressionexpressionexpressionexpression in in in in endometriumendometriumendometriumendometrium of of of of womenwomenwomenwomen withwithwithwith and and and and withoutwithoutwithoutwithoutendometriosisendometriosisendometriosisendometriosis

defensa: células endometriales ectópicas

� Endometriosis: ↑↑ en nro. y actividad

MACRÓFAGOS

� Respuesta fagocítica ineficiente

implantación y propagación de los tejidos endometriales ectópicamente

� Papel fundamental en el inicio, mantenimiento y progresión de la enfermedad

Citoquinas producidas por MΦ

Fluido peritoneal: ↑↑ IL-6, IL-1β y TNF-α

Semin Immunopathol (2007) 29:193–210NeuroendocrineNeuroendocrineNeuroendocrineNeuroendocrine––––immuneimmuneimmuneimmune disequilibriumdisequilibriumdisequilibriumdisequilibrium and and and and

endometriosis: endometriosis: endometriosis: endometriosis: anananan interdisciplinaryinterdisciplinaryinterdisciplinaryinterdisciplinary approachapproachapproachapproach

TNF-α

promueven la adhesión de células endometriales al peritoneo

MACRÓFAGOS

� Administración exógena del antagonista del receptor de IL-1 bloquea implantación de células procedentes de menstruación retrógrada

� IL-6 rol crítico en la reproducción: foliculogénesis, producción hormonas esteroideas, implantación y regulación del crecimiento de células endometriales

� TNF-α rol importante tanto en manifestaciones locales y sistémicas

TNF-α:

↑↑ en líquido peritoneal

Estimula adhesión y prolif. células endometriales y expresión de MMPexpresión de MMP

[TNF-α] correlaciona con estadío

Tto. uso de bloqueantes de TNF-α

PGE2

▶ ↑↑ fluido peritoneal en endometriosis

▶ Agravan dolor

▶ Causan infertilidadinfertilidad

▶ ↓ capacidad fagocítica de MΦ

restaurada con drogas que inhiben PGE2

CÉLULAS CEBADAS• Res. tejido conectivo laxo

• Incremento y activación

• Migración y prolifer. por SCFprolifer. por SCF

• Liberan triptasaestimula PAR-2, induce prolifer. células endom. in vitro y liberación de IL-6 e IL-8

• Dolor

Células NK

Lisan células infectadas y tumoral

↓↓ actividad citotóxica de NK peritoneales = inmunotoleranciainmunotolerancia

↑TGF-β y PGE2 inhibe NK

↑ expresión de KIR

↑ regulación de MHC-I en quistes endometriales

Aumento signif icat ivo tanto en el número

INMUNIDAD ADAPTATIVA en endometriosios

Aumento signif icat ivo tanto en el número absoluto como el porcentaje relat ivo de

l infoci tos en f lu ido peri toneal de pacientes con endometr iosis

LINFOCITOS T

� Lesiones endometriósicas podrían ser consideradas como un trasplante autólogo. Linfocitos T del fluido peritoneal población candidata en el rechazo de tejido endometrial.

� Incremento de linfocitos T que expresan marcadores como � Incremento de linfocitos T que expresan marcadores como CD4, CD8 y CD3 en tejidos endometriósicos.

� RANTES: se expresa en endometrio ectópico y está elevada en fluido peritoneal en endometriosis.

� Diferenciación funcional hacia linfocitos T citotóxicos(CD8+) o colaboradores (CD4+) Th1, Th2 o Th17 ? ?

Linfocitos T regulatorios (Treg)

�Cruciales para la tolerancia y prevención de autoinmunidad . Se ha descripto que son esenciales tanto en la sobrevida de trasplantes alogénicos de órganos como en la evasión de la vigilancia inmune por células fetales dentro del útero.fetales dentro del útero.

�Suprimen linfocitos T autorreactivos capaces de reaccionar contra complejos MHC-péptido propio

� Indeseable la presencia de linfocitos Treg peritoneales


�Endometriosis: linfocitos T regulatorios infiltran la lesión; fenotipo: CD4+CD25+Foxp3+

�Trabajo: -mujeres sanas: disminución significativa en la -mujeres sanas: disminución significativa en la

población Treg en sangre periférica justo después de la ovulación

-endometriosis de ovario: no observaron diferencias en los porcentajes de Treg durante el transcurso del ciclo menstrual

Li Treg

Tejido de endometrio ectópico: el porcentaje de Treg es mayor

Reproductive Biology and Endocrinology 2010, 8:116

The frequency of CD25+CD4+ and FOXP3+regulatory T cells in ectopic endometrium andectopic decidua

