Caracterización de los fenotipos metabólicamente discordantes de ...
ASMA SEVERA FENOTIPOS Y ENDOTIPOS
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VARIANTES CLÍNICASASMA SEVERA
Dr. Tomás Velarde Domínguez.
Egresado: Escuela Médico Militar (1982-1988)Especialidad: Medicina Interna (Hospital Central Militar, Cda. México. 1993-1995)Subespecialidad: Alergia e Inmunología Clínica (Hosp.Lic.Adolfo López Mateos ISSSTE. 1997-1999)
Fundador y Jefe Servicio de Alergia e Inmunología Clínica Hosp.Ctl.Militar (1999-2010)Fundador y Jefe Servicio de Alergología Pediatría Unidad Especialidades Médicas SEDENA (2010-2014)Consultor Externo Hospital Edo. Mayor Presidencial (1999-2014)Profesor titular de Inmunología Clínica en la Escuela Médico Militar (2010-2014)
México 14 millones de afectados por asma.
Prevalencia global en edades entre 0 y 13 años (asma en algún momento de la vida) del 11,5%.
Se estima que el 14% de la población infantil tiene asma, sin embargo más de la mitad no tienen diagnóstico preciso,
Detectar en etapas tempranas el comportamiento en cuanto el fenotipo es variable.
La enfermedad es heterogénea cuya expresión clínica dependerá de la edad, sexo, antecedentes genéticos y exposición ambiental.
Comportamiento el cual es la obstrucción recurrente y variable de la vía aérea¹.
Asma un problema de salud publica
Asma Definición:
GINA: Global Initiative For Asthma 2014
Enfermedad Heterogé-nea
Usualmente caracteriza-da por inflamación cró-
nica de la vía aérea
Que se define por histo-ria de síntomas respira-torios como son sibilan-cias, disnea, opresión to-
rácica y tos
Que varían durante el tiempo y en intensidad
Se acompaña de limita-ción variable del flujo
espiratorio
Fenotipos y endotipos del asma: implicaciones
Clasificar pacientes con asma por endotipos
podría ser útil para pro-bar nuevas estrategias
terapéuticas y trata-miento especifico por
endotipo1
Tratamiento del asma a la medida para endoti-pos específicos ya ha
demostrado tener bene-ficios en algunos subti-pos de pacientes con
asma grave 1-6
Estadificar el asma en fenotipos y endotipos puede ser una herra-
mienta útil para indivi-dualizar estrategias de tratamiento para asma7
1Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355–60; 2Haldar P, et al. N Engl J Med 2009;360:973–84; 3Nair P, et al. N Engl J Med 2009;360:985–93;4Green RH, et al. Thorax 2002;57:875–79; 5Berry M, et al. Thorax 2007;62:1043–49; 6Agache I. Allergy 2012;67:835–46; 7Kuhl K, et al. Curr Opin Pulm Med 2012;18:1–5.
Cumplir 5 de 7 parámetros:
• Características clínicas • Biomarcadores • Función pulmonar • Genética • Histopatología • Epidemiologia • Respuesta al tratamiento
J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60
Factores de crecimientoVasos
EosinófilosFibroblastos/Matriz
Obesidad /Factores metabólicos
Oxidantes/ NitratosStress
ALERGIAS/PATÓGENOS/FÍSICOS/ CELULARES/METABÓLICO/TABAQUISMO
Dendríticas
Cebada
Neutrófilos
Glándulas
Músculo liso de la vía aérea
CXCL-11
CXCL 8
CXCL (Ligando de quimosina) DUOX ( Oxidasa dual) EPO (Peroxidasa de eosinófilos) iNOS (Sintetasa de óxido nítrico inducible) MUC5AC ( Mucina5AC) OX40/L (Ligando CD134) TSLP (Linfopoyetina del estroma tímico) Tcl (Linfocito T citotóxico ) TGFβ (Factor de crecimiento transformante beta)
Modificado ERS/ATS GUIDELINES OF SEVERE ASTHMA 2014
Factores ambientales
Factores genéticos
Inflamación de la vía aérea
Remodelación
Híper-respuesta de la vía aérea
Factores exacerbantes
Limitación al flujo de aire
Síntomas de asma
Adaptado : Yuhei Hamasaki et al. Japanese Guideline for Childhood Asthma 2014 Allergology International 2014;63:335-356
Alergenos Infección vía aérea Tabaquismo pasivo Contaminación
Alergenos Infección vía aérea Tabaquismo pasivo Contaminación
Cambios climáticos Ejercicio Factores psicológicos
• Contracción de músculo liso• Secreción de moco• Edema submucosa o Sibilancias
o Incremento del tiempo en fase espiratoria
o Disneao Tos
FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA
Síndromede
Asma Crítica
Asma aguda severa Asma refractaria Status asmático
Asma necesariamente fatal Asma respiratoria
ASMA ALÉR-GICO:
Infancia
Atopia: DA, RA, aler-gia alimentos o medi-
camentos.
