Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica

Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica

versinimpresaISSN0798-0264

AVFTv.23n.2Caracasjul.2004

Receptores de glutamato.- Implicaciones teraputicas

C Fouillioux1, F Contreras2, M Rivera2, A Tern3y M Velasco4.

1Prof. Bioqumica, EEE - UCV.

2Prof. Fisiopatologa, EEE - UCV.

3Residente Posgrado, Hospital Victorino Santaella, Los Teques, Edo. Miranda

4Unidad de Farmacologa, Escuela de Medicina JM Vargas, UCV.

E-mail:sicontreras@cantv.net

Resumen

El glutamato, uno de los neurotransmisores ms abundantes en el sistema nervioso, realiza su accin excitadora actuando sobre receptores especficos localizados en la membrana neuronal. Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores ionotrpicos y metabotrpicos. El receptor NMDA es una protena muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+es notablemente alta y es quiz su caracterstica ms destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas en reas enceflicas especficas y/o que pueden definir respuestas fisiolgicas o patolgicas distintas en respuesta al glutamato. Se han localizado receptores de glutamato en SNC, pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y gnadas. Particularmente en pncreas, se demostr que GluR1 y GluR4 se hallan limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreticos. Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulndose que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis. En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el desarrollo de varias patologas, se han intentado ensayos clnicos con varias drogas bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas ionotrpicos, con resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson.

Palabras Clave:Receptores, Glutamato, Receptores ionotrpicos y metabotrpicos, Neurodegeneracin, Dolor, ACV.

ABSTRACT

Glutamate, one of the most prevailing neurotransmitters on the nervous system, acts on specific receptors on the neuronal membrane where exerts an excitatory action. The glutamate receptors had been classified in two main groups: ionotropic and metabotropic receptors. The NMDA receptor is a highly regulated and very complex protein. Its high Ca2+conductance is maybe the most meaningful characteristic and also responsible for many functions. Different combinations of the fundamental subunit NR1 with others subunits give place for others NMDA receptors with different attributes, with possible distinct localizations and that may define different physiological responses. Glutamate receptors have been found in the Central Nervous System, pancreas, pituitary, adrenal glands and gonads. In pancreas, it was shown that GluR1 and GluR4 are distributed on insulin secretor cells on the central mass of pancreatic islets. There are glutamate receptors also in osteoclasts and osteoblasts, which may play a role in the development of osteoporosis. Given the main participation of glutamate on neurotransmission and several pathologies, many clinical studies had evaluated drugs mainly glutamate ionotropic antagonists with promising results in pain, depression and Parkinsons disease.

Key Words:Glutamate receptors, Ionotropic and metabotropic, Neurodegeneration, Pain, Stroke.

Introduccin

En estos momentos se toma como un hecho irrebatible que las neuronas se comunican a travs de sinapsis. Pero hace aproximadamente 100 aos cuando Ramn y Cajal en Espaa describi que las neuronas se comunican unas con otras a travs de contactos especializados, nunca se imagin las consecuencias de su descubrimiento, menos an del camino que a partir de ese momento tomara el estudio del cerebro. En la actualidad, tcnicas depatch clamp(1)que nos permiten el estudio aislado de canales inicos, conjugadas con el inmenso desarrollo de la biologa molecular, nos han permitido comprender de forma cada da ms transparente las sinapsis y sus vehculos principales: los neurotransmisores y sus receptores.

El aminocido glutamato, es el neurotransmisor excitatorio principal del cerebro, siendo usado en aproximadamente dos tercios de las sinapsis(2,3). Est involucrado en la plasticidad sinptica en el adulto, la neurognesis y neurodegeneracin(4,5). Pero adems, muchos otros estudios han demostrado que el repertorio funcional del glutamato va ms all de su funcin dentro del sistema nervioso central, comprobndose la existencia de receptores de glutamato en una gran variedad de clulas no excitables, como por ejemplo tejido pancretico, osteoclastos y osteoblastos(6). El mecanismo por el cual estos receptores se activan o cul papel ejercen dentro del metabolismo celular en otros tejidos es en la mayora de los casos un misterio y tema de intenso estudio.

