Arka hipofiz hastalıkları (fazlası için )

ARKA HİPOFİZ HASTALIKLARI

Prof. Dr. Mustafa Kendirci

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Çocuk Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Arka Hipofiz HormonlarıArka Hipofiz Hormonları

1) Arjininovazopressin (AVP-

Antidiüretik hormon- DH)

a) Diabetes insipidus

- Santral (nörojenik) Dİ

- Periferik (Nefrojenik) Dİ

b) Uygunsuz ADH salınması

2) Oksitosin

2

Su Dengesinin DüzenlenmesiSu Dengesinin Düzenlenmesi

• Vücut su dengesi, – su alımı • susama isteği • su bulunması

– böbreklerden su atılması • AVP• hipertonik medulla varlığı • fonksiyon gören vazopressin tip 2 (V2R) reseptörleri • aquaporin-2 (AQP2) su kanalları ile sağlanır.

3

Plazma ozmolalitesinin düzenlenmesi,

(Normal: 285 mOsm/ kg H2O)

• AVP (Kazanılmış suyun korunması)

• Susuzluk merkezi (Kaybedilmiş suyun tekrar alınması)

• Renin-anjotensin-aldosteron sistemi (Sodyum alınması ve

atılmasının kontrolü)

• Natriüretik sistem (Sodyum alınması ve atılmasının kontrolü)

ile sağlanır.

4


AVP, hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerinde bulunan nöronlardan gece daha fazla olmak üzere günlük ritim ile salgılanır.

•AVP’ nin esas görevi, osmoregülasyon ve sıvı dengesi ile ilgili olup

ilaveten vasküler basınç üzerine de etkisi vardır.

• AVP geni, 20.kromozom üzerinde bulunur.

• Osmolalitedeki % 1’ lik (3 mOsm/ kg H2O) artış AVP

salgılanmasını uyarır.

• Serum osmolalitesi 290 mOsm/kg H2O (Normal: 285 mOsm/ kg

H2O) üzerinde ise susama mekanizması harekete geçer. 5

Argininovasopressin (AVP)Argininovasopressin (AVP)


6

SUSAMA SU İÇME

Hiperozmolalite

Hipovolemi

HipotansiyonOsm

osen

sör

Bar

osen

sör

Vazopressin salgılanması

Böbreklerden suyun geri emilmesi

Vazopressin salgılanması ve serum ozmolalitesinin Vazopressin salgılanması ve serum ozmolalitesinin düzenlenmesidüzenlenmesi

• AVP salınması,

plazma ozmolalitesi,

hemodinamik değişiklikler,

çeşitli fizyolojik koşullar (bulantı, hücre içi hipoglisemi,

akut hipoksi, asidoz, postür vs),

birçok ilaç ve maddeden etkilenir.

• AVP, etkisini G proteinine bitişik hücre yüzeyi

reseptörlerine ( V1a, V1b, V2) bağlanarak gösterir.

7

Argininovasopressin (AVP)Argininovasopressin (AVP)


• V1a reseptörleri, damar düz kaslarında, karaciğerde, kalp kası hücrelerinde, trombositlerde ve myometriumda bulunur. • Etkileri bulundukları yere bağlıdır. • V1a reseptörleri uyarıldıklarında, vazokonstrüksiyon, vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyon, glikojenoliz, trombosit agregasyonu ve uterus kasılması olur. • V1b reseptörleri, hipofiz ön lobunda ACTH salgılayan hücrelerde bulunur. Bu reseptörlerin vazopressin ile aktivasyonu ACTH salgılanmasını artırır.

8

AVP reseptörleriAVP reseptörleriSu Dengesinin DüzenlenmesiSu Dengesinin Düzenlenmesi

V2 reseptörleri, vasküler endotelde, böbrek distal tübüllerinde

ve toplayıcı kanal hücrelerinde bulunur.

Vasküler endotelde V2R uyarıldığında, faktör VIII ve von

Willebrand faktörü salınmasını artırır.

