ASCO Highlights 2009: Was ist relevant für Klinik und Praxis ?____________________________________________________

Jürgen WolfCentrum für Integrierte Onkologie & Klinik I für Innere MedizinUniklinik Köln

Pressekonferenz Roche Pharma AG

ASCO 2009: Personalized Cancer Care

Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology29. Mai –

2. Juni, Orlando, Fl

Ernüchterung ist auf allen Feldern der Krebsbekämpfung eingekehrt. Größere Therapieerfolge im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit hat es, abgesehen von ein paar Ausnahmen……

seit Mitte des vergangenen Jahrhunderts praktisch nicht gegeben…….Ob neuere Therapieansätze an dieser Statistik etwas ändern werden, kann bisher niemand mit Sicherheit sagen.

Der nüchterne "Reality Check" müsste Krebsforscher eigentlich verzweifeln lassen. Die meisten von ihnen blicken trotzdem weiter optimistisch in die nähere Zukunft.

ASCO 2009: eine ernüchternde Bilanz?

Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung7.06.2009

Personalized Cancer Care

The aim of personalized medicine or

individualized treatment is

to match the right drug to the right patient

http://www.researchandmarkets.com/reports/39077/39077.htm

Voraussetzung für Entwicklung der „richtigen Medikamente“: Verständnis der Informationsübertragung (Signaltransduktion)

Tumorzelle Tumorgefäßzelle Croce; NEJM 385, 2008Herbst et al., NEJM 2008

„Targeted“ drugs stehen zunehmend zur Verfügung

BevacizumabSunitinibSorafenib

CetuximabPanitumumab

ErlotinibGefitinib

VandetanibEverolimus

Tumorzelle Tumorgefäßzelle

Lapatinib

Trastuzumab

Bevacizumab + PC: SV 12.3 m (+ 2 m) Cetuximab + CV: SV 11.3 m (+ 1,2 m)

Sandler, 2006

Pirker, 2008

Pirker, 2008

Do we match the right drugs to the right patients ?

2006: Kosten neuer onkolog. Medikamente (Mio. €) Deutschland

180

10

30

33

12

19

10

7

0 25 50 75 100 125 150 175 200

Glivec

Sutent

Herceptin

Tarceva

Nexavar

Mabthera

Revlimid

Avastin

Erbitux

Sprycel

2006

Datenquelle: Arzneiverordnungs‐Report 2008Erstellt von J.‐P. Glossmann

2007: Kostenzunahme neuer Medik. (Mio €)

180

10

30

33

12

19

10

7

22

58

19

16

30

10

24

8

5

11

0 25 50 75 100 125 150 175 200

Glivec

Sutent

Herceptin

Tarceva

Nexavar

Mabthera

Revlimid

Avastin

Erbitux

Sprycel

2006 Zuwachs 2007

Neuzulassungen onkologische Arzneimittel (USA)

Quelle: FDA (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/statistics.cfm am 08.10.2008)

Treatment ConditionRituximab Aggressive non-Hodgkin lymphoma Pegylated doxorubicin Metastatic ovarian cancer Paclitaxel Metastatic ovarian cancer Gemcitabine Metastatic pancreatic cancer Oxaliplatin Metastatic colorectal cancer Irinotecan Metastatic colorectal cancer Vinorelbine Metastatic breast cancer Taxanes Metastatic breast cancer Trastuzumab Early breast cancer Trastuzumab Metastatic breast cancer Letrozole Early breast cancer Oxaliplatin Metastatic colorectal cancer Carmustine implant Newly diagnosed glioma Docetaxel Early breast cancer Exemestane Early breast cancer Temozolomide Recurrent glioma Imatinib Chronic-phase myeloid leukaemia Docetaxel Metastatic prostate cancer Anastrozole Early breast cancer Imatinib Inoperable or metastatic GIST Temozolomide Newly diagnosed glioma Imatinib Accelerated-phase myeloid leukaemia Imatinib Blast-phase chronic myeloid leukaemia Fludarabine (single agent) Chronic lymphocytic leukaemia Bevacizumab Metastatic colorectal cancer Cetuximab Metastatic colorectal cancer  