Metabolismo

En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes principales: desde glucosa a travs del ciclo de Krebs y transaminacin de-cetoglutarato y desde glutamato que es tomado desde el espacio sinptico tanto por neuronas como astrocitos(7).

cido glutmico o glutamato, es un aminocido dicarboxlico que desempea un papel central en relacin con los procesos de transaminacin y en la sntesis de distintos aminocidos que necesitan la formacin previa de este cido, como es el caso de la prolina, oxiprolina, ornitina y arginina. Se acumula en proporciones considerables en el cerebro (100-150 mg por 100 gr de tejido fresco). De todos los posibles precursores, la glutamina es la ms importante en la sntesis de este neurotransmisor y, por consiguiente, la glutaminasa mitocondrial de los terminales nerviosos sera la enzima responsable de su formacin. De hecho, la regulacin de esta enzima est estrechamente ligada a la actividad del terminal nervioso. Debido a que se inhibe por glutamato, el producto de la reaccin, en condiciones de reposo o inactividad de los altos niveles de glutamato intraterminales (3-10 mM) mantienen la enzima inactiva. Tras la llegada de un potencial de accin se produce liberacin de glutamato desapareciendo, por tanto, la inhibicin existente sobre la enzima (verFigura 1), lo que equivale a una activacin de la formacin de glutamato que restaura los niveles del neurotransmisor en el terminal sinptico.

Figura 1

Secuencia de liberacin y recaptacin de cido glutmico y asprtico en las hendiduras sinpticas

Clasificacin de los receptores glutaminrgicos

Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores ionotrpicos y metabotrpicos. En los primeros la unin del glutamato a su receptor resulta en un cambio conformacional que permite el paso de cationes de calcio y sodio a travs de un poro. Los receptores metabotrpicos, por otro lado, no son permeables a iones, al contrario, estos receptores estn acoplados por medio de protenas G a segundos mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular actividades celulares como trascripcin de genes, pero tambin fosforilacin de canales inicos dependientes de voltaje o dependientes de ligandos(5). Cada uno de estos grupos tiene an ms diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de diferentes subunidades o subtipos, (verTabla 1)(4,8).

Receptores ionotrpicos de glutamato

Tpicamente los canales inicos se encuentran cerrados en el estado de reposo, pero se abren en respuesta a la unin del agonista, permitiendo que iones especficos fluyan a travs de sus gradientes electroqumicos a travs de un poro interno(9). Tras la activacin, los canales pasan por una desensibilizacin espontnea, cerrndose incluso en la presencia continua del agonista. En la sinapsis la funcin de estos canales inicos es la despolarizacin o hiperpolarizacin de la membrana plasmtica, dependiendo de la selectividad inica del canal y la naturaleza de los gradientes transmembrana correspondiente.

Las tres familias de receptores ionotrpicos fueron definidas en principio por su farmacologa y posteriormente por su biologa molecular, esto ltimo a finales de los aos 80s(10). Posterior a la caracterizacin de las subunidades, y al hallazgo de su papel primordial en cuanto a las sinapsis excitatorias del cerebro, se le comenz a dar mayor importancia a la investigacin de antagonistas y agonistas.

Es as entonces que se definieron tres subtipos de receptores en razn de su afinidad por agonistas sintticos: NMDA, AMPA y Kainato.

El receptor de NMDA tiene como caracterstica especial ser voltaje - bloqueado por el Mg2+, y debido a este mismo aspecto se le resta importancia dentro de las neurotransmisiones del SNC. Otra caracterstica especfica de este receptor es su necesidad de Glicina como coagonista(2,11). Estos receptores estn compuestos de un ensamble hetermero de subunidades NR1 y NR2. Son permeables al influjo de Ca2+y al flujo retrgrado de K+. El sitio de unin del glutamato est localizado en la subunidad NR2, mientras que el sitio de unin de su coagonista obligatorio glicina est situado en la subunidad NR1, (verFigura 2)(5,7).

