Barbara Acaia Milano, 21 Ottobre 2016

APS in ostetricia

Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico

APS Disordine autoimmune multisistemico caratterizzato da trombosi e/o morbilità gravidica e concomitante positività agli anticorpi antifosfolipidi (LLAC, anti-cardiolipina, anti-β2glicoproteinaI).

Classification criteria for APS

Classification: 1 clinical criteria + 1 laboratory criteria Myiakis et al JTH ‘06

Clinical criteria

Laboratory criteria

– Vascular thrombosis: > 1 episode – Pregnancy morbidity: Abortions (<10 sem.): > 3 Fetal death (>10 sem.): > 1 (morfologically normal fetus) Prematures (<34 sem.): > 1 (PE or IUGR)

– aCL (IgG/IgM): > 2 determ. (med/high titre) – Anti-b2GPI (IgG/IgM) : > 2 determ. (med/high titre) – LAC: > 2 determ.

Studio prospettico multicentrico 590 gravide con APL: 1580 gravidanze Manifestazioni fetali: • Aborti ricorrenti del I trimestre (35.4%) • MEU del II-III trimestre (16.9%) • Parto prematuro (10.6%) • Nati vivi (47.7%) Manifestazioni materne: • Pre-eclampsia severa (9.5%) • Eclampsia (4.4%) • Distacco di placenta (2%) • Sindrome cardiopolmonare post-partum

74% delle donne ha avuto una gravidanza con successo con trattamento successivo

La presenza di anticorpi antifosfolipidi è caratterizzata da un ALTO RISCHIO di complicanze ostetriche:

(Cervera R, Arthritis & Rheumatism 2002)

Sono anticorpi non solo DIAGNOSTICI ma anche

PATOGENETICI

Antiphospholipid antibody-mediated pathogenic mechanisms for thrombosis:

Interference with fluid-phase coagulation components: • Inhibition of natural anticoagulants • Inhibitions of protein C activation • Disruption of fibrinolysis

Interference with cells of the coagulation cascade: • Endothelial cell perturbation • Monocyte activation (TF expression) • Platelet activation • Complement activation • β2GPI/anti-β2GPI antibody involvement

Antiphospholipid antibody sindrome-From bench to bedside 2014

PATOGENESI DELLE COMPLICANZE OSTETRICHE: LA PLACENTA E’ IL “LUOGO”

Nella placenta: • Fenomeni trombotici intraplacentari • Inibizione della proliferazione e differenziazione del trofoblasto • Danno diretto al trofoblasto: apoptosi • Attivazione di processi infiammatori deciduali con attivazione del complemento • Blocco dell’angiogenesi

E forse altro ancora, insieme o in differenti combinazioni….

DANNO PLACENTARE FETO

ü ABORTO ü MORTE ENDOUTERINA ü RITARDO DI CRESCITA ü DISTACCO DI PLACENTA

DANNO PLACENTARE MADRE

ü PREECLAMPSIA ü HELLP ü Trombosi

aP L

DIFETTO D’INVASIONE TROFOBLASTICA PATOLOGIE MATERNE DANNI MICROVASCOLARI ISCHEMIA PLACENTARE

STRESS OSSIDATIVO

RILASCIO DI RADICALI LIBERI,CITOCHINE INFIAMMATORIE, FRAMMENTI SINCIZIOTROFOBLASTO

ATTIVAZIONE COAGULAZIONE ATTIVAZIONE NEUTROFILA

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

PREECLAMPSIA aPL

ESAGERATA RISPOSTA MATERNAINFIAMMATORIA

aPL e preeclampsia

Per fortuna che… PREVALENZA APL:

• 1-3% popolazione generale • 30% pazienti con LES • 3-8% pazienti con altre malattie autoimmuni • 20% TVP • ictus 6-20% • patologia coronarica 3-8% • aborto spontaneo 10-20%

Quando richiedere i test per aPL?

• In caso di un’anamnesi ostetrica positiva (abortività ricorrente, preeclampsia precoce e severa, morte endouterina, ritardo di crescita) ed in assenza di altri fattori di rischio per i pregressi eventi.