US$77.760

Therapiekosten pro gewonnenes Lebensjahr/QUALY (NICE, GB)

To match the right drug to the right patient

-

auch gesundheitsökonomisch eine Notwendigkeit

Vermeidung unwirksamer und teurer Behandlungen

Höhere Akzeptanz für die Erstattung wirksamer Therapien

Beispiel: Mutationen im EGF-Rezeptor als prädiktive Biomarker für die Therapie mit EGFR – TKI (Erlotinib, Gefitinib) beim NSCLC)

Funktionelle Konsequenz: Liganden-unabhängige Aktivierung

von „downstream“

Signalwegen nicht bei alleiniger Amplifikation des Gens

Personalisierte Therapie: Werkzeug Biomarker

EGFR WildtypEGFR Mutation +

Prob

abili

ty o

f PFS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

Months Months

Gefitinib (n = 132)CP (n = 129)

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001

Gefitinib (n = 91)CP (n = 85)

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001

Mok T, et al., Ann Oncol 19(Suppl. 8) 2008Fukuoka et al., # 8006, ASCO 2009

IPASS Studie: NSCLC Erstlinie: Gefitinb vs. Carboplatin/Paclitaxel (selektierte Patienten:

asiatisch,

Adenokarzinom, Frauen,

Nieraucher)

EGFR-TKI bei EGFR-mut. Patienten besser als Chemo

Fukuoka et al., # 8006, ASCO 2009

EGFR-Mutation bester prädiktiver Faktor für Erfolg von EGFR-TKI Therapie

Erlotinib Erhaltung nach Chemo: EGFR-Wildtyp- Patienten

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

Time (weeks)

Erlotinib

(n = 199)Placebo (n = 189)

HR = 0.78 (0.63–0.96)Log-rank p = 0.0185

PFS probability

Cappuzzo et al., # 8001, ASCO 2009

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

PFS probability

*60% censored

HR = 0.10 (0.04–0.25)Log-rank p < 0.0001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (weeks)

Erlotinib

(n = 22)Placebo (n = 27)

Erlotinib Erhaltung nach Chemo: EGFR-mut. - Patienten

Cappuzzo et al., # 8001, ASCO 2009

Was lernen wir aus der EGFR – Story ?

Für eine starke therapeutische Wirkung von EGFR-TKI ist nicht der EGFR, sondern der

mutierte EGFR das Target.

Konsequenz:Nur 10 % der Patienten mit NSCLC in Europa und USA profitieren davon.

to match the right drug to the right patient!

EGFR-Mutationen: Eintagsfliege oder Paradigma für personalisierte Krebstherapie?

Kwak et al., # 83509, ASCO 2009

Nachweis von ALK-Fusionsgenen in NSCLC

Martelli, AJP Feb 2009

Phase I Dosiseskalation eines orales c-met und ALK Inhibitors (PF-02341066)

Kwak et al., # 83509, ASCO 2009

Konventionelles Design

Testung genetischselektionierter Patienten

Ergebnisse für NSCLC Patienten mit ALK-Fusionsgenen

Von 18 Patienten12 bestätigtepartielle Remissionen!

EGFR mt (10 %)ALK-Fusionsgene (3 %)PIK3CA mt + ampl (3 %)BRAF mt (3 %)HER2 ampl (3 %)kRAS mt + AKT act (10 %)kRAS mt + ERK act (10 %)

noch unbekannt

Beispiel NSCLC

To match the right drug to the right patient- das Ende der Blockbuster?

EGFR - TKIALK – Inhib. PI3K-Inhib.? BRAF-Inhib.? Trastuzumab?

?