Figura 2

Estructura de un receptor NMDA

El receptor AMPA est compuesto de cuatro subunidades, cada subunidad est compuesta a la vez de 3 dominios transmembrana y una solo dominio intra citoplasmtico (verFigura 3). Cada receptor puede existir como un receptor homomrico, es decir con cada subunidad del mismo tipo (ya sea GluR1, GluR2, GluR3 o GluR4), o como un hetermero conformado por 4 subunidades distintas.

Figura 3

Estructura de un receptor AMDA

Los receptores de Kainato, comparten la misma topologa y estoiquiometra que los receptores AMPA, por lo que estn compuestos de tetrmeros, con cada monmero conteniendo cuatro segmentos transmembrana (M1-M4). El segmento M2 ayuda a formar el poro como en los otros receptores.

Receptores metabotrpicos de glutamato

Los receptores metabotrpicos comprenden una familia heterognea de receptores que estn vinculados a varias vas de seales de transduccin va protenas G. A diferencia de los receptores ionotrpicos, la unin de glutamato a receptores metabotrpicos, no activa la apertura de un canal intrnseco sino que regula la transmisin sinptica y excitabilidad neuronal a travs de la activacin o inhibicin de varios sistemas efectores acoplados a protenas G. Por esta razn, los efectos de la activacin de esta clase de receptores son considerablemente ms lentos al inicio y su duracin de accin es mayor, por lo cual pueden modular actividad neuronal a travs de un mayor perodo de tiempo(5). La estructura de estos receptores es la tpica estructura de los receptores acoplados a protena G, y consta de siete dominios transmembrana, separados por pequeas asas intra y extracelulares (verFigura 4).

Figura 4

Estructura de un receptor metabotrpico

Se denominan mGluR, y hasta la fecha se han descrito 8 subtipos, divididos en tres grupos. El grupo I, lleva a la activacin de la Fosfolipasa C, resultando en la generacin de dos segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la Protena Cinasa C, y el inositol 3 fosfato, que media la liberacin de iones de Calcio de los depsitos intracelulares. Este mecanismo lleva a la excitacin neuronal, y a su vez, esto produce un feedback positivo que puede llevar a sobreexcitacin causando posible muerte celular por apoptosis. Esto se ha denominado "excitotoxicidad" (ver ms adelante). En contraste, la activacin de los grupos II y III, cuya activacin a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor produccin de AMPc y en una menor liberacin de glutamato, siendo entonces neuroprotectivos(4,8).

Transporte de glutamato

Los trasportadores de glutamato son primordialmente dependientes de sodio. Se han identificado hasta la fecha cinco isoformas en el humano; EAAT1-5(12). Los transportadores de glutamato exhiben un patrn nico de acoplamiento de iones inorgnicos que les permite bombear glutamato eficientemente hacia el interior de las clulas. El transporte es electrognico y la captacin de una molcula de glutamato est acoplada al cotransporte de tres iones de sodio y un protn y al contra transporte de un in de potasio. Esto ocasiona que resulte en una translocacin neta de dos cargas positivas por ciclo de transporte, produciendo finalmente acidificacin intracelular. El transporte de glutamato es un factor clave en la reutilizacin y acumulacin del mismo en el espacio sinptico, influyendo por ende en la generacin de excitotoxicidad por defectos en los mecanismos an no esclarecidos(2,3,13,14), (verTabla 2).

