Influência da idade gestacional na morte e neurodesenvolvimento em prematuros com severa hemorragia

intracranianaInfluence of gestational age on death and neurodevelopmental outcome in premature

infants with severe intracranial hemorrhageRF Goldstein1, CM Cotten1, S Shankaran2, MG Gantz3 and WK Poole3, for The Eunice

Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network

Journal of Perinatology 2012 (publicação online)

Apresentação:Ana Catarina M. F. de Araujo Carla Regina Silva AraujoCoordenação: Paulo R. Margotto

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB

Brasília, 19 de setembro de 2012.

Introdução• Hemorragia intracraniana (HIC) grave ocorre primariamente na primeira

semana de vida e prejudica o neurodesenvolvimento de crianças prematuras.

• Crianças nascidas no limite inferior da viabilidade têm cérebros extremamente imaturos.

• Objetivo do estudo: determinar se morte e/ou desenvolvimento neuropsicomotor após HIC grave difere pela idade gestacional (IG) em crianças nascidas com muito muito baixo peso e IG < 29 semanas.

• Objetivos específicos:1- Determinar se morte ou atraso do desenvolvimento

neuropsicomotor (ADN) após HIC grave é maior em crianças nascidas entre 23 e 25 semanas ou entre 26 e 28 semanas de IG;

2- Determinar entre as crianças sobreviventes, se a prevelência de ADN, após HIC grave semelhantes, é influenciada pela IG.

Hipótese: IG menor está associada com maior risco de morte ou ADN em crianças com HIC grave.

Métodos

• População:– Coorte retrospectiva– Análise envolvendo crianças com IG entre 23 e 28

semanas completas e com peso entre 401g e 1000g (extremo baixo peso-EBP) nascidas ou transferidas antes de 2 semanas de vida para um dos 18 NICHD NRN (National Research Network) centros num período de 5 anos.

– A presença e a gravidade de HIC foi determinada por US cerebral nos primeiros 28 dias de vida.

Métodos• Coleta de dados:

– Variáveis demográficas, perinatais e neonatais foram obtidas do NRN Registry of Morbidity and Mortality (Generic Data Base) e os resultados do neurodesenvolvimento foram obtidos do Follow-up Study de EBP por funcionários treinados usando definições padronizadas..

– O exame neurológico e a aplicação da Escala de Bayley II foram realizados por examinadores que foram cegos para o grau de HIC e treinados em centros confiáveis.

– Definição de ADN inclui pelo menos um dos seguintes:• Paralisia cerebral moderada/grave com função motora grosseira entre 3 e

5; Índice de Desenvolvimento Mental ou Índice de Desenvolvimento Psicomotor <70 no BSID-II com 22 meses de idade corrigida; cegueira ou surdez.

– HIC grave inclui:• Grau 3: presença de sangue em um ou ambos os ventrículos com

dilatação ventricular;• Grau 4: presença de sangue no parênquima cerebral.

Métodos

• Análise estatística:– Análise bivariada foi usada para comparar

características de bebês com e sem resultados em morte e morte ou ADN, e para sobreviventes com e sem ADN em bebês sem HIC ou com HIC grave.

– Student’s t-tests: variáveis contínuas;– Teste x2(quiquadrado): variáveis categóricas.

Métodos• Modelos lineares mistos: prever os resultados primários

– morte ou ADN, morte e ADN apenas entre os sobreviventes no follow-up.

• Morte foi dividida em antes e após 30 dias, pois alguns bebês com diagnóstico precoce de HIC grave poderiam ter morrido nas primeiras semanas após retirada do suporte.

• Outras variáveis foram controladas por efeito randômico:– Morte antes de 30 dias: IG (23-25s X 26-28s), Apgar 5’,

esteróide pré-natal e infecção precoce (cultura positiva e antibiótico por mais de 5 dias).

– Morte após 30 dias: esteróide pós-natal, ECN clínica ou cirúrgica, leucomalácia periventricular e DVP após hidrocefalia hemorrágica.

Métodos

• Outros fatores para ADN: escolaridade materna e displasia broncopulmonar.

• Modelos foram criados para prever componentes do ADN (PC, MDI<70 e PDI<70), incluindo as mesmas variáveis.

