Ascensión Pérez (Presidenta) Erika Díaz (Vicepresidenta)

Ruth Andreo (Psicóloga) Carlos Lorenzo (Psicólogo)

Iván Iglesias (Clínica GenActive)

Murcia, 28 de Septiembre de 2019

www.tocmurcia.com

Asociación TOC Murcia

Dr. Iván Iglesias Clínica GenActive

FARMACOGENÉTICA PARA SALUD MENTAL Y DIETA FOCALIZADA EN TOC

Murcia, 28 de Septiembre de 2019

www.genactive.es

GenActive Clinic & Research TOC Murcia

GENACTIVE, QUIENES SOMOS?

Equipo MULTIDISCIPLINAR formado por profesionales de la salud especializados en bioquímica clínica, biomedicina, bioinformática, farmacología y nutrición y dietética.

Con la formación y equipamiento propios en GenActive llevamos a cabo una MEDICINA DE PRECISIÓN, adecuándonos siempre a las necesidades de nuestros pacientes.

Trastorno de ansiedad caracterizado por pensamientos intrusivos y acciones de carácter recurrente que causan malestar o limitación funcional, cuyos focos o tipos pueden ser múltiples.

Qué es el TOC ?

Etiología:

• Teoría neurobiológica (estructural y funcional ganglios basales, corteza orbitofrontal y sistema límbico)

• Teoría neuroquímica (déficit en la neurotransmisión serotoninérgica)

• Teoría genética-hereditaria (gemelos, parentesco, enfermedad de Tourette)

Tratamiento:

PSICOTERAPIA, MEDICACIÓN, HÁBITOS SALUDABLES

APA, 2007

TRATAMIENTO INTEGRAL DEL TOC

0.- Psicoterapia Cognitivo Conductual (TCC) Evidencia científica apoya el uso de la TCC, especialmente la técnica conductal EPR

Primera línea

Escitalopram, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina

Segunda línea

Citalopram, clomipramina, mirtazapina, venlafaxina liberación retardada

Tercera línea

Clomipramina IV, duloxetina, fenelcina, tranilcipromina

• Los pacientes que responden a medicación deben continuar el tratamiento durante 1-2 años.

• Después se puede bajar 10-25% de la dosis cada uno o dos meses .

• Aproximadamente el 40% de los pacientes no responden a ISRS (Pallanti et al., 2014).

TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO

DIFICULTAD EN ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO Y SU CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO

NECESIDAD DE - AUMENTO DE EFICACIA Y SEGURIDAD EN LOS

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS - ESTUDIO PERSONALIZADO PARA MEJORA DE

TRATAMIENTO - I+D

Factores Ambientales

Factores Genéticos

Actualmente no existen pruebas diagnósticas bioquímicas ni genéticas, pero sí de utilidad diagnóstica y farmacológica Predisposición genética (algunas variantes conocidas) Edna Grunblatt et al., Progress in Neurobiology, 2014

SERTRALINA

ESCITALOPRAM

FLUOXETINA PAROXETINA

FLUVOXAMINA

Psicofarmacología Esencial De Stahl. 4ª Edición

SERT: transportador serotonina NET: transportador noradrenalina DAT: transportador dopamina M1: receptor muscarínico NOS: oxido nítrico sintentasa

DIFERENTES ACCIÓN DE LOS ISRS

FACTORES QUE INFLUYEN EN RESPUESTA AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

INTRÍNSECOS

EXTRÍNSECOS

EDAD

SEXO, PESO

ORIGEN ÉTNICO

ENFERMEDADES

GENES

ESTADO NUTRICIONAL

HÁBITOS DE VIDA (DIETA, ESTRÉS, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS)

AMBIENTE

OTROS MEDICAMENTOS

FARMACOGENÓMICA

FARMACOGENÉTICA Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001

10-40% REDUCCIÓN DE EFECTOS NO DESEADOS

TERAPIAS DIRIGIDAS Y DESARROLLO NUEVOS FÁRMACOS

Metabolismo Polimedicación Antidepresivos son metabolizados vía hepática (Cyp) Son potentes moduladores de los citocromos Factores genéticos determinantes en la metabolización de fármacos

Interacciones fármaco-fármaco

Interacciones alimento-fármaco Efectos no deseados o falta de efecto

ESTUDIO FARMACOLÓGICO

ESTUDIO BIOQUÍMICO Y GENÉTICO

Marcadores hepáticos

normalizados (transaminasas)

Marcadores renales

normalizados

Estado fisiólógico ADME Análisis clínicos Pruebas genéticas y farmacogenéticas

ESTUDIO GENÉTICO

Purificación de ADN y

cuantificación

GENÉTICA DE NEUROTRANSMISORES

Neurona presináptica

Neurona

postsináptica Transportador

Receptor

Precursor Biosíntesis

Dopamina

Serotonina

Glutamato

TIPOS DE METABOLIZADORES

Fenotipo metabolizador Genotipo Tipo de respuesta a dosis típicas

Lento

Nulo

Intermedio

Eficiente

Ultrarápido Conc.