Treg es mayor que en muestras de mujeres sanas y en estas mayor que en las de embarazo ectópico

Li Treg

� Expresión de Foxp3 en lesiones tardías de endometriosis

Disease Models & Mechanisms 2, 593-603 (2009)

A conditional mouse model for human MUC1-positiveendometriosis shows the presence of anti-MUC1antibodies and Foxp3+ regulatory T cells

de endometriosis humana

incremento en el mRNA para Foxp3


�Disturbios en el equilibrio inmunológico observado en endometrio ectópico, están asociados con la alteración en la población celular Treg que ocurre en esos tejidostejidos

�Cuando las lesiones endometriósicas son histológicamente aparentes, el ambiente inmune muestra una desviación hacia la inmunosupresión

Balance Th1 – Th2

● Relación Th1 pro-inflamatoria / Th2 antiinflamatoria

centro de atención científica en este último tiempo

● La endometriosis es una enfermedad compleja con coexistencia de ambas respuestas, Th1 y Th2

Balance Th1 – Th2

Fluido peritoneal de pacientes con endometriosis:

● Incremento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias INF -γ e IL-2inflamatorias INF -γ e IL-2

● Incremento en la producción de citoquinas anti-inflamatorias IL-4 e IL-10

Balance Th1 – Th2

Trabajo 1: medición de IL-4, IL-2, IL-10 e INF-γ en sangre periférica y fluido peritoneal de pacientes con y sin endometriosis

● Sangre periférica: sin cambios sistemáticos en el patrón de Sangre periférica: sin cambios sistemáticos en el patrón de secreción de citoquinas

● Fluido peritoneal: ↑↑ ambos perfiles de citoquinas en pacientes con endometriosis

Balance Th1 – Th2

Balance Th1 – Th2

●Relación Th1/Th2: [INF-γ e IL-2. ]< [ IL-4 e IL-10 ]

Incremento relativo en citoquinas características del patrón Th2 en fluido peritoneal

enfermedad inflamatoria que involucra un posible

desvío hacia el componente Th2

Trabajo 2 : características clínicas y patrones de respuesta inmune Th1/Th2

● Pacientes con endometriosis profunda e profunda e infertilidad, mayores concentraciones de IL-2 en fluido peritoneal:

Patogénesis de la infertilidad

Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8Th1 and th2 immune responses related to pelvic endometriosis


● Pacientes con dispareunia profundaprofunda

Concentración incrementada de TNF-α

Incremento en PG y enzimas lisosomalesque inducen fibrosis



● IL-10 en fluido peritoneal: mayoren pacientes con


en pacientes con endometriosis de ovario que en aquellas con endometriosis profunda

Balance Th1 – Th2

● Endometriosis profunda

tendencia hacia una participación más

fuerte de la respuesta fuerte de la respuesta Th1

Linfocitos Th17

� Secretan IL-17 A : citoquina pro-inflamatoria

� Niveles incrementados de IL-17A en fluido peritoneal se correlacionan con la severidad de la endometriosis y la infertilidad asociada a esta patología

� Presencia de células positivas para IL-17A en tejido� Presencia de células positivas para IL-17A en tejidoendometriósicolinfocitos Th17 en PFMC

� IL-17A estimula la secreción de IL-8 por células del estroma endometriósico a través de su receptor IL-17RA ( IL-8 rol crucial en la progresión de la endometriosis)

Linfocitos Th17

Efecto sinérgico entre IL-17A y TNF-α

estimula secreción de IL-8 secreción de IL-8 por células del estroma endometriósico

Endocrinology, March 2008, 149(3):1260–1267Interleukin (IL)-17A Stimulates IL-8 Secretion,Cyclooxygensase-2 Expression, and Cell Proliferation of Endometriotic Stromal Cells

Linfocitos Th17

� Induce la expresión de ciclooxigenasa-2 por células del estroma endometriótico (COX2 respuestas inflamatorias y patogénesis)

� Estimula la proliferación de células del estroma

IL-17A

� Estimula la proliferación de células del estroma endometrial

Estimula respuestas inflamatorias y la proliferación de células del estroma endometrial:

patogénesis

LINFOCITOS B

� Linfocitos B2 clásicas células plasmáticas productoras de distintos isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgA)

� Linfocitos B1 presentes en cavidad peritoneal y zona marginal del bazo, producen solamente altos zona marginal del bazo, producen solamente altos niveles de IgM contra antígenos independientes del timo

� Endometriosis : ↑↑ linfocitos B CD20 + activados enendometrio ectópico↑↑ linfocitos B1 en células de exudado peritoneal

