Tourettes syndrom

Aripiprazol 1 och 2

(Ecopipam en ny farmakologisk princip

Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip)

Guanfacin extended release

Ny behandlingsalgoritm

Aripiprazol vid tics/TS

• Design

• 10-veckor

• multicenter, dubbelblind, RND PBO-kontrollerad

• Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61

• Tourette enl. DSM-IV

• Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22

• Outcome: YGTSS förändring

• Aripiprazol 15.0

• PBO 9.6

• Outcome: CGI-I (mycket förbättrad)

• Aripiprazol 66%

• PBO 45%

Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter,

randomized, double-blind, placebo-

controlled study of aripiprazole in children

and adolescents with Tourette's disorder."

Journal of Clinical Psychiatry 74(8):

Deskriptiva uppgifter

Dosering

Patientpopulationen överensstämmer med

svenska patienter vad gäller kön och ålder

Anmärkningsvis lite samsjuklighet med

ADHD, ingen OCD

Hög dos aripiprazole

Consort figur

Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel

Nytta/risk förhållande?

Biverkningar

aripiprazole vs

PBO• Aripiprazole was generally well

tolerated

• no subjects discontinued

medication because of

intolerability

• 75.0%/71.4% in the

aripiprazole/placebo treatment

had emergent adverse events

• all graded as mild to moderate

in severity

Biverkningar: aripiprazole vs PBO

EPS: inga i någon av grupperna

Vikt:: Aripiprazole: + 1.6 (2.0) , P = .0001; PBO: - 0.2 (1.7), P = .56 - Signifikant gruppskillnad (P = .0055)

BMI: aripiprazole + 0.5 (0.8), P = .0050; PBO - 0.1 (0.8),

signifikant gruppskillnad (P = .0142)

Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P = .0062; ‘

placebo group + 0.1 [2.7], Signifikant gruppskillnad (P = .02)

Insulin: ökning i aripiprazole grp (P = .0236):

Prolactin: minskning i aripiprazole grp −6.0 (4.8) (P < .0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P < .0001)

Design

• Vilken är den relativa

nyttan av lägre respektiv

högre doser

aripiprazole?

• Är aripiprazole bättre än

PBO

Consort diagram

över RCT

• Anmärkningsvärt mångasites (76 stycken => knappt2 patienter/site

• Litet bortfall (< 10%)

• Diagnos Tourette baserat påKSADS

• Yale Global Tic Severity Scale Total Tic Score (YGTSS-TTS) ≥20 vid screening och baseline (randomization);

• Tics orsakarfunktionspåverkan

LS mean (SE) change

from baseline

YGTSS

• Aripirazole >PBO

• högdos BL-> vecka 8

YGTSS: motor, vocal, & impairment ( p < 0.0001, p = 0.0001, and p = 0.0001, respective

• Lågdos BL -> vecka 8

YGTSS motor & impairment ( p = 0.0002 resp. p = 0.0033) vocal p= 0.0563)

• Tydlig dos-response relation

• Litet PBO-svar.

Biverkningar av

aripiprazol

• Aripiprazol hade mervanliga biverkningar änPBO, liten skillnad överdosgrupperna

• Så allvarliga biverkningaratt behandlingen fickavbrytas förekomväsentligen i högdos-gruppen

Större viktökning(≥7%) i låg-dos (18.2%) än i högdos gruppen (9.3%) eller placebogruppen (9.1%)

Slutsatser:

aripiprazol

vid TS kan

användas

med

tillförsikt

Nu finns två RCT med signifikant

skillnad mot PBO –god evidens (1A-B*)

Tolereras väl

MEN: god kontrollöver viktökning måsteske, risk för metabola effekter kan ske överlängre behandlingstid

Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk

Är symptomen så svåra att behandling

är motiverad

Kan riskernahanteras i det enskilda fallet

Anmärkningsvärthöga doser aripirazol

i kinesiska studien

*det fattas en systematisk review där heterogeniteten mellan studierna bedömts

Ecopipam

en selektiv D1/D5 antagonist

Utvecklad som anti-obesitas LM, heller ingen anti-psykosverkan

DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum(caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus

accumbens och «olfactory tubercle»).

Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus,

och hypothalamus.

NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt

Tics handling med mål (↓ SFA) = målinriktat beteende (=OCD) Effekt även vid Tx-resistent OCD? - TS-lika

symptom som upprepning, nuddning, arrangeringstvång m.fl.?