Localizacin en otros tejidos

En 1987, ocurri una epidemia letal en Canad debido al consumo de mariscos contaminados con fitoplancton que contena cido domoico(15). Las personas que en ese entonces sufrieron la intoxicacin presentaron severas convulsiones, pero adems trastornos gastrointestinales y arritmias cardacas. Siendo el cido domoico un anlogo del glutamato, se comenz a estudiar la existencia de receptores glutamatrgicos en otras localizaciones adems del SNC. Actualmente, se ha demostrado su existencia en mltiples tejidos y que la activacin de estos obedece a los mismos parmetros que en SNC(6).

Corazn

La localizacin preferencial de receptores glutamatrgicos est demostrada en el tejido de conduccin y clulas ganglionares intramurales. La presencia de GluRs en el corazn sugiere su participacin en el control del ritmo cardaco(15-17), y esto explicara la aparicin de arritmias en los pacientes intoxicados por el cido domoico.

Rin y homeostasis hidroelectroltica

Se han encontrado receptores glutamatrgicos en el aparato juxtaglomerular y en los tbulos proximales(15). No es de extraar su existencia, dado que otros neurotransmisores como la Dopamina se han demostrado ampliamente en dicho sistema(18), as como se ha comprobado su participacin en los procesos de regulacin de la presin arterial y control hidroelectroltico. Se puede predecir entonces que el glutamato juega tambin un papel en la regulacin de la presin arterial, y esto qued claro en un estudio reciente publicado en Clinical Science(19), donde se estudi el efecto de la infusin de glutamato en pacientes a ser sometidos a bypass coronario rutinario. Ellos plantean este trabajo debido a observaciones previas que datan de principios de los aos 80 donde se observaba que tras la infusin de glutamato, disminua la demanda energtica del mismo y mejoraba el ritmo. En el estudio antes mencionado, no se apreciaron cambios en el consumo energtico del miocardio, pero s se observ una mejora significativa en el performance hemodinmico. Ellos atribuyen esto ltimo gracias a una disminucin de la postcarga constatndose vasodilatacin perifrica. Esto concuerda muy bien con la hiptesis de receptores perifricos funcionales de glutamato.

Tejidos neuroendocrinos y secrecin hormonal

Se han localizado receptores de glutamato en pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y gnadas(15). Particularmente en pncreas, se demostr que GluR1 y GluR4 se hallan limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreticos, mientras que GluR 2 y 3, se restringan perifricamente a stas(20). Mediciones de electrofisiolgicas de Ca2+intracelular han mostrado que kainato, AMPA y NMDA ocasionan incrementos de Ca2+en clulas, y las despolarizan. Estas observaciones aaden evidencia que el glutamato y sus receptores estn involucrados en la regulacin de la secrecin hormonal.

Otros tejidos

Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulndose que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis(21,22). Ms an, se han encontrado receptores en los pequeos terminales nerviosos no mielinados de la piel(21).

Neurodegeneracin

El glutamato posee un especial inters para la investigacin neurolgica, dado que puede formar parte del desarrollo de procesos de neurodegeneracin crnica y aguda. Se plantean tres posibles mecanismos para este punto(2):

a.La posibilidad de que el glutamato exgeno consumido en la dieta actuando sobre receptores de glutamato dae el cerebro u otros tejidos.

b.La posibilidad de que glutamato endgeno liberado por las neuronas contribuya a la neurodegeneracin aguda relacionado con isquemia cerebral o traumatismos.

c.La posibilidad de que la activacin de los receptores de glutamato contribuya al proceso de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas crnicas como la enfermedad de Parkinson, Alzheimer o Huntington.

Glutamato como toxinas en la dieta

Con respecto al consumo en la dieta, desde los aos 70 se describi que el GMS (Glutamato monosdico) imparta un sabor nico por s solo y se denomin "umami" (sabor delicioso)(8,21). Tambin se descubri que potenciaba el sabor de otras comidas, como el dulce y lo salado, por lo cual se inici su utilizacin masiva en la industria alimentara, particularmente en la cocina oriental.