Esputo: patrón eosi-nofílico.
Responden CEI
ASMA NO ALÉRGICO:
Adultos
No asociado a alergia
Esputo: neutrofílico, eosinofílico o células inflamatorias (pauci-
granulocitico).
Menor respuesta a CEI
ASMA DE COMIENZO
TARDIO:
1er. Cuadro adultez (Mujeres)
No atopia
Refractario al trata-miento con corticos-
teroides
ASMA CON LIMITACIÓN
FIJA AL FLUJO DE AIRE.
Larga evolución.
Desarrollan remode-lación
ASMA CON OBESIDAD
obesos
síntomas respirato-rios
Poca inflamación eo-sinofílica
FENOTIPOS DE ASMA
• Asma inducido por ASA• ABPA• Asma alérgica• Sibilante preescolar con IPP • Grave de aparición tardía con Eosinofilia• Asma en esquiadores de campo traviesa
6 Endotipos:
J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60
¿CUAL ES LA APLICACION CLINICA?
• Explica presentación clínica• Epidemiologia• Predice respuesta al Tx• Facilita decisión de manejo con trata-
mientos actuales
J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60
Registro belga de Asma Severa
9 Centros MédicosRegistro webCriterios ATS (American Thoracic SocietyDatos específicos: Demográficos Clínicos Funcionalidad Inflamación (Tipo 2) Alto / Bajo
Cuenta eosinófilos en esputo ≥ o < 3%Oxido nítrico exhalado ≥ o < 27 ppbEosinófilos en sangre ≥ o < 188 mmc
Estudio ENFUMOSA (Clin Exp Allergy 2005 Jul;35(7):954-9
“ Es menor el número de pacientes asmáticos severos con empleo
que con asma moderada”.
Fenotipo inflamatorio
Eosinofílico
Neutrofílico
Mezcla de granulocitos
F Schleich et al. Heterogeneity of phenotypes in Asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014; 108: 1723-1732
Correlación entre eosinofilia y eosinófilos en esputo. (p < 0.0001), r= 53
Comorbilidades: SinusitisObesidadEnfermedad por reflujo gástrico
10% clasifican como SEVEROS
1. Wenzel ES, Busse WW; National Heart,Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Pro-gram. Severe Asthma:lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:14-21
2. Bel EH Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J et al. Unbiased Biomarkers for the Pre-diction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diag-nosis and Definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the In-novative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011;66:910-917.
PERIOSTINA: Biomarcador sistémico de eosinofilia sanguínea en asma severa
Historia clínica Pruebas de alergia Espirometría FeNO Eosinófilos en esputo Eosinófilos en sangre
Asma grave o resistente a tratamiento es reconocida como una de las más grandes necesidades insatisfechas
Eur Respir J 2014;43:343-373
Paso 1
Paso 2
Dosis baja CSI
Paso 3
Dosis baja CSI/LABA
Paso 4Dosis media-alta
CSI/LABA
Paso 5
Derivar tratamiento adicional
Anti-IgE
Elección
Considerar dosis baja CSIOpcional
AntileucotrienosTeofilina
Dosis media/alta CSI
Dosis baja CSI + ALT o teofilina
Salbutamol a demandaSintomático
Dosis alta CSI
Dosis baja CSI + ALT + teofilina
Esteroide oral
Salbutamol a demanda / CSI con LABA a dosis baja
¿A quién denominamos como paciente con Asma Severa? 1 Requieren tratamiento Paso 4 ó 5 de las Guías GINA desde un año atrás.
2 Esteroide sistémico ≥ 50% del año anterior a fin de evitar que se convierta en “No controlada” o que siga siendo “no controlada” a pesar del tratamien-to. Asma no controlada
a) Pobre control de síntomasACQ >1.5 ,ACT < 20 (“No bien controlado” guías NAEPP/
GINA)b) Severas exacerbaciones frecuentes
2 ó más pulsos de esteroide sistémico (> 3 días c/u) en el úl-timo año
c) Exacerbaciones serias:Al menos una hospitalización o encame en UCI en el último año
Después de una apropiada broncodilatación persiste el FEV-1 < 80%e) Asma controlada con dosis alta de esteroides o con terapia biológica.
TASK FORCE REPORT ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014
1
Criterios establecidos de Asma ≥ 6 años
Confirmar diagnóstico de asma e identificar el asma de difícil tratamiento.
Seguimiento de un especialista en asma al menos 3 meses.
Asma severa acorde a ATS/ERS y aquellos con comorbilidades como sinusi-tis u obesidad sin tratamiento completo.