• Böbrekte V2R uyarıldığında, Gs-proteini ile sinyalleri başlatır.

Adenil siklaz aktive olur, cAMP oluşumu sağlanır. Protein kinaz A

aktivasyonu ile de aquaporin 2 (AQP2) su kanalları oluşur.

• V2 reseptör geni X kromozomunun kısa kolu (Xq28) üzerinde olup

mutasyonlarına bağlı olarak konjenital X’ e bağlı Nefrojenik Dİ

gelişmektedir.9

AVP reseptörleriAVP reseptörleriSu Dengesinin DüzenlenmesiSu Dengesinin Düzenlenmesi

• Normalde su için çok az geçirgen olan hücrenin lümen tarafındaki membranında geçirgenlik, AQP2 su kanallarının eklenmesi ile 100 kat artar ve su toplayıcı kanal hücresine girer. • İdrar AQP2 düzeyi ile plazma AVP düzeyi arasında iyi bir korelasyon vardır.• Toplayıcı kanal hücrelerinin bazolateral membranlarında AQP3 ve AQP4 su kanalları da saptanmıştır. Bunlar suyun hücreden hipertonik iç medüller interstisyuma geçiş yolları olabilir.• AQP2 geni mutasyonları sonucunda konjenital otozomal resesif nefrojenik Dİ gelişmektedir.

10


11

AVP

V2

Gs Gı

AC9AC6AC5AC4

PKA

BAZAL MEMBRAN

APİKAL MEMBRAN

Gs proteini

AQP2 ihtiva eden Agrafor

AQP2

H2O transportu

AQP2

Protein Kinaz A

AC4, AC5, AC6, AC9

Gı proteini

V2 reseptörü

AVP

AVP - Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-AVP - Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-Aquaporin2 SistemiAquaporin2 Sistemi

12

Renal Toplayıcı Kanal Hücreleri Üzerinde AVP’ nin Etkisi

Santral Diabetes İnsipidusSantral Diabetes İnsipidus (Nörojenik Dİ, Hipotalamik Dİ, AVP’ye duyarlı Dİ)

• Nörohipofiz sisteminin su metabolizmasını kontrol etmek için yeterince AVP salgılayamaması sonucu ortaya çıkar.

• Hipotonik poliüri ile karakterize olup, sıvı alınması kısıtlansa bile idrar osmolalitesi 300 mOsm/ kg H2O’ nun altındadır.

• Serum Na düzeyi ve serum osmolalitesi artmıştır.

13

14

AVP

V2

Gs Gı

AC9AC6AC5AC4

PKA

BAZAL MEMBRAN

APİKAL MEMBRAN

Gs proteinideğişmemiş


AQP2

H2O transportuazalmış

AQP2 azalmış

PKA azalmış

AC4, AC5, AC6, AC9azalmış

Gı proteinleriazalmış

V2 reseptörüazalmış

AVP yok

AVP Eksikliğinde Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-AQP2 SistemiAVP Eksikliğinde Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-AQP2 Sistemi

Santral Diabetes İnsipidusSantral Diabetes İnsipidus

• Ciddi santral Dİ supraoptik nükleus veya supraoptik nükleus-

hipofiz yolundaki olaylara bağlı olarak AVP sentez ve

salgılanmasının bozulması ile gelişir.

• Hafif vakalar median eminens veya hipofiz sapı lezyonlarına

bağlı gelişir.

• Vakaların çoğu idiopatik olup ailevi vakalar olabilir.

• Nadiren susuzluk anomalisine bağlı poliüri olabilir. Buna primer

polidipsi denir. Aşırı su içilmesine bağlıdır.