Tiempo

Fármacos no indicados o con aumento de posología

Fármacos indicados a dosis terapeúticas

Fármacos indicados tras ajuste de dosis

Fármacos no indicados por riesgo de efectos secundarios

METABOLIZACIÓN HEPÁTICA

P4502D6 P4501A2

P4502A6

P4503A

P4502C9/10

P4502C19

P4502E1

CYP2D6

CYP2C9 CYP21A2

CYP2A6

CYP2C19

CYP2E1

CYP3A

Shimada et al., 1994

Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s

METABOLISMO FÁRMACOS TOC

VÍA METABOLIZACIÓN

HEPÁTICA

FÁRMACOS PARA TRATAMIENTO DEL TOC PARA LOS QUE LA FDA *

RECOMIENDA ESTUDIO FARMACOGENÉTICO

CYP1A2 Olanzapina, Fluvoxamina, Clomipramina, Duloxetina

CYP2B6 Bupropioin, Sertralina

CYP2C9 Fluoxetina, Fenitoína, Amitriptilina

CYP2C19 Sertralina, Escitalopram, Diazepam, Clomipramina, Venlafaxina, Amitriptilina,

Diazepam, Bromazepam, Lacosamida, Fenitoína, Citalopram, Doxepina

CYP2D6 Aripiprazol, Fluoxetina, Clomipramina, Duloxetina, Mirtazapina, Paroxetina,

Risperidona, Desipramina, Doxepina, Nortriptilina

CYP3A4 Lacosamida, Quetapina, Lamotrigina, Alprazolam, Clonazepam, Bromazepam

*https://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ucm572698.htm

RESULTADOS ESTUDIO GENÉTICA TOC

N = 50 pacientes TOC Vs datos de población general corregidos

SNPs Funcionalidad Importancia en TOC

TPH2A

Capacidad biosintética de Serotonina

Reducida expresión enzimática

Reducida funcionalidad de síntesis Mönssner et al., Int J

Neuropsychopharmacol., (2006) TPH2B

5-HTR2A Receptor Serotonina

Reducida densidad de receptores Mejor respuesta a Paroxetina

Wilkie et al., The Pharmacogenomics Journal 9 (2009)

GAD2 Receptor Glutamato Disfunción receptor, relacionada con TOC

juvenil

5-HTT Transportador

Serotonina

Reducida capacidad de transporte neuronal

Lesh et al., Science 274 (1996)

DAT1 Transportador

Dopamina Asociado a TOC y trastornos de ansiedad

Dong et al., Mol Psychiatry, 14 (2009) Resultados preliminares de estudio genético en afectados TOC realizados por GenActive – Poster 2019

Frecuencia alélica (%) de polimorfismos de riesgo estudiados en TOC

0

10

20

30

40

50

TPH-2ATPH-2B

5-HTR2A GAD25-HTT

DAT1

TOC No TOC

METABOLISMO CYP2D6 TOC

- Efectos secundarios – interrupción, abandono o fracaso del tratamiento

- Tiempo prolongado para efecto óptimo

- Cambios y ajustes de la dosis

- Selección de fármaco y dosis de modo empírico

CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre individuos

Alta variabilidad entre individuos y poblaciones:

Selección de pacientes resistentes o refractarios al tratamiento

Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186

0

10

20

30

TOCNo TOC

Frecuencia de metabolizadores No extensivos del CYP2D6

BENEFICIOS FARMACOGENÉTICA

•Disminuir el gasto farmacéutico y la hospitalización

•Predecir respuesta terapéutica

•Prevenir efectos adversos

Mejorar (racionalizar) la terapia farmacológica

Herramienta complementaria para la personalización de los tratamientos farmacológicos para ayudar a la mejora de eficacia y reducción de efectos secundarios en TOC y otros trastornos

DIETA EQUILIBRADA EN TOC

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS

1. Distribuir la ingesta calórica en 5 comidas/día para evitar situaciones de hambre o ansiedad.

2. Evitar el consumo de ultraprocesados (embutidos, bollería industrial, refrescos, salsas, en definitiva, alimentos con largas listas de ingredientes).