2Diferenciar asma severa de moderada
“Asma severa” = Dosis altas de esteroide inhalado más un 2/o medicamento controlador (y/o esteroide sistémico)
Determinar cuando el asma severa es controlada o no controlada
Pobre control de síntomas ( ACQ > 1.5) (ACT < 20) Exacerbaciones frecuentes ( ≥ 2 pulsos de esteroide oral , 3 días mínimo en el último año. Exacerbaciones importantes ( Hospitalización, UCI, ventilación mecánica en el último año. Limitación al flujo de aire: FEV-1 < 80% (en presencia de FEV-1/FVC bajo) seguida de una respuesta positiva
a broncodilatador.
3
GENES EXPRESIÓN DEL GEN
HISTOLOGÍA DELA VÍA AÉREA
FUNCIÓNPULMONAR
EL PACIENTE
Fenotipos y Endotipos en el Asma SeveraGenéticas
EpigenéticasTranscriptoma
ProteomaMetaboloma
MicrobiomaInmunidadInflamación
Remodelando Hiperrespuesta bronquial
Obstrucción
SíntomasComorbilidad
Calidad de vida
SARPSevere Asthma Research Program
Asma alérgica de inicio temprano
Muy severa inicio tardío obesas en mu-jeres mayores con reducción moderada del FEV-1 y uso frecuente de esteroides orales
Inicio muy tardío pero mayor severidad y duración, menos atópico y con menor reversibilidad al flujo de aire
Moore WC, Meyers DA, Wensel SA, et al. Identification asthma phenotypes using clusters analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: 315-323
Leve Moderado Severo
HETEROGENICIDAD DE LA ENFERMEDAD
Grupo Leicester(Incluye cuenta eosinófilos en esputo)
Parecido aAsma inicio
temprano atópico
Obeso asmáticoNo eosinofílico
PredominaAsma inicio
temprano atópico
Asma iniciotardío
Haldar P; Pavor ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Crit Care Med 2008;178:218-224
Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2011;127:382-389
SARPSevere Asthma Research Program
Inicio tardío con función pulmonar normal
Inicio temprano atópico con función pulmonar
normal
Inicio temprano atópico con limitación en la función pulmonar
Inicio temprano con limitación muy
importante de la función pulmonar
SOBREPOSICIÓN DE FENOTIPOS DE UNA ENFERMEDAD
EVALUACIÓN DEL PACIENTE (NIÑO/ADULTO) CON ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
1¿ TIENE ASMA ?
¿ ES DE DIFÍCIL CONTROL?
2 FACTORES ASOCIADOS Y
COMORBILIDADES
DETERMINAR DE MANERA INICIALEL FENOTIPO A FIN DE
OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO
3
Historia Clínica
+Laboratorio
AlergiaEspirometría
Prevalencia en México: 5-12% (Estudio ISSAC)Incidencia anual 2.78/1000 habitantesError en el diagnóstico : 11%-30%
Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, et al. Systematic assesment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003; 22:478-483
Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, et al. Overdiagnosis of Asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008;179:1121-1131
Vargas B MH. Epidemiología del asma. Neumología y Cirugía de Tórax 2009; 68:- -
FVC ( Capacidad vital forzada)
Pico máximo de espiración(FEM)
FEV-1
FEF 25-75
Convexidad de la curva(Foto del asmático)
¡Estupendamente, porquedesde la visita anterior miPEF ha mejorado un 57%!
Mal, porque he visto que mismesoflujos están mucho peor que cuando vine en junio...
¿Cómo te encuentras?
Se reconoce el papel de las infecciones virales.
Su relación con asma severa está poco estudiado.
Se demuestra la relación IgEs vs súper antígeno de Estafilococo y la severidad del asma asociada a sinusi-tis.
Limitación fija al flujo de aire se relaciona con serología positiva tales como Chlamydia pneumoniae.
Haemophilus influenzae and Pseudomonas aeroginosa en asmáticos severos.