15

1. Genetik

a. AVP, nörofizin geni

(Otozomal dominant veya resesif)

b. Wolfram (DİDMOAD) sendromu

(Otozomal resesif)

2. Konjenital Septo-optik displazi Kraniofasiyal orta hat defektleri Holoprosensefalik sendromlar Hipofiz agenezi

16

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun EtyolojsiEtyolojsi

3. Akkiz (Kazanılmış)– İdiopatik (vakaların % 50’sini oluşturur)– SSS tümörleri (Germinom, kraniofarenjiom, pinealom,

lösemi/lenfoma) – İnfiltratif / inflamatuvar hastalıklar (Langerhans hücreli

histiyositoz, sarkoidoz, sistemik lupus eritematus)– Enfeksiyonlar (menenjit, ensefalit, konjenital

enfeksiyonlar)– Otoimmün olaylar– Travmatik zedelenme (SSS cerrahisi, kafa travması,

hipoksik zedelenme)– Damar hastalıkları (anevrizma, tromboz)

17

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun EtyolojsiEtyolojsi

• Ailevi Dİ, supraoptik ve paraventriküler çekirdek hücrelerinin

sayısının azalması nedeni ile hastalığın hipotalamus disgenezi

veya dejenerasyonu ile geliştiği zannedilmektedir. Primer

defektin AVP’ yi kodlayan gende olduğu gösterilmiştir.

Otozomal dominant geçişlidir. Bulgular bir yaşından erken

başlayabilir.

• Wolfram (DİDMOAD) sendromu, otozomal resesif geçişli

olup Dİ ve sağırlık geç başlar. Mitokondriyal bir bozukluğa

bağlı geliştiği zannedilmektedir.

18


• AVP sentezi ve regülasyonunu sağlayan çekirdek bilateral

yerleşimli olup ağır travma, cerrahi, konjenital malformasyonlar

veya infiltratif lezyonlara bağlı olarak hasara uğrayabilir.

• 3.ventrikül disgerminomu, Dİ’ e en sık neden olan tümördür.

Erkeklerde prekoks puberte ile birlikte görülür. BOS’ da tipik

tümör hücreleri bulunabilir.

• Kraniofarenjioması olan vakaların % 10-20’ inde şiddetli, % 35’

inde ise kısmi Dİ rapor edilmiştir.

19


İntrakraniyal tümöre bağlı gelişen Dİ’ da tümör teşhisinden aylar yıllar önce Dİ tespit edilebilir.

• İntrakraniyal bir lezyona bağlı gelişen Dİ vakalarında sıklıkla ön hipofiz hormon yetersizlikleri de gelişir. Hipotalamus veya hipofiz tümörü olan hastaların % 80’ inde BH eksikliği, % 36’ sında diğer ön hipofiz hormon eksikliklerinin de geliştiği gösterilmiştir.

• Hipotalamus ve 3.ventrikül civarındaki kist ve konjenital malformasyonlarda da erken infantil Dİ gözlenebilir. Sıklıkla adipsi de vardır.

20


Hipofiz-hipotalamus cerrahisini takiben de akut başlangıçlı geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir.

Cerrahiyi takiben üç fazlı bir durum gözlenir:

1. Cerrahiden hemen sonra ödeme bağlı olarak Dİ gelişir ve birkaç gün sürebilir.

2. Bunu ani bir uygunsuz AVP salınması atağı izler. Bu 2-14 gün sürebilir. Hasarlı arka hipofizden depo AVP salınmasına bağlıdır. Dikkat edilmezse hiponatremiye yol açar.

3. Nörohipofizdeki hücre kaybına bağlı kalıcı Dİ gelişir.

21


Langerhans hücrelerinin anormal çoğalması ile gelişen histiyositozda posterior hipofiz veya hipotalamus tutulumuna bağlı Dİ gelişebilir.

Sarkoidoz ve tüberkülozda da Dİ gelişebilir.

İnfantlarda uzamış anoksi, erişkinlerde ise vasküler anomalilere (anevrizma, tromboz) bağlı Dİ gelişebilir.

Yenidoğanlarda ve prematür bebeklerde asfiksi, ventriküliçi kanama veya şiddetli enfeksiyona bağlı geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir.

Kafa kaidesi kırığına yol açan ağır kafa travmalarında Dİ gelişebilir.