• In donne affette da patologie autoimmuni sistemiche (lupus, artrite reumatoide etc) o organo specificihe (ad es. tiroidite autoimmune).

• In donne che abbiano avuto eventi trombotici. • In donne in cui casualmente siano stati riscontrati tempi

di coagulazione allungati.

• Triplice positività per APL • LLAC positivo • Alto titolo anticorpale • Isotipo anticorpale IgG • Ipocomplementemia • Piastrinopenia • Patologia autoimmune associata

Quali sono le caratteristiche che all’interno della APS costituiscono un fattore prognostico

negativo?

APS: TERAPIA STANDARD • Women with APS without previous thrombosis: LDASA together with either UFH or LMWH in usual prophylactic doses • Women with APS and previous thrombosis: LDASA plus therapeutic UFH or LMWH in usual therapeutic doses

Bates SM et al, American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidalines, Chest 2008

PUERPERIO

Profilassi antitrombotica SEMPRE con tempi e modalità dipendenti dall’anamnesi (pregresse trombosi, terapia in gravidanza)

MECCANISMO D’AZIONE DEL TRATTAMENTO STANDARD

ASA • Inibisce l’aggregazione piastrinica promossa dalla

presenza degli APL: previene la trombosi arteriosa a livello placentare e sistemico

• Riduce la produzione di molecole pro-infiammatorie

• Incrementa la produzione di IL-3 necessaria per l’invasione deciduale da parte del trofoblasto

EPARINA Oltre ad avere attività antitrombotica prevalentemente a livello venoso, ha un importante funzione anti-infiammatoria e immunomodulante:

• Riduce l’apoptosi cellulare a livello del trofoblasto, indotta dalle citochine infiammatorie • Si lega agli APL e blocca l’attivazione del complemento • Interagisce con la β2GlicoproteinaI, target antigenico principale degli APL, proteggendola

GRAVIDE APL POSITIVE che non rispondono ai criteri dell’APS sotto il profilo clinico e/o di laboratorio

Esempio: • Solo 2 aborti precoci • Scoperta casuale di positività per APL

ASPIRINA in gravidanza EPARINA in puerperio

Eparina in gravidanza?

70-80% delle APS avrà un successo riproduttivo con la terapia standard

MA

il 20-30% svilupperà un ulteriore insuccesso

nonostante il trattamento

LE “REFRATTARIE”

Non esiste un approccio terapeutico evidence based

TRATTAMENTO DELLE “REFRATTARIE”alla terapia standard

TRATTAMENTO DELLA APS REFRATTARIA

ASA +

EPARINA (dosaggio terapeutico)

TRATTAMENTO DELLA APS REFRATTARIA

ASA +

EPARINA (dosaggio terapeutico) +

CORTICOSTEROIDI nel I e II trimestre

(prednisone 5-10 mg/die)

Importante attività anti-infiammatoria e immunosopressiva: • Bloccano l’attivazione del complemento • Regolano l’espressione di antigeni leucocitari a livello delle cellule del trofoblasto

Prednisone e prednisolone non passano la barriera placentare e a basse dosi possono

essere utilizzati senza grossi effetti collaterali

CORTICOSTEROIDI

TRATTAMENTO DELLA APS REFRATTARIA

ASA +

EPARINA (dosaggio terapeutico/profilattico) +

CORTICOSTEROIDI I-II trimestre +

IMMUNOGLOBULINE e.v. (400 mg/kg/die 5 giorni al mese)

MECCANISMO D’AZIONE IMMUNOGLOBULINE e.v.

