Aprobaciones de anti-PD-1/PD-L1 por la FDA · Eficacia de anti-PD-1/anti-CTLA-4 . ... Bloqueo...

Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Inmunoterapia en tumores sólidos:

más allá de los inhibidores de inmunocheckpoints Pedro Berraondo

Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)

Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-1356.

Eficacia de anti-PD-1/anti-CTLA-4

Aprobaciones de anti-PD-1/PD-L1 por la FDA

CTLA-4 PD-1

Vía principal: CD28 Vía principal: TCR y CD28

Funciona al inicio de la RI Funciona en células T exhaustas

Expande la diversidad clonal No expande la diversidad clonal

Afecta principalmente a linfocitos CD4+ Afecta principalmente a linfocitos CD8+

Respuestas más lentas Respuestas más rápidas

Recurrencia tras respuesta rara Recurrencia tras respuesta más

frecuente

Conceptos claves sobre PD-1 y CTLA-4

Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-1356. Sharma P et al. Cell. 2017 Feb 9;168(4):707-723.

Mecanismos de resistencia

Zaretsky JM et al. N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):819-29.

Alteraciones en β-2-microglobulina

y en la vía de IFNγ

Jenkins RW et al. Br J Cancer. 2018 Jan;118(1):9-16.

Mecanismos de resistencia

Hoss A Nature Reviews Drug Discovery 15, 235-247 (April 2016)

Tendencias en Inmuno-Oncología

2018

Investigación clínica en IO



2018

Biomarcadores

Sanmamed MF et al. Ann Oncol. 2017 Jun 8. doi: 10.1093/annonc/mdx190. Melero I et al. 2018 ASCO Annual Meeting. Abstract 3025.

ROC analysis of NIVO-based therapy from pooled study data identified 23 pg/mL as

an IL-8 threshold that could be used to enrich for pts who may be more likely to

benefit from I-O.

Interleuquina 8 como biomarcador



2018

https://www.cancerresearch.org/scientists/clinical-accelerator/landscape-of-immuno-oncology-drug-development.

Ensayos de combinación con anti-PD-1/PD-L1

Fármacos de IO en desarrollo


Whiteside TL et al. 2016 Clin Cancer Res 22; 1845-1855

Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC

Disociar toxicidad y eficacia

Remodelación de células mieloides

Bloqueo metabolismo inmunosupresor

Agonistas receptores de peligro

Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos

Terapia convencional inmunogénica

Líneas de desarrollo de la IO

Chen DS et al. Nature 2017;541:321-330

Neoantígenos

Turajlic S et al. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1009-1021.

Neoantígenos

Tran E et al. Nat Immunol. 2017 18:255-262. .

Vacunas personalizadas basadas

en neoantígenos

Kranz LM et al. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):396-401.

Vacunas personalizadas basadas

en neoantígenos


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



Humphries C. Nature. 2013 504:S13-S15

Terapia celular adoptiva

Khalil DM et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Jun;13(6):394.



Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



Yang L et al. Front. Physiol., 22 May 2012

Ligandos de TLRs

Sagiv-Barfi I et al. Sci Transl Med. 2018 Jan 31;10(426).

Ligandos de TLRs

Corrales L et al. Clin Cancer Res. 2015 ;21:4774-9.

Agonistas de STING

Bommareddy PK et al. Nat Rev Immunol. 2018 May 9.

Virus oncolíticos

Ribas A et al. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10.

Virus oncolíticos

Quetglas JI et al. Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):449-54.

Virus del bosque de Semliki

Berraondo P et al. Clin Cancer Res. 2018 Mar 16.

Citoquinas localizadas: IL12

Servick K. Science. Feb. 1, 2017

ARN mensajeros modificados

ARN mensajeros modificados

Stadler CR et al. Nat Med. 2017 Jul;23(7):815-817.

Anticuerpos biespecíficos

Kamta J et al. Front. Oncol., 18 April 2017

Anticuerpos biespecíficos

Spiess C et al. Molecular Immunology. 2015 67; 95-106

Nuevos formatos de anticuerpos


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



Melero I et al. 2015 Nature Reviews Cancer 15, 457-472

Terapias convencionales inmunogénicas


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



Anti-CD19-CAR-

engineered T cells

Blinatumomab

Adaptado de Weiner GJ. Nature Reviews Cancer. 2015 15; 361-370

Optimización de anticuerpos

Furness AJS et al. Trends in Immunology. 2014 35: 290–298.

Potenciación de ADCC

Arce-Vargas F et al. Cancer Cell. 2018 33: 649–663.

Potenciación de ADCC


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos




Eficacia de anti-PD-1/anti-CTLA-4


Aumento de la toxicidad

Disociación eficacia y toxicidad


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVIII Edición

mieloides

Mecanismos de evasion

Berraondo P et al. 2007 Cancer Res 67; 8847-55.

Células mieloides en inmunoterapia

Renner K et al. Front Immunol. 2017 Mar 8;8:248.

Dianas metabólicas en el tumor

Löb S et al. Nat Rev Cancer. 2009 Jun;9(6):445-52.

Indolamina 2, 3 deoxigenasa

Zhang B. Cancer Research. 2010 Aug 15;70(16):6407-11.

Metabolismo de adenosina


Conclusiones (I)

2018


Neoantígenos

Terapia celular

Potenciación ADCC





Virus oncolíticos

Citoquinas locales

Biespecíficos



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