Relación infecciones respiratorias-Asma
Enfermedades que se enmascaran como ASMA SEVERA
Niños
Adultos
Disfunción de cuerdas vocales Bronquiolitis Microaspiración recurrente, reflujo, trastornos de la deglución Enfermedad pulmonar relacionada con los prematuros Fibrosis quística Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas Disquinesia ciliar primaria Compresión/obstrucción central de la vía aérea Cuerpo extraño Malformaciones congénitas de los anillos vasculares Traqueobroncomalasia Tumor carcinoide u otros Masa mediastinal/ nódulos linfáticos Enfermedad congénita del corazón Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad del tejido conectivo
Disfunción respiratoria / cuerdas vocales Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Ataque de pánico e hiperventilación Bronquiolitis obliterante Insuficiencia cardiaca congestiva Reacciones adversas a medicamentos Bronquiectasias / fibrosis quística Neumonitis por hipersensibilidad Síndromes hipereosinofílicos Embolia pulmonar Traqueobronquitis herpética Lesiones endobronquiales / Cuerpos extraños Aspergilosos broncopulmonar alérgica extrínseca Traqueobroncomalasia adquirida Síndrome Churg-Strauss
Rinosinusitis /Poliposis nasalFactores psicológicos
Trastornos personalidad, ansiedad, depresión
Disfunción de cuerdas vocales
Obesidad
Enfermedad relacionada al tabaco
Apnea obstructiva del sueño
Síndromes de hiperventilación
Influencias hormonales: Premenstruación, menarca, menopausia,
Enfermedad tiroidea
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Medicamentos:Aspirina, AINE’s, betabloqueadores,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
COMORBILIDADES Y FACTORES QUE CONTRIBUYEN AL ASMA SEVERA
TRATAMIENTO
Tratamientos actuales
Terapias recientemente desarrolladas
El futuro que requerirá caracterización
fenotípica
Medicamentos utilizados para el asma seve-
ra
Resistencia a esteroides
Insensible a esteroides
Cortico dependiente Requieren terapias blanco-moleculares Asmático refractario 30% requieren esteroide oral Dosis alta de Triamcinolona IM Asocia a obesidad, deficiencia vit.D., tabaquismo No eosinofílico ( perfil Th2 bajo)
Nula respuesta al esteroide alrededor del 11%
DOSIS ALTA DE ESTEROIDE INHALADO
6 – 12 AÑOS > 12 AÑOS
Beclometasona ≥ 800 ug ≥ 2000 ug
Budesonida ≥ 800 ug ≥ 1600 ug
Ciclesonide ≥ 160 ug ≥ 320 ug
Fluticasona (propionato)
≥ 500 ug ≥ 1000 ug
Mometasona (furoato)
≥ 500 ug ≥ 800 ug
Triamcinolona (acetonido)
≥ 1200 ug ≥ 2000 ug
100/5
200/5
200
Pruebas anuales de función adrenal Peso Talla Presión arterial Glucosa Valoración oftalmológica Densidad ósea Considerar uso de Zostavax®
Monitoreo estricto del paciente con esteroides
En adultos con asma severa se recomienda guiar el tratamiento median-te criterios clínicos y cuenta de eosinófilos en esputo, en centros con alta experiencia .
En niños con asma severa se recomienda guiar el tratamiento mediante criterios clínicos. (Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la cuenta de
eosinófilos en el esputo más que un tratamiento guiado por criterios clínicos, en pacientes con asma severa?
Se recomienda que los clínicos NO USEN FeNO como guía de tratamiento en niños y adultos con asma severa
(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la determinación de FeNO más que un tratamiento guiado por criterios clínicos, en pacientes con asma severa?
Se recomienda que los clínicos NO USEN METROTEXATE tanto en adultos como en niños
(Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El METROTEXATE debe ser usado en pacientes con ASMA SEVERA?
Se recomienda que los clínicos NO USEN MACRÓLIDOS tanto en adultos como en niños
(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿Los antibióticos MACRÓLIDOS deben ser usados en pacientes con ASMA SEVERA?
*Esta recomendación aplica solo para el tratamiento del asma, y no para otras indicaciones: bronquitis, sinusitis u otras infecciones bacterianas (Analogía y mayoría de razón)
En pacientes con ASMA ALERGICA SEVERA se recomienda la utilización de OMALIZUMAB en adultos y niños.
Adultos: (Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).Niños: (Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿Debe utilizarse los monoclonales anti-IgE para el tratamiento del Asma Severa?
Monoclonal humanizado.
Obtiene por tecnología DNA recombinante.
Fija a la IgE libre circulante.
Bloquea unión a los receptores de células cebadas.
Bloquea la hipersensibilidad.
Inmunomodulador.
Teóricamente podría usarse en cualquier patología mediada por IgE
¿Qué es el Omalizumab?