• Si legano agli anticorpi antifosfolipidi neutralizzandoli e bloccando il danno placentare da loro determinato

• Inibiscono l’attivazione del complemento e riducono l’attivazione delle cellule NK

TRATTAMENTO DELLA APS REFRATTARIA

ASA

+ EPARINA

+ PLASMAFERESI

MECCANISMO D’AZIONE PLASMAFERESI

Rimuove gli anticorpi antifosfolipidi dal sangue materno: alcuni autori sostengono la sicurezza e tollerabilità di questa procedura in gravidanza. Pochi studi e piccole serie di pazienti: •Bontadi A et al (2012) Plasma exchange and immunoadsorption effectively remove antiphospholipid antibodies in pregnant patients with antiphospholipid syndrome. J Clin Apher 27:200-204 •Bortolati M et al (2009) Case reports of the use of immunoadsorption or plasma exchange in high-risk pregnancies of women with antiphospholipid syndrome. Therap Apher Dial 13:157-160

NON DIMOSTRANO UN’EFFICACIA DELLE IMMUNOGLOBULINE SUPERIORE ALLA

TERAPIA STANDARD MA…

• o confrontano terapia standard vs Ig (DA SOLE!) • o non considerano l’APS refrattaria

Ig: STUDI CLINICI

6 PAZIENTI

ETA’

ANAMNESI PATOL APL ANAMNESI OSTETRICA

B.A. 31 ISCHEMIA NERVO OTTICO CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA

TRIPLICE POS MEU 20 W (PRE-ECLAMPSIA GRAVE) IN ASA MEU 22 W (GEM) IN ASA+EPARINA

O.T. 24 TVP ARTO INF SIN LES: LEUCOPENIA, PIASTRINOPENIA, ANEMIA

LLAC POS TC 24 W X IPOSVILUPPO E ANIDRAMNIOS (MORTE NEONATALE) TP CON E CORTISONE, IG DALLA 23 SETT

G.A. 31 ICTUS ISCHEMICO + 2 TIA TRIPLICE POS MEU 23 W (ASA + EPARINA)

S.M.C.

33 NDP TRIPLICE POS MEU 27 W (IPOSVILUPPO FETALE) TP CON EPARINA + ASA DALLA 20 SETT MEU 19 W ( ASA+EPARINA)

M.A. 36 SCOTOMI EMICAMPO VISIVO DX

LLAC POS TC 24 W (HELLP SYNDROME) DECEDUTA ALLA NASCITA ( ASA+EPARINA )

L.L.

30 NDP TRIPLICE POS 3 ABORTI 1 TRIM MEU 25 W ( ASA+EPARINA)

M.A. 35 LES LLAC+ 1 ABORTO I TRIM 1 MEU 26 W + ICTUS IN PUERPERIO IN ASA+EPARINA

NO

STRA

CA

SISTICA

(2006-2015)

PATIENTS

CARACTERISTICS

PREVIOUS

PREGNANCIES

PREGNACY

OUTCOME WITH TRADITIONAL TREATMENT

PREGNANCY

OUTCOME WITH TRADITIONAL

TREATMENT PLUS IVIG

B.A

APS (thrombosis)

I TRIM MISCARRIAGE

2004 IUFD 25 WKS

2006 IUFD 25 WKS

(TWINS).

2006 VD 36 WKS. F 2750

2010 VD37 WKS F

3050

O.T. APS (thrombosis)

2008 CS 24 WKS. IUGR ,

PERINATAL DEATH

2009 CS 34 WKS M

1950

G.A

APS (thrombosis) 2009 IUFD 23 WKS

2011 CS 32 WKS. F

1700

2014 CS 34 WKS F

1920

10 GR

AV

IDA

NZE

S.M.C. APS (fetal loss) 2006 TC 36 WKS, SEVERE IUGR 1600 F

2008 IUFD 27 WKS

2009 IUFD 19 WKS

2011 CS 36 WKS F 2910

M.A. APS (thrombosis)

I TRIM. MISCARRIAGE

2011 24 WKS HELLP + RENAL

FAILURE F 380 PERINATAL

DEATH

2013 CS 37 WKS F 3040

L.L.

APS (fetal loss) 3 I TRIM. MISCARRIAGE

2013 IUFD25 WKS

2014 VD 34 WKS F 1880

2015 VD 35 WKS F 2000

M.A.

APS (fetal loss) +LES+ICTUS

1 I TRIM. MISCARRIAGE

IUFD 26 WKS 2016 VD 36 WKS F 2935

Legenda: APS= antiphospholipid syndrome; IUFD= intra uterine fetal death; IUGR= intra uterine growth restriction; VD= vaginal delivery; CS= caesarean section

• La terapia con immunoglobuline endovena deve essere considerata di II linea e riservata alle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi refrattaria.