LINFOCITOS B

� CD23 soluble : deriva de linfocitos B maduros, macrófagos activados, eosinófilos, células dendríticas foliculares y plaquetasIncrementado en suero y fluido peritoneal de pacientes con endometriosis

Activación exacerbada del linfocito B en esta enfermedad

� Condiciones clínicas : dolor de cabeza, artralgias, mialgias, alergias, eccema, fibromialgias, síndrome de fatiga crónica y susceptibilidad a infecciones vaginales por cándida se asemejan síntomas inespecíficos encontrados en enfermedades autoinmunes

LINFOCITOS B

�Estudios no son suficientes para demostrar una asociación convincente entre endometriosis y enfermedad autoinmune específica

�Presencia de anticuerpos autorreactivosFP: IgG anti-fosfolípidos y anti- histonasFP: IgG anti-fosfolípidos y anti- histonasSuero: anti-nucleares, anti-músculo liso, anti-cardiolipina y anticoagulante lúpico

�Hallazgo más relevantepresencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos

endometriales

LINFOCITOS B

�Suero y secreciones cervicales: IgG e IgA específica anti-endometrio y anti-ovario

�Presencia de anticuerpos anti-ovario en fluido peritoneal rol del sistema inmune local en la patogénesis de esta rol del sistema inmune local en la patogénesis de esta enfermedad

�Antígenos de los tejidos endometriósicos reconocidos por los autoanticuerpos séricos: receptor de gonadotrofina coriónica, transferrina, glicoproteína α2 Heremans Schmidt y laminina-1

LINFOCITOS B

Laminina - 1

�Desarrollo embriológico y la placentación

� Elevados títulos de anticuerpos IgG anti-laminina significativamente asociados con endometriosis en pacientes infértiles. Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol.

11 (3/4), pp. 261–266Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Lossand Endometriosis

LINFOCITOS B

anti-Laminina-1

� Rol en la modulación temprana de procesos procesos reproductivos

responsables de la infertilidadasociada a endometriosis

Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol. 11 (3/4), pp. 261–266Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Lossand Endometriosis

CÉLULAS DENDRÍTICAS

� Útero humano: CD pueden actuar como mediadores locales de la transformación endometrial durante el ciclo menstrual, llevando a la implantación o, en ausencia de embarazo, a la menstruación

Alteraciones en las poblaciones de CD:� Alteraciones en las poblaciones de CD:- desregulación de leucocitos- disrupción del perfil de citoquinas del endometrio normal- alteración de la respuesta inmune al reflujo retrógrado endometrial


�Rol en la generación de autoanticuerpos en algunas mujeres con endometriosis, a través de la presentación alterada de antígenos al linfocito T

� Esteroides sexuales femeninos, E2 y P , pueden afectar � Esteroides sexuales femeninos, E2 y P , pueden afectar directamente la función, diferenciación, sobrevida, producción de citoquinas y migración de las CD

Influencian el mantenimiento de la inmunidad normal o el desarrollo de autoinmunidad


�Poblaciones de CD maduras e inmaduras: alteradas en endometrio eutópico y en lesiones endometriales ectópicas, así como en el peritoneo circundante

ANGIOGÉNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS

�Células inmunes dentro de las lesiones y en fluido peritonealfallan en rechazar lesiones endometrialessostienen su crecimiento promoviendo la

vascularización

�NEOVASCULARIZACIÓN: establecimiento de un nuevo suministro sanguíneo para la sobrevida del endometrio que ataca el peritoneo y mantenimiento de la endometriosis


�Diversos factores derivados de macrófagos y células cebadas como IL-1, IL-6, TNF-α y TGF-β (elevados en endometriosis) inducen angiogénesis directa o indirectamente

�Los tejidos endometriósicos tienen una densidad incrementada de microvasculatura con alta actividad proliferativa

�La densidad de la microvasculatura y el flujo sanguíneo funcional parecen correlacionarse directamente al dolor

VEGFVEGF MMPMMP

� Mitógeno de cél endotelialesangiogénesis

� Secretado por implantesendometriales, MΦ y NΦ

� Función fisiológ: reparar el

� Remodelación de tejidos y angiogénesis

� Etiopatogenia: invasión de la ME por células endometriales en sitios ectópicos


� Función fisiológ: reparar el endometrio post menstruación� Estimulado por E2, IL-1β,