Anticuerpos Monoclonales
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23
Origen:Otras especies Ingeniería recombinan-
te:• biblioteca de ADN humana para capturar
Región determinante de complementarie-dad
Residuos de Polietilenglicol “Pegi-lación”
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23
Nomenclatura:Primeras letras: Descubridor
Parte central es la indicación:Lim: Enfermedades inmunes e inflamato-riasCri: transtornos cardiovascularesTu: Neoplasias o tumores
Ultimas 4-5 letras: Omab= múridoXimab= quimerico humanizado Umab= humano
OMALIZUMAB: enfermedad inflamatoria + mAc humanizado
Célula plasmática
Omalizumab
Unión a IgE circulante, disminuye unión IgE a célu-
las
FceR1
Disminuye la expresión de FceR1
Eosinófilos
Disminuye infiltrado tisularDisminuye liberación de
mediadores
Disminuye inflamación alérgicaDisminuyen síntomas y exacerbaciones de asma
Eficacia y seguridad vs Esteroide/Salmeterol
MEDLINEEMBASECINAHLScopusCochraneClinical trials.gov
13 Estudios: 4966 pacientes como terapia complementaria
1
2
3
Tratamiento con corticosteroides inhalados mejora PEF y VEF-1, NNT: 1/36
Mejora el control de la enfermedad en pacientes con asma moderada a severa, sin diferencia a Salmeterol
Agregado a tratamiento esteroide /Salmeterol incrementa la funcionalidad pulmonar en grado significativo, reduce exacerbaciones; NNT 1/17
Bien tolerado y sin reacciones adversas
Omalizumab según guías:
Residuos murinos(5% de la molécula)
Base de IgG1κHumana
(95% de la molécula)
Asma alérgica de moderada a grave no controlada, en adultos y niños mayores de 12 años de edad
El panel de expertos recomienda que Omalizumab puede considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 o 6 de atención a pacientes que presentan alergias y asma grave persistente que está inadecuadamente controlados con terapia combinada (dosis altas CI y LABA) :Evidencia B
Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full Report 2007: MANEJO MAYORES DE 12 AÑOS.
Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults.
MD Lougheed, C Lemiere, FM Ducharme, et al; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can Respir J 2012;19(2):127-164.
Manejo de asma en mayores de 12 años:
Asma alérgica mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y agonista b2 adrenérgico de acción larga se puede añadir el anticuerpo monoclonal anti-IgE (Omalizumab) por vía subcutánea, que mejora los síntomas diarios130 y disminuye las exacerbaciones131-133, incrementando el control global de la enfermedad.
• Tratamiento escalonado dinámico
© Global Initiative for Asthma
Elegir entre opciones de medicamentos y nivel de nivel de población
Ejemplo: formulas nacionales, órganos de salud y guías nacionales.
El tratamiento preferido en cada paso se basa: Eficacia Efectividad Seguridad Disponibilidad Costo
basado en datos promedio del grupo de síntomas, exacerbaciones y función pulmonar (a partir de ECA, estudios pragmáticos y datos observacionales)
GINA 2014, Box 3-3 (1/2) Provided by H Reddel
© Global Initiative for Asthma
Elegir entre opciones de medicamentos y nivel de nivel de población
GINA 2014, Box 3-3 (2/2) Provided by H Reddel
Decisiones para pacientes individuales: Toma de decisiones compartidas con el paciente/padre/cuidador para discutir los siguientes:
Tratamiento preferido para el control de
síntomas y re-ducción de
riesgo
Características del paciente
(fenotipo)
El paciente tiene algún predictor co-nocido de riesgo o res-puesta? • (Ej. fumador, histo-ria de exacerba-ciones, eosinofília de la sangre)
Preferencia del paciente:•¿Cuáles son los objetivos y preocupaciones del paciente para su asma?
Cuestiones prácticas:•Técnica de inhala-ción: - puede el paciente usar el dispositivo crrec-tamente después del entrenamiento.
Adherencia: ¿con qué fre-cuencia es ca-paz de tomar
el medicamen-to al
paciente?
Costo: • ¿El paciente
puede com-prar la medi-cina?
Cambios clave que apoyan“OMALIZUMAB “
OMALIZUMAB es recomendado para “Asma moderada- grave descontrolado en el paso 4 del tratamiento”
Reconocimiento “asma alérgica” como un fenotipo.
Terapia guiada por fenotipo: “Pacientes con asma alérgica grave que presentan niveles elevados de IgE pueden tener beneficios de la terapia anti-IgE – nivel de Evidencia A"
ANTI-IgE
Alergia látex
Asma alérgica
Asma intrínsecaSíndrome de Churg Strauss
Urticaria y an-gioedema
Mastocitosis cu-tánea
Enfermedad Ki-mura
(Linfadenopatía)
Otitis media eosi-nofílica
Anafilaxia (Inmuno-terapia)
Gastroenteritis eosinofílica
?
Alergia alimentosAspergilosis bronco-pulmonar alérgicaPoliposis nasalRinitis alérgica
Dermatitis atópica
Holgate World Allergy Organization Journal 2014 7:17 doi:10.1186/1939-4551-7-17Modificado de:
EFICACIA DEMOSTRADA PARA REDUCIR EXACERBACIO-NES Y SÍNTOMAS DE ASMA SEVERA EN ADULTOS, ADO-LESCENTES Y NIÑOS MAYORES DE 5 AÑOS.