Çocuklarda ensefalit veya Reye sendromuna bağlı Dİ gelişebilir.

22


Yaşa, etyolojiye, diyete, susuzluk duyusu ve önhipofiz fonksiyonlarının korunmuş olmasına göre değişir. Konjenital olanlarda belirtiler genellikle ilk birkaç hafta içinde ortaya çıkar. Anne sütü aldığı sürece belirtiler geç ortaya çıkar. Genellikle ilk belirti açıklanamayan ateştir. Kusma, kabızlık ve dehidratasyon görülür. Gelişme bozulur, huzursuzluk gözlenir. Daha büyük çocuklarda poliüri ve polidipsi ilk ve önemli bulgulardır.

23

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun Klinik BulgularıKlinik Bulguları

Daha önce tuvalet kontrolü başlamış olan bir çocukta noktüri ve enürezis varlığı önemlidir. Çocuklar aşırı protein ve tuzlu yemekten kaçınırlar. Büyüme geriliği gözlenir. Poliüri mesane distansiyonuna ve hidronefroza yol açabilir. Dİ ile birlikte baş ağrısı ve görme alanı defektleri, optik atrofi, strabismus ve nistagmus var ise akla intrakraniyal lezyonlar gelmelidir. Diğer hipofiz hormonlarının eksikliklerine ait bulgular da bulunabilir.

24

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun Klinik BulgularıKlinik Bulguları

İyi bir hikaye ve fizik muayene

İdrarda dansite, sodyum, ozmolalite

Serum elektrolitleri ve plazma ozmolalitesi

Plazma AVP düzeyi

24 saatlik idrar miktarı

Su kısıtlama testi

Desmopressin testi

Kafa grafileri, kraniyal BT / MRI

25

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun Lab. BulgularıLab. Bulguları

Hastanın, serum sodyumu > 145 mmol/L idrar sodyumu < 20 mmol/L plazma ozmolalitesi > 295 mOsm/kg H2O idrar ozmolalitesi < 300 mOsm/kg H2O

ise Dİ var demektir.Desmopressin (DDAVP- AVP analoğu) testi yapılır. Cevap varsa santral Dİ, yoksa nefrojenik Dİ söz konusu demektir.Nefrojenik Dİ’ da serum AVP düzeyi çok yüksektir.Etyolojiye yönelik hipofiz ve hipotalamus MR, BT, hipofiz hormonları vs. de bakılmalıdır.

26

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun Lab. BulgularıLab. Bulguları

Psikolojik polidipsi Organik polidipsi (hipotalamik hast) Medüller kistik hastalık İlaçlar (Lityum, diüretikler) Ozmotik diürez (DM) Hiperkalsemi Hipokalemi Postobstrüktif diürez (pyelonefrit, renal tübüler asidoz, orak hücre hastalığı) Hipertiroidizm.

27

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun Ayırıcı TanısıAyırıcı Tanısı

Amaç, noktüri olmaksızın normal sosyal yaşantıya fırsat veren, normal günlük idrar çıkışıyla giden normal su dengesinin sağlanmasıdır.

Desmopressin (Minirin: ampul, nazal solusyon, nazal sprey, tablet)

Prematürlere 1 µg, çocuklara 2.5 µg ile başlanır. 8 - 12 saat aralarla nazal verilir.

Yan etki olarak baş ağrısı, nazal konjesyon, karın ağrısı olabilir. Yüksek dozda su zehirlenmesi, hiponatremi ve konfüzyon gelişebilir.

28

Santral Diabetes İnsipidusun Santral Diabetes İnsipidusun TedavisiTedavisi

Nefrojenik Diabetes İnsipidusNefrojenik Diabetes İnsipidus

AVP’ ye periferik cevapsızlık, direnç vardır. Sporadik, ailevi, X’ e bağlı resesif vakalar görülebilir. Hastaların V2R fonksiyonlarında veya AQP2 salgılanmasında eksiklik vardır. V2R geni X kromozomu uzun kolunun distal kısmında q28 bölgesinde bulunmaktadır. AQP2 geni ise 12.kromozom üzerinde bulunmaktadır. Mutasyonlarına bağlı olarak otozomal resesif nefrojenik Dİ gelişmektedir.