• O modelo linear misto produziu razões de chances (OR) e IC 95% para IG e outras variáveis.

Resultados Limitados pelo peso < 1000g

ResultadosAnálise bivariada:

Resultados

• A chance de risco ajustada da composição morte ou ADN, assim como morte antes dos 30 dias de vida, foi maior no grupo de menor IG entre todas as crianças.

• O risco de morte após 30 dias ou ADN foi significativamente maior nas crianças com IG entre 23-25 semanas sem HIC ou HIC grau 3.

Resultados• IG não se associou com morte após 30 dias e ADN ou

apenas ADN em crianças com HIC grau 4.• Crianças com HIC grau 4 em todas as IG tiveram uma

incidência próxima a 70% de ADN e de 80% de morte após 30 dias e ADN.

• Mais mortes ocorreram antes de 30 dias de vida no grupo de menor IG sem HIC ou HIC grau 3.

• Sobrevivência sem ADN:– Sem HIC: 22% com 23 semanas a 60% com 28 semanas;– HIC grau 3: de 5 a 40% com o aumento da IG;– HIC grau 4: de 5 a 20% com o aumento da IG.

Resultados

Resultados• Além da IG, outros fatores que contribuíram para a

morte nos primeiros 30 dias de vida:– HIC grau 3: PIG, Apgar 5’ baixo, não uso de esteróide ante-

natal.– HIC grau 4: IG foi o único fator.

• ECN cirúrgica e infecção tardia aumentaram o risco de morte após 30 dias em crianças com HIC grave.

• Outros fatores que contribuíram para a morte tardia:– HIC grau 3: leucomalácia periventricular cística;– HIC grau 4: ECN clínica.

Resultados• Em modelo linear misto:

– Baixa IG não se associou significantemente com ADN entre os sobreviventes com HIC grau 3 (OR 1,64; 95%IC 0,39-2,89).

– Fatores preditores de ADN em bebês com HIC grau3: baixa escolaridade materna; negos não-hispânicos; sexo masculino; infecção tardia; esteroide pós-natal; hidrocefalia pós-hemorrágica com shunt (OR 3,33; 95%IC 1,48-7,48).

– Bebês com HIC grau 4: baixa IG não se associou significativamente (OR 0,98; 95%IC 0,48-1,99); sexo masculino, ECN cirúrgica ou clínica (OR 6,89; 95% IC 1,44-32,88), necessidade de shunt (OR 6,29; 95%IC 2,28- 17,32).

DISCUSSÃO• Relatos de paralisia cerebral (PC) e atraso cognitivo após

hemorragia intracraniana (HIC) grave, em geral, agrupam bebês de extremo baixo peso com idades gestacionais (IG) diferentes.

• O presente estudo procurou responder se os bebês mais imaturos lidam melhor ou pior que os menos imaturos com gravidade comparável de HIC

• A morte foi associada com menor IG em crianças com e sem HIC grave.

• No entanto, o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADN) e a maioria de seus componentes não foram associados com IG em crianças com HIC grave.

DISCUSSÃO

• Vários fatores contribuem para a morte precoce de prematuros.

• No presente estudo, a IG menor contribuiu significativamente para a morte precoce em todas as crianças estudadas.

• Para crianças com HIC grau 3, além da IG baixa, classificação PIG, Apgar baixo e falta de esteróide antenatal contribuiram significativamente para a morte precoce.

DISCUSSÃO• Não houve fatores adicionais significativos, além de

menor IG, para crianças com HIC grau 4. • Possíveis explicações para isso seria que as crianças com

HIC grau 4 também teriam insuficiência respiratória mais grave, levando à morte precoce ou que os pais optaram por suspender o suporte a esses bebês com a HIC mais grave.

• Tyson et al. demonstraram que outros fatores além da IG devem ser considerados ao se prever um resultado favorável em prematuros extremos - sexo, a exposição a EAN, gestação única ou múltipla, e peso ao nascimento.

• Descobriu-se no estudo que o sexo e a exposição a esteróide pré-natal, foram fatores importantes para sobrevivência.