REDUCE LA NECESIDAD DE CORTICOIDES INHALADOS.
MEJORA NOTABLEMENTE LA CALIDAD DE VIDA.
REDUCE LA FRECUENCIA DE HOSPITALIZACIONES Y LA NECESIDAD DE ATENCIÓN EN URGENCIAS.
GENERALMENTE EN BIEN TOLERADO.
CONSIDERAR SIEMPRE COSTO/EFICACIA EN RELACIÓN A LOS TRATAMIENTOS CONVENCIONALES.
Tolerabilidad del Omalizumab
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0Reacciones en el sitio de la inyección
Kate McKeage : Omalizumab: A Review of its Use in Patients with Severe Persistent Allergic Asthma Drugs 2013 , 73: 1197-2012
Omalizumab (n= 1192)
Placebo (n= 1150)
Nasofaringi-tis
Cefalea Infecciones tracto respi-ratorio supe-
rior
Sinusitis
Duración de tratamiento 16 a 32 semanas
Complejo Stokes y/ó Asma Moderada-Severa persistentes con INFORMACIÓN TOTAL
ALÉRGICA (I.T.A. SCORE ) > 20
¿Es un paciente ≥ 6 años de edad
Sí
Considerar por severidad de la enfermedad (impacto calidad de vida) (pobre respuesta a inmunosupresores) (efectos adversos
por fármacos) “TERAPIA COMPASIVA” con Omalizumab.
Si paciente es < 10 Kg y/ó IgE < 100 UI/ml NO ADMI-
NISTRAR.
Sí No
Historia Clínica alergológica completa
Tomar estudios complementarios (Biometría con cuenta diferencial, química sanguínea, pruebas de función he-
pática, examen general de orina.
Verificar si IgE total sérica tiene reporte < 2 meses.
Explicar procedimiento a padres y/ó tutor legal-mente responsable
Hoja de consentimiento válidamente informado
Encontrarse en Unidad hospitalaria de 3er Nivel de aten-ción médica
Considerar esquema de pre medicación:
Prednisolona jbe.: 1 mg/Kg/dosis 13, 7 y 1 hr an-tes de aplicar biológico
Difenhidramina jbe.: 2 mg/Kg/dosis cada 4 hrs, 24 hrs antes de aplicar biológico.
¿Paciente tiene peso > 10 Kg e IgE < 2000UI/ml?
Sí
No
Evaluar caso clínico particular, considerar terapia compasiva, e iniciar con dosis míni-ma 150mg y máxima 600 mg cada 2 a 4 se-
manas, según criterio clínico.
Dosis a razón de 0.016mg/Kg/UI IgE total sé-rica (No exceder dosis máxima mensual 600mg)
Nombre Comercial
FÀRMACOPESO
PACIENTE (Kg)
Dosis (mg/kg/d)
Dosis màxima (mg) para 24 hrs
IgEDosis
quincenalDosis
mensual
No. Ampolletas
(150 mg) C/2 semanas
OMALIZUMAB XOLAIR 38 0.016 600 2700 820.8 1641.6 2.74
Peso corporal (Kg)
IgE basal ((UI/ml)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200
≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375
>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525
>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525
>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600
>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600
>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900-1000
225 300 375 450 525 600
>1000-1100
225 300 375 450 600
>1100-1200
300 300 450 525 600
>1200-1300
300 375 450 525
>1300-1500
300 375 525 600
Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4 semanas
Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se administran cada 2 semanas
Supuesto clínico 2AKJJ 12 añosAtendida en Pediatría desde el año de edad.Eccema del pañal ( 5 meses)ERGE ( 1año edad)Rinitis crónica ( 3 años edad)Neumonía de repetíción ( 3-6
años edad)Dx. Asma 2010Síntoma predominante. TOS
Exploración: Peso 54 Kg Talla: 148 cm I.M.C. > 95 Sibilancias espirato-rias
Medicación:Budesonida/Foroterol 160/4.5
2-0-2Salbutamol diarioMontelukast 10 mg c/12 hrsLoratadina 10 mg/díaPrednisona 10 mg/dia
*Ultimos 6 meses :
• 4 Atenciones en Urgencias (ne-bulizaciones)
• 3 pulsos de esteroide a dosis 1 mg/Kg/día
?
04/14/2023 EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE 68
Clase Alergeno
6 D.Pteronissinus
5 D. farinae
3 Lolium perenneSorgoPhelum pratenssseHelliantus
2 PinusSalixCedroAbedul
2 MaìzAguacateManzanaTrigoCamaròn
IgE 422 UI/ml
04/14/2023 69
Criterios para indicación
EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
¿Asma moderada a severa o de difícil control ? NO
No esta indicado
¿Paciente ≥ 6 AÑOS?