29

30

AVP

V2

Gs Gı

AC9AC6AC5AC4

PKA

BAZAL MEMBRAN

APİKAL MEMBRAN



AQP2

H2O transportu azalmış

AQP2 Normal/ Etkisiz

PKAAzalmış/ Normal

AC4 AC5 AC6 AC9Azalmış/ Normal

Gı proteinleriAzalmış/ Normal

V2 reseptörüEtkisiz / Normal

AVP Yüksek

Nefrojenik Dİ’ da Böbrek V2 Reseptörü - Adenil Siklaz -AQP2 Sistemi Nefrojenik Dİ’ da Böbrek V2 Reseptörü - Adenil Siklaz -AQP2 Sistemi

Nefrojenik Diabetes İnsipidusun Etyolojisi

A. GenetikX’ e bağlı (V2R gen mutasyonu)Otozomal dominant ve resesif (AQP2 gen mutasyonu)

B. Akkiz (kazanılmış) Böbrek hastalıkları (Kronik böbrek yetm, iskemik

hasar, medüller fonk. bozukluğu, idrar çıkışında tıkanıklık),

Metabolik bozukukları (hiperglisemi, hiperkalsemi, hipokalemi, protein malnütrisyonu)

Orak hücre anemisi, İlaçlar (lityum, foskarnet, demoklosiklin), Ozmotik diürezis, Primer polidipsi,

31

Nefrojenik Diabetes İnsipidusun Klinik Bulguları

Klinik bulguları santral Dİ’ e benzer Erkek infantlarda hayatın ilk haftasında kabızlık, aralıklı ateş, huzursuzluk, polidipsi ve kilo alamama gözlenir. Mental retardasyon gelişebilir. Çocukluk döneminde asemptomatik mesane distansiyonu gelişebilir. İleri yaşlarda poliüri ve polidipsi en sık gözlenen bulgulardır. Öğrenme güçlükleri olabilir.

32

Nefrojenik Diabetes İnsipidusun Teşhisi

Dİ tanısı almış bir hastada su kısıtlama testinden sonra

yapılan desmopressin testine cevap alınamaması hastada

Nefrojenik Dİ olduğunu doğrular.

Daha sonra böbrekler ile ilgili tetkikler (USG, BT, MRI gibi)

yapılır.

33

Hipernatremik dehidratasyon uygun şekilde düzeltilir.

Serum Na ve K düzeyleri kontrol edilir.

Uygun beslenme sağlanır. Büyüme takip edilir.

Özellikle küçük bebeklerde anne sütüne devam edilmelidir.

Uzun vadede hipertonik dehidratasyon önlenmeye çalışılır.

Hidroklorotiazid, indometazin, amilorid ve yüksek doz desmopressin

(!) kullanılır.

En iyi tedavi uygun diyet, hidroklorotiazid ve indometazin ile

sağlanmaktadır.

34

Nefrojenik Diabetes İnsipidusun Nefrojenik Diabetes İnsipidusun TedavisiTedavisi

Uygunsuz AVP Salgılanması SendromuUygunsuz AVP Salgılanması Sendromu

Arka hipofizden uygunsuz AVP

salgılanması söz konusudur.

Bu muhtemelen baroreseptörlerden

gelen inhibitör uyarıların kaybolmasına

bağlıdır.