En humanos se conoce solo un ejemplo de intoxicacin por el consumo de glutamato o sus anlogos y es el caso del cido domoico antes mencionado. En animales como las ratas, hay ms casos descritos como los trabajos iniciados por Lucas y Newhouse en 1957(23)quienes observaron que las inyecciones subcutneas de glutamato en ratones infantes causaba degeneracin de las neuronas de las capas ms internas de la retina. Ms tarde se determin que esas lesiones ocurran tambin en el cerebro, particularmente en el hipotlamo. Se inici entonces una investigacin extensa en cuanto a la seguridad del consumo del GMS, hasta que una revisin por la FDA en 1987 lo catalogara como uno de los ingredientes consumibles ms seguros en el mundo. En el ao 2002 recay nuevamente inters sobre el GMS al ser publicado el trabajo de Ohguro(24), quien al administrar una dieta estndar, una dieta con un exceso moderado de GMS y una dieta conteniendo un gran exceso de GMS durante 6 meses a ratas, encontr que las que consumieron GMS tenan capas retinales neuronales ms delgadas comparadas con las ratas cuya dieta fue estndar. La extrapolacin de estos resultados a los humanos son aparentemente exagerados(25), dado que para tener la proporcin de consumo que tuvieron las ratas, la comida debera contener tal cantidad de GMS que sera imposible consumir por su sabor.

De todos modos, en vista de la evidencia parcial en humanos, queda planteada la incgnita si la ingesta lenta y progresiva de glutamato causa daos a largo plazo.

Glutamato endgeno y neurotoxicidad aguda

El mecanismo principal que parece mediar la neurotoxicidad aguda es el desequilibrio inico relacionado con la entrada excesiva de Na+y Ca2+, a travs de canales inicos. Para los receptores de glutamato esto se ha llamadoexcitotoxicidad; y se ha demostrado como un mecanismo fisiopatolgico en el desarrollo de neurodegeneracin tras traumatismos, isquemia y otras enfermedades neurolgicas(26).

Debido a que los GluRs son canales inicos selectivos a Na+, K+y Ca2+, cualquier estimulacin sostenida resulta en dao osmtico debido a la entrada excesiva de iones y agua. Los receptores NMDA tienen una participacin particularmente importante al conducir iones de Ca2+, que son cruciales determinantes del dao(4). Es esta alta concentracin de Ca2+que activa a varias cascadas enzimticas que incluyen a las fosfolilapasas, protenas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de cido ntrico y la generacin de radicales libres. Tras la activacin de la fosfolipasa A2, se genera cido araquidnico, en conjunto con sus metabolitos y factores activadores de plaquetas. Los factores activadores de plaquetas incrementan los niveles de calcio neuronal, debido a que estimulan la liberacin de glutamato. El cido araquidnico potencia las corrientes evocadas por NMDA e inhibe la reabsorcin de glutamato por astrocitos y neuronas. Esto exacerba an ms la situacin, creando un feedback positivo donde se forman radicales libres (durante el metabolismo del cido araquidnico), que lleva a mayor activacin de fosfolipasa A2. La consecuencia es mayor glutamato extracelular, que contribuye a una activacin sostenida de los GluRs(15).

La concentracin elevada de Ca2+, eleva el xido ntrico por la va de la activacin de sintetasas de xido ntrico por calmodulinas, lo cual genera radicales de oxgeno. En vista de que los receptores AMPA son permeables al Ca2+, y el mecanismo de activacin del xido ntrico es Ca2+dependiente, se ha postulado que la activacin del mismo puede formar parte de mecanismos de lesin en todos los tejidos(15,20).

Se ha planteado que la enzima GPT (transaminasa glutamato-piruvato, tambin conocida como alanino aminotransferasa) es capaz de degradar bajo condiciones fisiolgicas, concentraciones neurotxicas de glutamato(27)con lo cual evitara el desarrollo de excitotoxicidad en algunos tejidos.