¿No controlado con ICS + LABA?
¿Múltiples exacerbaciones seve-ras?
¿Síntomas frecuentes en el día y/o noche?
¿FEV-1 predicho ≤ 80%?
¿IgE específica positiva por Prick test y/o serológica?
¿Pesa entre 30 -150 Kg y una IgE total 30 -1500 UI/ml?
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Caso clínico 3Aplicación por compasión
20
• 4 AÑOS 1 MES• 3 AÑOS CON RINITIS/
ASMA/ECCEMA• TALLA BAJA (100 cm) PC<5
• 6 meses con ciclosporina (5 mg/Kg/d) se suspende por reducciòn dep.creatinina
• Prednisona 1mg/kg/d• Zafirlukast 20mg/dia• Difenhidramina 5 ml cada 6
hrs• Loratadadina 10 mg/día
• SCORE AD: 89
• TRAK: 20
• Bh 2300 eos/mmc
• IgE: 6956 UI/ml
·¿¿¿???=$%·
20102011
2012
Nombre Comercial
FÀRMACOPESO
PACIENTE (Kg)
Dosis (mg/kg/d)
Dosis màxima (mg) para 24 hrs
IgEDosis
quincenalDosis
mensual
No. Ampolletas
(150 mg) C/4 semanas
OMALIZUMAB XOLAIR 32 0.016 600 563 144.1 288.2 2
Peso corporal (Kg)
IgE basal ((UI/ml)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200
≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375
>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525
>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525
>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600
>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600
>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900-1000 225 300 375 450 525 600
>1000-1100 225 300 375 450 600
>1100-1200 300 300 450 525 600
>1200-1300
300 375 450 525
>1300-1500
300 375 525 600
Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4 semanas
Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se administran cada 2 semanas
?
Aplicación gradual:
Dosis incrementa a la semana
75 , 150 , 300 , 600 , 1200
Considerar dilución 1:50
Pre medicación
Laboratorio cada 3 meses
¿REACCIÒN LOCAL?
1. ¿Es correcto continuar con la misma dosis calculada inicialmente aún a pesar de varios años de tra-tamiento?
2. ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento?3. ¿Existen parámetros para definir un máximo de tra-
tamiento?4. ¿Por qué no utilizarlo con IgE < 30 UI/ml o > 1500
UI/ml?5. ¿Se puede utilizar en el embarazo?6. ¿Riesgo de cáncer o discrasias sanguíneas?7. ¿Algún problema con los inmunocomplejos ?8. ¿Mayor riesgo de parasitosis?9. ¿Puedo utilizarla en conjunto con inmunoterapia con-
vencional?10.¿Algún día llegará a ser barata?
Preguntas que surgen en los últimos años
Asma severa a moderada persistente que mejora con inmunosupresión.
Elevado consumo de recursos sanitariosUso de dosis medias/altas de CI y/o uso de Corticoides orales “frecuentes” (≥ 2 en los últimos 6 meses)
Afectación notable de la calidad de vida
INDICE TOTAL ALERGIA > 20
Edades más tempranas
Pacientes con comorbilidadesAlergia alimentariaRinitisDermatitis atópica
…en mi opinión
¿Cuánto cuesta una enfermedad?Ejemplo: Costos asociados con el insomnio
Pero el asma de difícil control si... Costo de la exacerbación
80
Recurso empleado Factor de utilización promedio
Días de estancia* Costo unitario
Subtotales
Medicamento (Uso promedio en asma grave)
$3,821
Consultas médicas 2 $887 $1,774
Ingresos a sala de urgencias 2 $1,194 $2,388
Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641
Incapacidades 1 12 $332 $3,982
TOTAL $59,607
Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia in-tensiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845
Fuente: Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.
Pero el asma de difícil control si... Costo de la exacerbación
Recurso empleado Factor de utilización promedio
Días de estancia* Costo unitario
Subtotales
Medicamento (Uso promedio en asma grave)
$3,821
Consultas médicas 2 $887 $1,774
Ingresos a sala de urgencias 2 $1,194 $2,388
Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641
Incapacidades 1 12 $332 $3,982
TOTAL $59,607
Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia in-tensiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845
Fuente: Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.
¿Cuál es el costo de Omalizumab?
¿El costo adicional compensa el beneficio adicional que se obtiene al añadir Omalizumab?
¿Cuál es el costo de Omalizumab?
¿El costo adicional compensa el beneficio adicional que se obtiene al añadir Omalizumab?