Curtin NEJM 2005

Malignes Melanom: BRAF-Mutationen (V600E)

Häufigkeit BRAF Mutationen:

50-60 %

Melanome 10 %

Kolorektale Karzinome

6-8 %

aller Krebsarten

http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/

Curtin NEJM 2005

Malignes Melanom: BRAF-Mutationen (V600E)

Häufigkeit BRAF Mutationen:

50-60 %

Melanome 10 %

Kolorektale Karzinome

6-8 %

aller Krebsarten

http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/

V600E

PLX4032

Selektiver,

oraler

Inhibitor

der

mutierten

V600E-RAF-Kinase

Phase I Studie: Proof of concept Studie zur Evaluation der V600E Mutation als therapeutisches Target für PLX4032

Flaherty # 9000, ASCO 2009

21 Melanompatienten, metastasiert, vorbehandelt16 BRAF V600E positiv / 5 BRAF V600E negativ

Von 15 auswertbarenPatienten9 partielle Remissionen!

Vorteil im Progressions-freien Überleben für BRAF V600E positive Patienten bei Behandlung mit PLX4032

to match the right drug to the right patient

Malignes Melanom: genetische Komplexität

Curtin JCO 2005

Phase II Studie: Imatinib in Melanomen mit genetischen KIT AlterationenImatinib: TKI gegen BCR-ABL / PDGF-R / c-KIT

Zulassung bei CML und GIST

n %CR 2 17

PR 2 17SD 6 50

Progress 2 17ORR 4 / 2 33

Karjaval # 90001, ASCO 2009

Bisher auswertbar: 12 Patienten (Studie läuft noch)

To match the right drug to the right patient

Riesenzelltumor: der RANK – RANKL - Pathway receptor activator of nuclear factor kappa B

Phase II Studie zur Evaluation von Denosumab in der Behandlung von Riesenzelltumoren

Denosumab: monoklonaler AK gegen RANK-Ligand

Therapieergebnisse:

• behandelt : 35 Patienten

• Ansprechen: 30 / 35 Pat. (86 %)

• Clinical benefit: 26 / 31 evaluierbaren Pat. (84 %)

to match the right drug to the right patient

Thomas # 10510, ASCO 2009

Nierenzellkarzinom: Domäne der Antiangiogenese

Bevacizumab

SunitinibSorafenibEverolimus

Temsirolimus

Tumorzelle Tumorgefäßzelle

Interferon alfa-2a + Avastinn = 327

R A N D O

First line-

metastasiert

-

nach Nephrektomien = 649 Interferon alfa-2a

+ Placebon = 322

Avoren Studie (ASCO 2007)establishing the efficacy of Avastin in renal cell cancer

Progress

Progress

Multinationale Studie (exUS): 101 Studienzentren in 18 Ländern

Endpunkteprimär:*

Überlebensekundär: PFS, TTP, TTF, RR,

Sicherheit

•

Finale Analyse des Progressions-freien Überlebens–

Signifikanter Anstieg

von 5.4 auf 10.2

Monate

im Bevacizumab

/ IFN Arm (HR = 0.63; p = 0.0001)1–

Gutes Sicherheitsprofil

•

Bei Reduktion des IFN wg. Nebenwirkungen–

PFS Benefit

bleibt bestehen

–

Signifikant weniger Nebenwirkungen

Avoren – Status prä ASCO 2009

Investigator1 IRC2

IFN + Bevacizumab

(n = 327)

IFN + placebo (n = 322)

IFN + Bevacizumab

(n = 288)

IFN + placebo (n = 281)

ORR (%) 31 13 31 12

p value < 0.0001 < 0.0001

Median PFS (months) 10.2 5.4 10.4 5.5

HR (95 % CI) 0.63 (0.52–0.75) 0.57 (0.45–0.72)

p value < 0.0001 < 0.0001

1. Escudier, et al., Lancet 2007; 2. Roche, data on file

Unabhängiger ReviewIRC = independent review committee

Finale Überlebensergebnisse

Patients at risk (n)IFN + Bevacizumab 327

278

237

194

157

124

84

27IFN + placebo 322

262

216

177

141

113

78

22

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

21.3 23.3

0

6

12

18

24

30

36

42Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

IFN +

Bevacizumab

(n = 327)IFN + placebo (n = 322)HR = 0.86 (95 % CI: 0.72–1.04)p = 0.1291 (stratified*)