PGE2 y dioxina� Clave en neovascularización�↑↑niveles en FP correlaciona

c/estadíos de enfermedad� Estrategias terapéuticas:

anti-VEGF, anti- rsVEGF

en sitios ectópicos� Estimuladas por TNF-α, IL-1� Inhibidas por TIMP

�↑↑MMP - ↓↓ TIMP

� Balance alterado MMP-TIMP� Terapia: inhibidores sintéticos


� Potente factor angiogénico

�En células endometriales: expresión cíclica a través de lasdiferentes fases del ciclo menstrual

IL-8

diferentes fases del ciclo menstrual

� ↑↑niveles en FP correlaciona c/severidad de enfermedad

� Secreción estimulada por IL-17A y TNF-α

� Factor de crecimiento autócrino: crecimiento ymantenimiento de tejido endometrial ectópico

VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS

1. Falla en las células inmunes para transmitir señales de muerte a las células endometriales

2. Capacidad de los fragmentos endometriales para evitar la muerte celularmuerte celular

Desarrollo de endometriosis

Evitan la vigilancia inmune y se implantan en elperitoneo

VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSISMOLÉCULAS DE ADHESIÓN

● Migración de leucocitos dentro de la cavidad peritoneal

● Mecanismos de adhesión celular alterados

● Interacción LFA-1 (Li) – ICAM-1 (c.endometriales)

Células target para NK● sICAM-1: secretadas por células

INTERACCIONES GLICANO-PROTEINA

● Endo-1 : glicoproteína peritoneal haptoglobina o proteína 1 de la endometriosis, interactúa con lectinas

● ↑↑ endo-1 en lesiones endometriósicas peritoneales

● MΦ peritoneales unen más ● sICAM-1: secretadas por células del FP y lesiones endometriósicasUne LFA-1 en Li, previene reconocimiento y citotoxicidad NK

● IL-6 secretada por células endometrióticas junto con INF-γ, pueden estimular la producción de sICAM-1 por macrófagos

● Inmuno-vigilancia deteriorada

● MΦ peritoneales unen más Endo-1 :

-aumenta la IL-6-reduce la capacidad fagocítica-IL-6 estimula la producción deEndo-1

● Impide la limpieza de materiales extraños, restos celulares y células apoptóticas


Apoptosis en el endometrio cíclico:

� mecanismo fisiológico que regula la remodelación de este tejido

� elimina células disfuncionales o indeseadas durante la implantación o menstruación

� importante regulador de la homeostasis celular en el endometrio humano


Apoptosis en endometriosis:

� Reducida ampliamente: >no. células sobrevivientes� Disminución significativa del índice apoptótico en el epitelio

glandular� Aumento Bcl-2 en endometrio, proteína anti-apoptótica� Aumento Fas-L s en suero y FP de mujeres con moderada a

severa endometriosis apoptosis incrementada de células inmunes que expresan Fas en la cavidad peritoneal

● Aumento de expresión de Fas-L en células endometriósicas: escapan a la vigilancia inmune en cavidad peritoneal

APOPTOSIS en endometriosis

Terapia con GnRHa

↓↓ reacción inflamatoria y inflamatoria y respuesta angiogénica

induce un marcado grado de apoptosis en endometriosis Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp. 642–653, 2010Changes

in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis inendometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRHagonist therapy

CONCLUSIÓN

� Diversos factores inmunológicos juegan un rol particular en la génesis y el desarrollo de la endometriosis

� Las pacientes con endometriosis presentan alteraciones tanto a nivel de la inmunidad humoral como de la inmunidad celular innata y adquirida

� Muchas de las respuestas inmunes en la endometriosis son variables dependiendo de los estadíos de la Muchas de las respuestas inmunes en la endometriosis son variables dependiendo de los estadíos de la enfermedad

� Esta disfunción del sistema inmune es la que lejos de acabar con las células procedentes de menstruaciones retrógradas, tal y como ocurre en las mujeres sanas, permitiría no solo su persistencia si no el desarrollo de focos endometriales ectópicos

CONCLUSIÓN

� Creación de un ambiente inmunotolerante y proinflamatorioque podría explicar la aparición de los síntomas más importantes: la infertilidad y el dolor crónico

� Investigar si todas estas alteraciones inmunológicas son la causa o la consecuencia de la presencia de focos endometriales ectópicosendometriales ectópicos

� Comprendiendo más en profundidad los aspectos inmunológicos relacionados con la etiopatogenia de la endometriosis, se podría acceder a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a componentes del sistema inmune, teniendo como objetivos principales la desaparición del dolor y el mantenimiento de la fertilidad

CONCLUSIÓN

�Objetivos: prevención – diagnóstico precoz de este síndrome destructor que tiene un alto impacto en la calidad de vida de mujeres en edad en la calidad de vida de mujeres en edad reproductiva

GRACIASGRACIAS

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