Para resolver esta pregunta hay que considerar:
• 2.85 al año. (INER, 2009)• 3.3-4.2 Reporte en Instituciones de salud en México.• OR 0.52 (0.42-0.65)
Exacerbaciones evi-tadas
• Puede ser de hasta 22 años por paciente. (INER, 2009)Discapacidad
• Mejoras en el cambio promedio AQLQ score (0.30 CI 0.17-0.42) vs esteroides. (Busse, Borl 2001 y Vignola 2004)
Calidad de vida ga-nada con el trata-
miento • 12 días de incapacidad promedio en cada exacerba-
ción (INER, 2009)Incapacidades
Tapia-Díaz 2009. Costo de la atención en asma. Revista del INER.
El costo beneficio del tratamiento
$0
$50,000
$100,000
$150,000
$200,000
$250,000
$300,000
$350,000
$400,000
Tratamiento convencional Tratamiento convencional + Omalizumab(2 aplicaciones)
Tratamiento convencional + Omalizumab (3 aplicaciones)
Costo anual promedio por exacerbaciones Costo promedio anual del medicamento
Costo anual de la atención médica
$275,400 $272,749
$334,844
Preguntas preponderantes sobre el fenotipo
1. La validación eosinofílica vs no eosinofílica y el predominio Th2 vs no Th2 en el fenotipo asmático, ¿ Persisten a lo largo del tiempo? ¿permiten predecir una historia natural de la enfermedad diferente?
2. Los factores de riesgo, de comorbilidad, historia natura de la enfermedad ¿se rigen por respuestas in-munológicas fenotípicas específicas?
3. La genética, epigenética y biomarcadores de inflamación ¿son fenotipos específicos o características del asma severa?
4. ¿Es anormal la respuesta inmune innata en el asma severa? Y esto contribuye a la inflamación y re-modelación de la vía aérea?
5. ¿Cuales son las relaciones entre determinantes estructurales , inflamación y funcionalidad de la vía aé-rea que puedan ser utilizados para la formación de imágenes con una dirección no invasiva hacia es-tos tejidos?
6. ¿Se encuentra ahí un microbioma y un virobioma alterado en el asma severa?
Mas preguntas que respuestas
Anticuerpo terapéutico anti-M1 primo
Membrana Linfocito B que origina “Swich” IgE(concepto migis)
Talizumab (TNX 901) alergia a cacahuate.
TNX-650 “lebrikizumab”
TNX-224 ANTIFACTOR-Fab
Tse Wen Chang
Primer autor No. pacientes
Tratamiento Resultados
Wenzel 99 309 Golimumab ( anti-TNFα) Sin cambios del FEV-1, sin cambios en exacerbaciones, AQLQ
Pavord 56 621 Mepolizumab (anti-IL5) Reduce exacerbaciones entre 39-52% No tiene efecto sobre ACQ, AQLQ o FEV-1
Haldar 157 61 Mepolizumab (anti-IL-5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ y FEV-1
Nair 58 20 Mepolizumab (ant-IL-5) Reduce exacerbaciones, eosinófilos y consume de esteroide inhalado.
Kips 159 26 SCH55700 (anti-IL5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ , reduce eosinofilia
Castro 57 53 Reslimuzab (anti-IL-5) Mejora score ACQ, mejoría del FEV-1 y reducción eosinofilia en esputo
Corren 160 294 AMG317 Ab vs anti-IL-4Rα (bloquea IL-4 e IL-13)
Sin efecto ACQ o exacerbaciones
Corren 59 219 Lebrikizumab anticuerpo vs IL-13 Mejoría en aquellos con niveles elevados de periostina o FeNO. Reduce exacerbaciones en 60% en el grupo de Th2 elevado
Piper 60 194 Tralokinumab neutraliza IL-13 No hay cambios ACQ, mejoría discreta FEV-1
Humbert 161 44 Masitinib inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas
No hay diferencias con esteroide inhalado a dosis alta, mejora ACD, sin cambios en FEV-1
Busse 162 Daclizumab, Anticuerpo IL-2Rx Mejora FEV-1, prolonga tiempo de exacerbaciones, reduce el uso de SABA , reduce días /tiempo asma
Nair163 34 SCH527123, antagonista del receptorCXCR2
Reducción de neutrófilos en esputo y sangre. Reduce moderadamente exacerbaciones. Sin cambios en ACQPO
TENCI
ALES
NUEV
OS
TRAT
AMIE
NTO
S
*
POR LO QUE TE PAGARÁN
LO QUE EL MUNDO
NECESITA
LO QUE HACES
BIEN
LO QUE AMAS
Pasión Misión
Profesión Vocación
¿Cual es tu propósito?
Taller de Espirometría Clínicade la teoría a la práctica en el consultorio
Fecha: Sábado Junio 20, 2015Duración 6 hrs, 8- 2 pmThe Room Business Center, Polanco.
Inscripciones e informes: [email protected], 0445534175285, 28712904. Cupo Limitado