3. Priorizar el consumo de frutas (no zumos) y verduras (también crudas) para asegurar un buen aporte de vitaminas y oligoelementos: vitaminas D, C, A, E, Selenio, Zinc y fitoquímicos como los flavonoides (quercetina: efecto antioxidante).

4. Exposición solar y fuente dietética de vitamina D para asegurar la absorción del calcio a nivel intestinal.

5. Consumir grasas saludables, fuente de omega-3 (efecto antiinflamatorio y mejora del estado de ánimo).

6. Fomentar la salud intestinal (microbiota) a través de un aporte suficiente de fibra.

7. Mantener un buen estado de hidratación (2L/día) y evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

8. Incluir alimentos ricos en triptófano y melatonina (lácteos naturales, huevos, frutos secos, legumbres, avena o plátano) que ayuden a conciliar el sueño.

– CÍTRICOS (naranja, mandarina, piña, kiwi, pomelo, limón, …):

Inductores del metabolismo farmacológico. Separar del tratamiento al menos 2 horas.

– CÚRCUMA: Reduce absorción de algunos fármacos. Evitar consumo.

– COMINO: Reduce absorción de algunos fármacos. Evitar consumo.

– PIMIENTOS PICANTES (capsaicina): Inductores del metabolismo

farmacológico. Evitar consumo.

– FRUTOS ROJOS (frambuesas): Inhibidor del metabolismo de algunos fármacos. Evitar consumo.

INTERACCIONES FÁRMACO-ALIMENTO

– Natural no es inocuo

– Pueden interaccionar con los tratamientos farmacológicos

– No hay evidencias de mejora del TOC

– Ejemplos: THC, Kava Kava, Hierba de San Juan, Esquisandra,

– Suplementos sólo si son necesarios.

REMEDIOS ALTERNATIVOS

– Cafeína: preferiblemente descafeinado. Efecto estimulante sobre el SNC.

– Teína: preferiblemente alternativas (valeriana, manzanillas, …). Efecto estimulante sobre el SNC.

– Alcohol: evitar, por efecto inductor/represor del metabolismo hepático, interaccionando con la medicación. Riesgo de daño hepático.

– Tabaco: adicción a evitar, relacionada con la ansiedad. Deshabituación controlada.

– Exceso de azúcar: hipo/hiperglucemias.

RESTRICCIONES DIETÉTICAS

MENÚ EJEMPLO TOC

– AGUA: Ingesta de al menos 2 L diarios para correcta hidratación y excreción renal de fármacos.

– TRIPTÓFANO: precursor de la síntesis de Serotonina. Consumir alimentos ricos: pavo, pollo, salmón, leche, queso, pescado, huevos, tofu, soja, semillas de calabaza, nueces

– MAGNESIO: mantenimiento de actividad neuronal. Alimentos ricos: frutos secos, espinacas, cacao, maíz, aguacate.

– ÁCIDO FÓLICO: funcionamiento celular. Alimentos ricos: brócoli, espárragos, aguacate, avena, apio

– VITAMINA B12: mantenimiento del SNC. Alimentos ricos: pescado, carne (higado), huevos, leche y derivados.

– OMEGA 3: estructura membrana neuronal. Consumir alimentos ricos: salmón, trucha, caballa, arenque, sardinas, atún y mariscos, aceite de soja, nueces

– TAURINA: evitar deficiencias, relacionada con pérdida de rendimiento. Alimentos ricos: marisco, pescados, vísceras animales, setas

ASPECTOS NUTRICIONALES TOC

HÁBITOS SALUDABLES

Intervención nutricional para ayudar a la conciliación del sueño (descanso pleno diario, higiene del sueño) Práctica regular de ejercicio físico exterior

NEUROGLUTEN (Dr. Luis Rodrigo)

Implicación del gluten en enfermedades neurológicas.

Dieta restrictiva en gluten, asociada a mejoría del TOC

Falta de evidencia científica para el TOC

GLUTEN EN TOC

CONTROL NUTRICIONAL EN TOC

GenActive Clinic & Research

Dr. Iván Iglesias Clínica GenActive

Murcia, 28 de Septiembrede 2019 www.genactive.es