Neurodegeneracin crnica

En cultivos organolpticos de mdula espinal, los inhibidores del transporte de glutamato causan degeneracin de motoneuronas, por acumulacin del mismo en el espacio sinptico. Esto puede ser revertido por antagonistas de AMPA como GYKI 52466(2). Este experimento es una seal de la toxicidad crnica del glutamato. Una de las patologas mayormente estudiadas es la enfermedad de Alzheimer, donde existe muerte neuronal ya sea por apoptosis o por necrosis sobre un perodo prolongado de aos y en regiones muy especficas de la corteza cerebral. Existe muerte celular en neuronas glutamatrgicas de la corteza frontal, temporal y parietal y se ha propuesto que un exceso en el glutamato endgeno es la causa. Esto podra ocurrir si los transportadores dependientes de energa carecieran de suficiente ATP o si la protena es daada por el estrs oxidativo. En ambos casos se llegara a una hiperestimulacin por la acumulacin de glutamato en el espacio sinptico, con la consiguiente excitotoxicidad descrita antes(3).

Los receptores de glutamato estn implicados adems en la llamadasinaptognesisdurante las fases de crecimiento. Se ha demostrado que los conos de la mdula espinal deXenopuscambian de direccin y se mueven hacia un gradiente de mayor concentracin de glutamato. Esto formara parte de la fisiopatologa de la epilepsia, donde un trastorno en la organizacin durante el crecimiento, con la formacin de sinapsis anormales propicia la aparicin de focos epilpticos(7,28).

Implicaciones teraputicas

En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el desarrollo de varias patologas, se han intentado varias drogas, principalmente antagonistas ionotrpicos, con un xito relativo. Esto se debe a que el antagonismo de los receptores ionotrpicos de glutamato, concretamente el NMDA, tiene un nmero de efectos adversos sobre el SNC, incluyendo alucinaciones, incremento en la presin arterial, y a altas dosis, catatonia y anestesia. Estos efectos colaterales basados en el mecanismo de accin de los receptores han limitado las dosis de estos agentes utilizados en clnica. Adems de esto, la dificultad de conducir estudios clnicos en enfermedades con resultados tan variables como los accidentes cerebro vasculares o enfermedades crnicas como el Alzheimer es considerable(26). An as, durante los ltimos aos se han visto resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson, que se describen a continuacin, (verTabla 3).

Tabla 3

Agonistas y antagonistas de los receptores ionotrpicos de glutamato

NMDA

AMPA

KAINATO

Agonistas

Glutamato,L-Aspartate,L-glutamato,Glicina.

Glutamato, Kainato, Derivados carboxilos: (RS)-2-amino-3-(3-carboxy-5-metil-4-isoxazolyl)-cido propinico, Derivados feniles: (S)2-amino-3-hidroxi-5 fenil-4 isoxazolyl- cido propinico, 5-fluwillardiine a nivel del hipocampo, cido domoico1, N-methylamino-L-alanino2, (S) 5-iodowillardiine3

cido kanico, 2-carboxi-4-isopropenil-3-pirrolidina acetato Glutamato, AMPA (GluR5, GluR6, GluR7, KA1, Ka2), N-methylamino-L-alanino2(GluR5, GluR6), (2S4R)-4 metilglutamato (SYM 2081), (S) 5-iodowillardiine3, DZKA, tert-butil-AMPA (GluR5), (ATPO) fosforo-isoxazol(GluR5)4

Antagonistascompetitivos

Quinoxalinedionas halogenadas, Derivados del cido quinurenico4(NR1), Derivados del fsforo: aa AP5 y AP72(NR1), Derivados de ftalazinadiona.3(NR1), Derivados de benzazepinadiona.7(NR1), (CGP61594) Derivado del cido: dicloro-tetrahidroquinolona-2-carboxlico (NR2B).

Quinoxalinedionas, Quinoxalinas, LY294486 (GluR5), ATPO fosforo-isoxazol (GluR1).

Quinoxalinedionas, Quinoxalinas, LY293558 (GluR5), LY294486 (GluR5)

Antagonistasno competitivos

Ifenprodilo (NR2B) (feniletanolamida), Protones (Zn2+, Mg2+), Eliprodil9, haloperidol9, CP101,606.10, Ro25-698110, Ro8-4304210, Altas dosis de Etanol (NR2A, NR2B), Tricloroetanol (concentraciones anestsicas), Pptido de dinorfina Dyn A (1-13), Dyn A (1-17), DynA (1-32) (NR2A), Toxinas del caracol marino

2,3 benzodiacepinas, 1,4 benzodiacepinas, GIKI 53655 (LY300168).

GIKI 53655 (LY300168) Ciclotiazida

Bloqueantes no competitivos

*Mg+2, Poliaminas: ketamina, dextrometorfan, dextrorfan, amantadina, memantina, metabolito derivado de la desglicina, Fenciclidina (MK-801), 9-aminoacrididina.

1Agonista potentes en los flagelados.2Agonista potente en los cycad seeds.3Ms potente para Kainato que para AMPA.4Agonista parcial.5,6,7,8Antagonista competitivo de la glicina.9Bloqueo no selectivo. Bloquea receptores de serotonina y canales de calcio.10Derivados del Ifenprodil.

Dolor

El dolor crnico no es una versin prolongada del dolor agudo. Ante seales que se generan repetidamente las vas nerviosas presentan cambios fsico-qumicos que las hacen hipersensibles a las seales de dolor y resistentes al impulso antinociceptivo. En un sentido real las seales se fijan en la mdula espinal como una memoria de dolor. Se produce hipersensibilidad en la mdula espinal. La activacin sostenida de los receptores AMPA siempre expuestos en terminales nerviosas aferentes agota los iones Mg2+, los cuales actan como frenos en los canales transmembrana de Na+y Ca2+en el complejo receptorial NMDA. Se produce como consecuencia una activacin de las neuronas espinales con menor estmulo perifrico (menos glutamato produce mayor estimulacin). El mecanismo encefalinrgico antinociceptivo no es capaz de contrarrestar este efecto. Asimismo, las endorfinas y otros neurotransmisores inhibitorios tampoco pueden mantenerse con la demanda y pierden efectividad. En el dolor crnico se establecen los siguientes cambios:

1. La constante actividad de los receptores NMDA ocasiona que las clulas nerviosas generen nuevas terminaciones conectivas. Ocurre una remodelacin neuronal que da nuevas dimensiones a nuevas sensaciones; conse-cuentemente el componente emocional del dolor aumenta.

2. Existen evidencias de que los receptores NMDA activados pueden estimular mecanismos apoptticos normales, lo que sugiere que el dolor crnico es un proceso destructivo que requiere tratamiento a tiempo para limitar los daos que produce, tanto en la mdula espinal como en la periferia (para una revisin detallada, ref. 29 y 30).

En experimentos con voluntarios sanos, los antagonistas de NMDA, ketamina y dextrometorfan, disminuyen la intensidad del dolor tras estimulacin elctrica o qumica. En un reciente estudio publicado en Cephalalgia(31), se demostr en humanos, la implicacin de eventos mediados por el GMPc y el xido ntrico en el desarrollo de cefalea crnica diaria a travs del estudio del LCR de estos pacientes. Actualmente, se utilizan antagonistas de NMDA (como memantine, amantadine y ketamina) para tratar dolor en pacientes, que no responden al tratamiento convencional, como los opioides con resultados variables.

El in metlico Mg2+, que tambin bloquea al canal NMDA ha sido examinado clnicamente con pobres resultados. Por ejemplo la anestesia suplementada con Mg2+durante histerectoma abdominal o Mg2+previo a la ciruga, no tuvo efectos beneficiosos. De hecho, se observ que algunos de los pacientes experimentaron hiperalgesia(29).

Convulsiones y epilepsia

Durante la pasada dcada, se aprobaron ocho nuevas drogas para el tratamiento de la epilepsia en los Estados Unidos(32), de las cuales dos son antagonistas de receptores glutamatrgicos, ellas son el felbamate y el topimarato. El primero, adems de ser un antagonista NMDA, bloquea canales de Na+y Ca2+. Este ha demostrado tener una eficacia del 30% en disminuir las crisis convulsivas. Posee como efectos adversos comnmente documentados, trastornos gastrointestinales, anorexia e insomnio, pero lo ms grave es el desarrollo de anemia aplsica en 1 de cada 8000 exposiciones(33).

Por otra parte el topimarato, se ha aprobado por la FDA como tratamiento adyuvante en adultos y nios de ms de 2 aos con convulsiones parciales, primarias generalizadas y convulsiones asociadas con el sndrome de Lennox-Gastaut. Las tasas de respuesta al medicamento varan entre 35 a 48% con dosis diarias entre 300 a 800 mg. Las reacciones adversas ms frecuentes incluyen: ataxia, disminucin en la concentracin, mareos y fatiga ms frecuentemente en aquellos pacientes con dosis superiores a 600 mg/da o aquellos que sufrieron una titulacin rpida a dosis de mantenimiento en 3 a 4 semanas(32).

Enfermedad de Parkinson

Estudios experimentales con animales han sugerido que la neurotransmisin mediada por los receptores NMDA pueda ofrecer una estrategia alterna para el tratamiento de parkinsonismo(34). Entre ellos se encuentra la budipina, dextrometorfan, memantine y amantadine, que son antagonistas no competitivos de los receptores NMDA y tienen efectos antiparkinsonianos en humanos, en especial cuando se administran con medicacin dopaminrgica convencional. El problema principal es la aparicin de efectos adversos, siendo la ms comn ataxia, sedacin y limitacin cognitiva(34).

Enfermedad de Alzheimer

En un estudio realizado recientemente (2004)(35), con la utilizacin de memantine 20 mg/da en 404 pacientes con enfermedad de Alzheimer se demostr la mejora de 55% en la sintomatologa de los mismos, siendo esta dosis segura y bien tolerada, con slo 7,4% de interrupcin del tratamiento por efectos adversos. Esta misma dosis ha sido revisada extensamente en otros trabajos(36)y se ha comprobado una mejora notable en la reduccin del deterioro cognitivo a las 28 semanas de tratamiento.

Depresin

Riluzole, afecta el sistema glutamatrgico reduciendo la liberacin de glutamato, y ha probado ser de utilidad en el tratamiento de depresin refractaria al tratamiento convencional, con una tasa del 31% de mejora(37).

Alcoholismo adiccin

Existen mecanismos glutamatrgicos que actan paralelos a los de la dopamina en lo que significa el desarrollo de adiccin, por drogas o alcohol, a travs de mecanismos de recompensa(38,39). El acamprosato, un antagonista de los receptores NMDA, puede reducir las tasas de reincidencia en alcohlicos(40).

Accidente cerebro vascular (ACV)

Se ha descrito desde el desarrollo de la tomografa axial computarizada, que en los ACV hemorrgicos se forma un rea de hiperperfusin alrededor del hematoma que continua causando muerte celular. Se ha sugerido que la aparicin de esta rea es debido a la presencia de acidosis metablica. En un trabajo muy reciente(41)se plante que este hecho tena relacin directa con el glutamato, puesto que se incrementa debido al dao celular y al no haber recantacin por los astrocitos, lo cual podra producir excitotoxicidad.

Conclusin

Existe amplia evidencia que el glutamato tiene un rol ms importante an del que se le implica, con innumerables aplicaciones teraputicas posibles, en patologas comunes y en otras que son de tratamiento muy complejo. Queda por ver si se podrn desarrollar agentes que no presenten reacciones adversas tan severas o que por lo menos sean tolerables. An hay mucho que esperar del glutamato.

Referencias bibliogrficas