Bu nedenle bir çok lezyon bu yolu

etkileyerek inhibitör girişleri azaltır ve

nörohipofizden aşırı AVP salgılanmasına

neden olur. 35

36

AVP Fazlalığında Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-Aquaporin2 SistemiAVP Fazlalığında Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-Aquaporin2 Sistemi

AVP

V2

Gs Gı

AC9AC6AC5AC4

PKA

BAZAL MEMBRAN

APİKAL MEMBRAN



AQP2

H2O transportu artmış

AQP2 artmış

PKA artmış

AC4, AC5, AC6, AC9artmış

Gı proteinleriartmış

V2 reseptörüartmış

AVP çok

Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu EtyolojisiEtyolojisi

1. Santral sinir sistemi bozuklukları

Menenjit, ensefalit, kafa travması,

Hipoksik iskemik durum,

Beyin tümörü,

Guillain Barre Sendromu,

Jeneralize konvulsiyonu takiben,

Uzamış kusma,

Sinüs trombozu,

Kanama (intraserebral, subaraknoid). 37

2. Solunum sistemi hastalıkları:Pnömoni (bakteriyel - viral), aspergilloz, tbc, Pozitif basınçlı ventilasyon, Pnömotoraks, atelektazi, bronşiyal astım, kistik fibrozis

3. İlaçlar: vinkristin, karbamazepin, klorpropamid,

4. Miksödem.

5. İdiopatik.

Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu Klinik BulgularıKlinik Bulguları

AVP‘ nin aşırı salgılanması, övolemik hiponatremiye yol açar. Bu da anormal susamaya yol açarak aşırı su alınmasına, vücutta suyun birikmesine ve dilüsyonel hiponatremiye neden olur.

Neticede, serum Na' u düşmüştür. idrarla atılan Na miktarı artmıştır. idrar dansitesi ve ozmolalitesi artmıştır.

Esas bulgular SSS ve nöromusküler sistem ile ilgilidir. Anoreksi, apati, konfüzyon, baş ağrısı, zayıflık, karın ve ekstremite adelelerinde kramplar, bulantı, kusma, karın şişliği ortaya çıkar. Nörolojik olarak DTR’ de yavaşlama, patolojik refleksler, şiddetli vakalarda konvulsiyonlar ve koma görülür.

38

Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu TedavisiTedavisi

Hafif vakalarda su kısıtlanır. Şiddetli hiponatremi varsa yavaşça % 3 lük NaCl verilir. Kronik vakalar lityum veya demoklosiklin ile tedavi edilir. Gelecekte vazopressin reseptör antagonistleri (tolvaptan, conivaptan) faydalı olabilir.

39

OksitosinOksitosin Supraoptik ve paraventriküler nükleuslardaki nöronlardan epizodik olarak salgılanır.

Serum düzeyleri erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda düşüktür.

Gebeliğin 14. haftasından itibaren fötal hipofizde ölçülebilir düzeylerdedir. Vajinal doğum esnasında serum düzeyleri en yüksek, sezaryenlerde ise düşüktür.

Östrojen, oksitosin sentezini ve salgılanmasını uyarır. Menstruel siklusun ortasında ve gebelikte konsantrasyonu yüksektir.

Ozmolalite değişiklikleri, dopamin, çeşitli intestinal peptidler, kolesistokinin ve prostaglandin oksitosin salınmasını uyarır.

40

OksitosinOksitosin

Oksitosin reseptörleri meme dokusu myoepiteli, myometrium ve oviduktuslarda plazma membranına bağlı olarak bulunur. Meme ucunun ve alt genital yoldaki reseptörlerin uyarılması oksitosin salınmasını artırırken, alkol ve opiodlar baskılar. Meme alveolleri etrafındaki myoepitelial hücrelerde kontraksiyon yaptırarak meme içi basıncı artırır ve sütün salgılanmasına neden olur.

Oksitosin yokluğunda süt salgılanmaz. Aşırı salgılanması, yokluğu

veya direnç durumları klinik olarak belirlenmemiştir.

Klinikte oksitosin (Pitocin) doğumu uyarmak için kullanılmaktadır.

Yan etkileri tonik uterus kasılmaları, kanama, kalpte aritmi ve su

tutulmasıdır.

41

Arka hipofiz hastalıkları (fazlası için )

Documents

Transcript of Arka hipofiz hastalıkları (fazlası için )