DISCUSSÃO• Vários relatos demonstram que a infecção de início tardio e enterocolite

necrosante (ECN) contribuem para a morte tardia e para maior risco de ADN em todos os grupos de recém-nascidos prematuros.

• Como relatado por Blakely et al., crianças que requerem um procedimento cirúrgico para a ECN têm um alto risco de não sobreviver até a alta, independente do grau de HIC ou IG.

• Observações:– Muitos relatos de resultados na literatura neonatal têm morte ou ADN como o

resultado primário.– Na maioria dos estudos, a incidência de morte inclui tanto a morte precoce

como a tardia. – Morte prematura pode também ter várias definições (<12 h, <7 dias, <30 dias,

etc.).• Ao estudar quais fatores perinatais e neonatais contribuem

significativamente para a morte, é importante separar a morte precoce da tardia (como feito neste estudo), já que a ocorrência mais tarde de fatores como infecção tardia, ECN, uso do esteróide pós-natal, displasia broncopulmonar (O2 às 36 semanas), necessidade de derivação e desenvolvimento de leucomalácia periventricular cística pode parecer proteção para qualquer morte, uma vez que não pode ser diagnosticada se a criança morreu cedo.

DISCUSSÃO• Em nosso estudo, qualquer morte ou ADN foi significativamente associada

com a IG para crianças sem HIC, bem como aqueles com HIC grave, mas a morte após 30 dias ou ADN não diferiu por grupo de IG naquelas crianças com HIC grau 4.

• Sobrevivência sem ADN aumentou progressivamente com o aumento IG 23-26 semanas.

• A falta de aumento, ou mesmo ligeiro declínio, no percentual de crianças que sobreviveram sem ADN entre 27 e 28 semanas é, provavelmente, devido à maior porcentagem de crianças com peso na extremidade inferior do normal (ou até mesmo bebês PIG) encontrados nestas idades.

• Sexo masculino foi associado ao aumento do risco de morte, complicações pulmonares e ADN em bebês prematuros.

• Esteróides pós-natais (EPN) têm sido associados a uma maior incidência de paralisia cerebral e mais pobre desenvolvimento cognitivo e motor.

• Embora o uso de EPN tenha diminuído grandemente, ainda é utilizada em crianças com o maior risco de doença mais grave.

DISCUSSÃO• Em modelos lineares mistos em geral, a IG não foi um fator significativo na

determinação geral de ADN em crianças com HIC grave. • No entanto, o gênero e a necessidade de derivação foram ambos

significativamente associados com ADN em crianças com graus 3 ou 4 de HIC, e ECN e cesárea foram associados com ADN em crianças com HIC grau 4.

• A constatação de que cesárea está associada a um pior resultado, provavelmente é devido à probabilidade de que uma cesárea ocorre seja por motivo de doença materna significativa (por exemplo, pré-eclâmpsia grave) ou sofrimento fetal significativa (por exemplo, descolamento de placenta).

• Além disso, quando alguns dos componentes do ADN (PC, IDM <70, IDP <70) foram examinados para determinar os fatores que contribuíram para a sua ocorrência, sexo masculino, NEC e necessidade de derivação foram significativos para alguns, mas não todos os componentes.

• HIC de Grau 4, também referido como ecodensidade intraparenquimatosa ou infarto hemorrágico periventricular, é definido no presente estudo pela presença de sangue (ecodensidade) no parênquima cerebral. Isto pode ter estado presente na substância branca periventricular ou outras áreas do cérebro e não está necessariamente associada com sangue no ventrículo ipsilateral.

DISCUSSÃO• Neste estudo, não se faz distinção entre as lesões unilaterais e bilaterais. Esta

definição e falta de informação sobre lateralidade é diferente do que o utilizado em outros relatos de resultados após grau 4 de HIC e é a principal limitação do estudo.

• Um estudo recente de Maitre et al. mostrou melhor resultado depois HIC grau 4 unilateral versus bilateral.

• Também tem sido sugerido que o tamanho e localização do sangue do parênquima, bem como a presença ou ausência de desvio da linha média, podem ser utilizados para medir um infarto hemorrágico periventricular e prever ADN.