Vuxen data om effekt på tics/TS

D1

D1D1D2

Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Ecopipam RCT vid TS hos

barn och ungdomar

Ålder: 7-17, N=40

Samsjuklighet accepterad

SSRI ok om stabil, stimulantia, DA-blockare eller DA-agonister excluderade

Inkl: TS och YGTSS >=20

Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY-BOCS

AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt

Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF

Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35

Svaghet: kort FU Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Ecopipam

efficacyYGTSS 4 veckor (motor & ljud tics):

Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6

PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 – p= .05

CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad)

Ecopipam/PBO: 38/18%, p= .08

Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( )

AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt – marginellt mer än i PBO, SI=0

Inga psykiatriska AE mätta

Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0

Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad

Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/TS

Måttlig effekt på tics över 4 veckor

Tolereras väl

Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Ecopipam vid TSGilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Ecopipam vid tics/TS

• Tolererades väl

Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Ecopipam vid tics/TS

• En enda studie => evidensen är svag,

data stöds något av öppen vuxenstudie

• Bör inkluderas i algoritmen

• Då varken CBIT/HR eller aripiprazol ger

effekt eller tolereras OCH DA-blockerande

läkemedel med bättre evidens givit dålig kvot

effekt/AE

• Då CBIT/HR gett dålig effekt och det finns

särskilda skäl att undvika DA-blockerande

LM, ex. vid fetma, diabetes, andra motoriska

problem (än TS) …..

Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.

Deutetrabenzine

(SD-809) vid TS

• Öppen studie för att utforska

säkerhet, tolerabilitet och

preliminär effekt vid TS

Refererad av Coffey AACAP 2017

Var och hur verkar

Deutetrabenzine

Deutetrabenzine hämmar den

vesiculära monoamintransportern typ 2

(VMAT2) Den tömmer därigenom

presynaptisk dopamin

• effekt på syndrom med hyperkinesi

inklusive tics?

• Ny farmakologisk princip för

behandling vid TS

• Frågan om biverkningar ter sig

särskilt viktig

Metoder

• Ålder: 12-18 year, N=23

• Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor

• Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM

• Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor

• Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och “tic impact” med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI).

• Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC).

• Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor

Result - Mean (SD) BL – 8 veckor

• YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001).

• TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001).

• PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre

• Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag

• Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng

• Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades.

Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen

Guanfacin

extended

release GXR

vid TS

• Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release

Guanfacine Does Not Show a Large Effect on

Tic Severity in Children with Chronic Tic

Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol.

• Placebo kontrollerad RCT med GXR

• YGTSS/CGI state of the art mätmetoder

• Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som

oberoende kvalitetsmonitor

• Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD

så att man fått samma fördelning i grupperna

Consort figur

Characteristics

of Study

Participants at

Baseline (N= 34)

Tics störning adekvat fördelat övergrupperna

Tics svårighetsgrad något ojämntfördelad motortics

ADHD skevt fördeladDosering GXR: 2.6 +– 1.1 mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg)

Dosering PBO: 3.3 +– 0.8 & modal dos v 8 var 4mg (2–4 mg)

YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores

Tic Symptom Self-Report (TSSR) – parent severity rating

•GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s.

•GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38

•BL 26.25 ± 6.61 -> 23.56 ± 6.42

•BL 27.67 ± 8.7 -> 24.72 ± 10.54

Andra sekundära analyser

• Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s.

• GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55

• PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06

• CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%]

• ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO

• GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33

• PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19

• YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna

n.s.

n.s.

Adverse Events by Treatment Group in the

8-Week Trial

•Fler signifkanta skillnader vad gäller

biverkningar än vad gäller effekt

•Trötthet/sedation

•Iriitabilitet, depression mm psyk AE

•Muntorrhet, HV,

Guanfacine ext. release

Ecopipam och

deutetrabenzinePåverkas behandlingsalgoritmen vid TS?

Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR ?

Design problem – obalans ADHD i GRPer?

Guanfacin effect inte helt motbevisad – MEN extra noggrannhet i monitoreringen

Ecopipam bara en studie – alternativ till ondasetronvid behandlingsresistens

deutetrabenzine bara en pilotstudie – alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens

om alla behandlingar prövats

OCD more

Impairing

ADHD more

Impairing

tics

interference/pain

Tics

Treat OCD

then assess

Tic severity

Treat ADHD

then assess

Tic severity

Clonidine or

Guanfacine

Effective

MonitorIntolerable side effects

Inadequate benefit

2:nd line

aripiprazole

Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm

1:st line

CBIT/HR

Monitor

3:rd line DA-Rec

blocking meds: risp,

Halo, pimo ..

ANL-Monitor

Coffey AACAP 2010, 2014, samt

PsyFarm 2018, modiferad

Ivarsson 2018-12-04

5HT3 ondansetron

ecopipam, (deutetrabenzine)Asses efficacy/Monitor

EffectiveIneffective or

Not tolerate HR

Intolerable

side effects

Inadequate

benefit