*Stratified by

Motzer

score and regionEscudier ASCO 2009

6 (2)14 (4)mTOR

inhibitors‡

6 (2)7 (2)Other*

12 (4)10 (3)Bevacizumab

*Protein TKI,

pazopanib,

erlotinib, blinded

sorafenib, blinded

sunitinib, angiogenesis inhibitors NOS, VEGF inhibitor NOS‡Temsirolimus,

everolimus

(RAD001)§Antimetabolites,

vinca

alkaloids and

antineoplastic

agents

47 (15)28 (9)Chemotherapy§

50 (16) 60 (18) Sorafenib

92 (29)83 (25)Sunitinib

52 (16)

202 (63)

IFN + placebo(n = 322)

32 (10)Cytokines

VEGF inhibitors

180 (55)Total patients with ≥1 treatment

IFN + Bevacizumab(n = 327)Treatment, n (%)

Folgetherapien

Escudier ASCO 2009

Avoren - Fazit

- Überlegenheit im PFS unabhängig bestätigt

- Trend zu besserem Gesamtüberleben

statistisch signifikant nach Adjustierung für progn.

Faktoren - Sicherheitsprofil bestätigt

- Bestätigung der Wirksamkeit von Bevacizumab in der

Erstlinientherapie des met. Nierenzellkarzinoms

(good und intermediate risk)

Pazobanib

Bevacizumab

SunitinibSorafenibPazopanib

EverolimusTemsirolimus

Pazobanib:Oraler AngiogeneseinhibitorHemmt: VEGFR, PDGFR, c-KIT

Pazobanibn = 290R

A N D O

1st line oder > 1 Zytokinth.-

metastasiert

-

lokal fortgeschr.

n = 435 Placebon = 145

Phase III Pazopanib beim Nierenzellkarzinom

Progress

Progress

Multinationale Studie (exUS): 80 Studienzentren in 22 Ländern

Endpunkteprimär: PFS (80 %)sekundär: OS (50 %), RR

Sternberg # 5021, ASCO 2009

Sternberg # 5021, ASCO 2009

Sternberg # 5021, ASCO 2009

Häufige Nebenwirkungen (alle Schweregrade)Pazopanib Placebo

Durchfall 52 9Bluthochdruck 40 10Veränderung Haarfarbe 38 3Übelkeit 26 9Appetitlosigkeit 22 10Erbrechen 21 8Müdigkeit 19 8Schwäche 14 8Blutung 13 5Bauchschmerzen 11 1Kopfschmerzen 10 5

Grad 5 Nebenwirkungen: 4 % in Pazobanib und 3 % im PlaceboarmSternberg # 5021, ASCO 2009

Pazobanib beim Nierenzellkarzinom - Fazit

- Signifikante Verbesserung des Progressions-freien Überlebens

- Sign. Verbesserung der Ansprechrate

- Ergebnisse in allen Subgrupen signifikant

- Sicherheitsprofil akzeptabel

Product Density Map - Nierenzellkarzinom

Zur Verfügung gestellt

von E.Enghofer

ASCO 2009: der „Reality Check“

• Phase III Studien / Änderung Standards: wenig Sensationelles „Ernüchterung ist eingekehrt“

• Targeted Drugs erzielen bei unselektioniertem Einsatz keine Durchbrüche

• Nächster Schritt: konsequente Entwicklung personalisierter Ansätzeto match the right drug to the right patient

• Mehrere erfolgreiche proof of principle Phase I und II Studien mit aussergewöhnlich hohen Ansprechraten„die meisten blicken trotzdem optimistisch in die Zukunft“