• costo elevato: circa 30.000 €/pz

I CASI PIU’ COMPLESSI E SEVERI: terapia “a vista”

Es. HELLP syndrome e CAPS (sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica) in gravide con APL

SINDROMI MICROANGIOPATICHE TROMBOTICHE

• HELLP • CAPS • SEU • TTP

Occlusione piccoli vasi per depositi di fibrina, consumo piastrinico, emolisi intra ed extravascolare. Dati clinici e di laboratorio di coinvolgimento d’organo.

Clinical/laboratory findings

CAPS TTP/SEU HELLP DIC HIT

Previous history PAPS/SLE Malignancy/non

Pregnancy Infection/malignancy Heparin exposure

Thrombosis Small/large vessels

Small vessels Small vessels Small vessels Large/small vessels

Fibrinogen Normal/high Normal/high Normal/high Low Normal

Haemolytic anemia +/- + + +/- -

Schistocytes + ++ +/- +/- +/-

Thrombocytopenia + ++ ++ ++ ++

aPL ++ - +/- - -

Antibodies aPL Anti ADAMTS13

- Anti Heparin-PF4

Differential diagnosis between microangiopatgies, DIC and HIT

Prisco D et al; Antiphospholipid antibody syndrome-From bench to bedside 2014

TERAPIA • ESPLETAMENTO DEL PARTO

• Boli di cortisone • Immunoglobuline • Eparina (piastrinopenia)

O.T.K. 24 anni

GRAVIDA A 23 SETTIMANE

Giunge in PS per profusa GENGIVORRAGIA ed EPISTASSI • ESAMI URGENTI

PLT= 2.000/mm3 Hb= 8,4 g/dL LDH= 874 U/L aPTT ratio= 1,93 Fibrinogeno= 414 mg/dL Funzionalità epatica e renale nella norma

• NORMOTESA, BUONE CONDIZIONI GENERALI • FETO NORMOSVILUPPATO, FLUSSIMETRIA REGOLARE

APR acquisita il giorno successivo: - 2004 (20 aa): TVP arto sin, Coumadin e ASA 100 mg x 1aa quindi APS ! - 2005: ricovero c/o Med Interna di altro ospedale, diagnosi di APS con leucopenia, piastrinopenia, anemia Prednisone 5 mg/die + ASA - Visite nel 2005 e 2006 - PLT= 70.000 mm3 - Hb= 11,0 g/dL - aPTT ratio= 1,19-4,7 - C3= 65-90 mg/dL - C4=12-16 mg/dL - LLAC= pos - ACA, antiB2, anti-dsDNA= neg - ANA= pos 1:640 - Sospende controlli e terapie dal 2007

Ø RICHIESTI ALTRI ESAMI: - LLAC= pos - striscio periferico: rare emazie frammentate - C3= 58 mg/dL - C4=7 mg/dL - Test Coombs diretto= pos - Prelievo per autoanticorpi

Ø Terapia: - Metilprednisolone 500 mg ev per 3 gg - Ig 400 mg ev per 7 gg

Flare di APS

DECORSO del RICOVERO v dopo 8 gg ü terminate Ig ev e boli di cortisone ü Deltacortene 65 mg/die ü Azatioprina 100 mg/die ü inizia nadroparina calcica 0,6 ml ü non Aspirina

ü Esami: - PLT= 136.000 mm3

- Hb= 7,6 g/dL - LDH= 447 U/L

v Esito ricerca autoanticorpi ü ANA= pos 1:1280 ü Anti-dsDNA= neg ü ACA, antiB2= neg ü LLAC= pos ü anti SSa RO/LA= pos

v 11° giorno ü Ipertensione (170/110): Nifedipina 20 mg 1cp x 3

ü PLT= 33.000 mm3

ü Hb= 7,8 g/d

ü sospesa nadroparina

üAggiunto betametasone per maturazione polmonare fetale

v 14° giorno ü PLT= 8.000 mm3

ü Hb= 8,3 g/dL

ü Fibrinogeno= 180 mg/dL

ü LDH= 650 U/L

ü C3= 102 mg/dL

ü C4= 17 mg/dL

v Peggioramento del quadro fetale ü Biometria invariata rispetto al controllo della 23° sett.