• A necessidade de um shunt para hidrocefalia pós-hemorrágica também foi associada com pior resultado

• Possíveis razões para esta conclusão incluem hidrocefalia persistente causando mais danos a substância branca em torno do ventrículo levando a lesão dos neurônios motores, e falha de derivação e infecção, levando à perda neuronal adicional.

• Maitre et al. também encontraram um aumento da incidência de ECN em prematuros extremos com HIV grau 4. Nesse estudo, a ECN também piorou o resultado do desenvolvimento de crianças com HIV grave.

DISCUSSÃO• A força principal deste estudo é o grande número de

bebês inscritos a partir de múltiplos centros participantes do NRN NICHD. No entanto, demonstrou-se que existem diferenças centrais que precisam ser consideradas quando se reportam resultados multicêntricos em morte e neurodesenvolvimento

• Algumas diferenças destes centros são na definição de viabilidade que impacta na incidência de morte precoce, práticas de tratamento, incluindo parâmetros para oxigênio suplementar que impacta no diagnóstico de DBP, o uso de EPN, incidência e os tipos de infecções de início tardio e ECN, e variáveis demográficas, como raça e educação materna

CONCLUSÃO• Quando todos os fatores de risco comuns para NDI são considerados, IG

menor é importante na previsão de morte precoce em bebês prematuros, mas não ADN entre os sobreviventes com a HIC mais grave.

• Crianças do sexo masculino com um grau IV HIC que posteriormente desenvolvem ECN e/ou exigem uma DVP derivação de hidrocefalia pós-hemorrágica têm o pior prognóstico de desenvolvimento a longo prazo.

• Os fatores importantes que contribuem para a morte e/ou ADN que são potencialmente evitáveis com mais avanços nos cuidados neonatais são a infecção tardia, grave ECN, DBP e o uso de EPN.

• Fatores que não são evitáveis, mas também contribuem significativamente para pior resultado, são sexo masculino e a necessidade de uma DVP.

• Além disso, ser mais capaz de prever, nas primeiras semanas pós-natal, que recém-nascidos com graves HIC irão desenvolver hidrocefalia pós-hemorrágica requerendo colocação de shunt, também seria útil para os médicos quanto à orientação aos pais sobre opções de atendimento no início do curso hospitalar.

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Consultem também:

• Apesar dos grandes avanços no cuidado perinatal, o Infarto Hemorrágico Periventricular (IHP) permanece como uma das mais importantes complicações neurológica da prematuridade.

• O IHP é uma complicação da hemorragia da matriz germinativa e tem sido associada com significante prognóstico neurocomportamental adverso. O IHP tem sido considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa, tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV.

• Apresentamos um caso de um recém nascido de 26 semanas, no qual foi detectado IHP no 4º dia de vida, após quadro de instabilidade hemodinâmica e pneumoperitônio.

Caso Clínico: Infarto hemorrágico periventricular

Benvinda Morais (Cabo Verde) e Paulo R. Margotto            

Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita (Figura.A-corte coronal e B-corte sagital).

• O presente estudo de Bassan H et al (2007) evidenciou que o IHP nos recém-nascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recém-nascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se deva a maior sobrevivência dos recém-nascidos pré-termos doentes, os quais apresentam grande risco para o IHP. No geral, 2/3 dos sobreviventes tiveram atraso motor e metade apresentou déficit cognitivo; 13 apresentam déficit no campo visual e ¼, convulsões. No entanto, habilidades adaptativa e comunicação foram preservados em 2/3. De importância deste estudo, é que aproximadamente 1/3 dos sobreviventes do presente estudo não demonstraram seqüelas neuromotora e cognitiva.

• Portanto, no presente momento, 2/3 dos sobreviventes do IHP desenvolvem anormalidades significantes motoras e/ou na cognição, enquanto habilidades adaptativas são relativamente poupadas. O maior grau de escore do IHP obtido a partir do ultra-som cerebral prediz prognóstico ruim em várias modalidades, podendo ser uma prova útil para a determinação prognóstica.

• Incidência de hemorragia intraventricular grave Na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (1º de novembro de 2009 a 31 de outubro de 2010)

[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil].

de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR.Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese.

OBRIGADA!!