ü Flussimetria patologica : reverse flow nell’ombelicale ü Anidramnios

ü TCTG tipo III

CHE FARE ?

TC F 500 gr

deceduta dopo 3 gg per insufficienza respiratoria

Riacutizzazione di APS

Non controllata dalla terapia

A cui si è associata la complicanza ostetrica

PUERPERIO v Terapie ü Deltacortene 75 mg ü Azatioprina 100 mg ü Terapia antiipertensiva v 6° giorno puerperio

ü PLT in progressivo aumento 75.000 mm3

ü Hb in progressivo aumento 10,3 g/dL ü LDH in progressiva diminuzione 400 U/L

Inizia trattamento con Dermatansolfato

v 12° giorno puerperio ü PLT= 6.000 mm3

ü Hb= 9 g/dL

ü LDH= 600 U/L

Viene trasferita in Medicina Interna

- Nuovo ciclo Metilprednisolone (IV)

- Nuovo ciclo IgG ev

v 17° giorno puerperio ü PLT= 100.000 mm3

ü Hb= 10,0 g/dL v 19° giorno puerperio ü PLT= 8.000 mm3 ü Hb= 10,0 g/dL Nuovo ciclo IgG ev Prednisone 2 mg/Kg

v 30° giorno puerperio PLT= 100.000 mm3 Hb= 10,0 g/dL v Terapia Prednisone 65 mg/die Azatioprina 100 mg/die Non terapia antiipertensiva

DIMISSIONE

L’anno dopo: gravida a 11 settimane v Esami ü PLT= 55.000 mm3

ü Hb= 9,8 g/dL ü LDH= 500 U/L ü C3= 84 mg/dL, C4= 14 mg/dL ü Pattern autoanticorpali invariati, tranne anti-dsDNA= pos v Terapia ü Azatioprina 200 mg/die ü Prednisone 10 mg/die ü ASA 75 mg/die ü Nadroparina 0,4 X 2/die ü IgG ev 1 ciclo di 5 gg ogni 4 settimane: 400 mg/Kg

34° settimana v Dopo 1 settimana dall’ultima somministrazione di IgG ev - PLT= 15.000 mm3

- Hb= 10,0 g/dL - LDH= 200 U/L v Si ripete ciclo di IgG ev: rialzo PLT (80.000 mm3)

TC a 35 settimane

M 2600 gr

CONCLUSIONI

APS è infrequente tuttavia è tra i capitoli più complessi della patologia ostetrica, correla con tutti i principali outcome ostetrici negativi e con due delle cause principali di morte materna : - eventi tromboembolici - preeclampsia

CONCLUSIONI Vanno indagate per aPL tutte le donne che hanno avuto: • aborti • morti endouterine • IUGR • PE • HELLP • distacco di placenta • trombosi • hanno una malattia autoimmune • hanno tempi di coagulazione allungati

CONCLUSIONI

APS non è una controindicazione assoluta alla gravidanza, tuttavia va evitata in donne con: • ipertensione polmonare • cardiopatia e/o nefropatia • eventi trombotici recenti (<6 mesi)

PRIMA DELLA GRAVIDANZA

• Counselling accurato • Definizione del rischio in base al quadro anticorpale alla storia clinica, alla valutazione dello stato di salute attuale • Pianificare terapia e gestione della gravidanza

IN GRAVIDANZA

• Centro di II livello • Ostetrico e reumatologo/ematologo • Monitoraggio materno-fetale

Eventuali complicanze severe come la CAPS o l ’HELLP necessitano di un team multidisciplinare: ostetrico, anestesista-rianimatore, ematologo, reumatologo

IL TRATTAMENTO STANDARD E’ EPARINA +

ASPIRINA Per le forme refrattarie non c’è nulla di evidence-based e nessuno studio che definisca l’approccio terapeutico sulla base della stratificazione del rischio

Barbara Acaia Milano, 21 Ottobre 2016

APS in ostetricia

Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico