Approccio multidisciplinare alle malattie

neuromuscolari

E’ possibile una diagnosi precoce?

18 Ottobre 2017

Drssa Isabella Moroni

Divisione di Neuropsichiatria Infantile

Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C.Besta

Neuropediatric

MALATTIE NEUROMUSCOLARI

Importanza diagnosi precoce

1. Counselling familiare decisioni informate della

coppia su successive gravidanze

2. Accesso a presa in carico adeguata trattamento

riabilitativo, monitoraggio complicanze

(respiratorie, cardiomiopatia, ortopediche)

3. Avvio a terapie per forme specifiche beneficio

maggiore se patologia muscolo è iniziale = età

precoce

FORME GENETICHE

• DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE

Distrofinopatie

Distrofie dei cingoli

Facio-scapolo-omerale

• ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA)

• DISTROFIE MUSCOLARI E MIOPATIE

CONGENITE

• MIOPATIE METABOLICHE

FORME IMMUNOMEDIATE

• MIASTENIA GRAVIS

• DERMATOMIOSITE

Frequenza = 1:5000 maschi

• esordio 2-5 anni ipostenia

prossimale arti inferiori

- difficoltà nel rialzarsi da terra

(segno di Gowers)

- alterazione del cammino

- tendenza ad appoggio su punte

- difficoltà nella corsa o scale

- ipertrofia polpacci

DISTROFIA DI DUCHENNE

• frequente lieve ritardo

cognitivo, soprattutto difficoltà

nell’area del linguaggio• CPK molto elevate 50-100

volte il massimo

• Spesso riscontro «occasionale» di iperCKemia >> 1000

• E anche transaminasi… non segno disfunzione epatica!

Evoluzione

• coinvolgimento prossimale

arti superiori

• progressiva ipostenia arti inferiori

perdita cammino autonomo

dopo i 10-13 anni

• Cardiomiopatia 25% a 6 anni

59% a 10 anni

• Retrazioni articolari multiple

• Scoliosi deformità toracica

Exitus per coinvolgimento respiratorio e cardiaco

• Incidenza 1:20000 maschi

• esordio molto variabile, 5-15 anni,

anche età adulta

• ipostenia negli stessi distretti, meno

grave

• > ipertrofia polpacci

• CPK meno elevate

• cardiomiopatia tardiva

• evoluzione meno grave e più lenta

•Dotazione cognitiva normale, rare

segnalazioni di compromissione QI

DISTROFIA DI BECKER

DISTROFINA E GENE DYS

Distrophyn

DMD

BMD

Controllo

normale >> delezioni

mut puntiformi

duplicazioni

DEFINIZIONE MUTAZIONE

=

POSSIBILE DIAGNOSI PRENATALE

Trasmissione X-linked recessiva

omozigoteeterozigoteeterozigoteaffettosano sano sano

50% 25%25%

XY X

X

X

Y

X

YX

X

X

X

Domanda 1.

La diagnosi precoce è utile per:

1. Consulenza di coppia

2. Trattamento riabilitativo, avvio a terapie

specifiche, monitoraggio complicanze

3. Orientamento scolastico e sportivo

4. 1 e 2

MOTIVI DI RITARDO DIAGNOSI

- Sintomi variabili e aspecifici nei

primi anni

- Primi sospetti in famiglia non

specifici e sottovalutati ritardo

cammino e linguaggio

- Prima richiesta di valutazione a

medico base non esperto in pediatria

o patologia muscolare

- Frequente riferimento a specialista

Ortopedico

156 DMD e familiarità negativa (dal 1982 a 2000)

RITARDO

DIAGNOSTICO

MEDIO 2.5 yrs

Età media alla diagnosi 5 aa

15 centri

384 pz

Età media primo sospetto = 31 m

Aumento CK e transaminasi 53%

Ritardo motorio 16 %

Ipostenia 14%

Familiarità positiva 7.8%

Disabilità cognitiva 2.6%

Ritardo linguaggio 4.1%

Età media diagnosi= 41 m

Specialista centro I liv

Pediatra

Specialista centro III liv

Genitori

Valutare livelli CK riduce T diagnosi

COINVOLGIMENTO COGNITIVO NELLA DMD

Difficoltà cognitive e comportamentali si associano in 1/3 dei casi

81 pz < 4 yrs -

Valutazione con Scala

Griffith

Media totale QS 87 (SD 15.3)

In 55.5 % QS normale > 85

In 32 % QS borderline 70-84

In 12.3 % QS < 70

correlazione tra difficoltà cognitive e tipo di mutazioni

Domanda 2:

Quando sospettare Distrofinopatia ?

1. Soggetto Maschio

2. Alterazione nei passaggi posturali e deambulazione +/-

associati a difficoltà cognitive > linguaggio

3. Riscontro occasionale di transaminasi elevate e CK >

1000

4. Tutte le risposte

DAL SOSPETTO ALLA

DIAGNOSI DEFINITA

Invio a centro specializzato per

malattie neuromuscolari

• Incidenza 1:6000-10,0000 nati

• Trasmissione AR

• Degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale

Atrofia muscolare spinale

Il numero di copie di SMN2

influenza la gravità del fenotipo

Alterazione del gene SMN1

codifica per proteina

espressa ubiquitariamente e

in particolare nei

motoneuroni del midollo

spinale

• Esordio < 6 mesi, grave sindrome ipotonico-areflessica, ipostenia prossimale, atteggiamento degli arti inferiori “a rana” pianto e riflesso tosse deboli

• Ipostenia > prossimale e maggiore arti inferiori, risparmio muscolatura facciale, atrofia e fascicolazioni lingua

• Ipostenia muscolatura intercostale con risparmio di quella diaframmatica respiro paradosso, torace a campana

• Dotazione cognitiva normale

• Deficit di suzione, deglutizione difficoltà alimentazione

• Evoluzione rapida e fatale

SMA I

SMA II• Esordio 6-18 mesi acquisizione posizione seduta senza

supporto, successiva mancata acquisizione cammino autonomo

• Ipotonia, ipo-areflessia, ipostenia prossimale• Frequenti tremori fini distali agli arti superiori• Dotazione cognitiva normale

• Esordio > 18 mesi, ritardo cammino

• Severità molto eterogenea

• Acquisizione cammino autonomo in età tardo infantile sviluppo di ipostenia prossimale progressiva sino a perdita cammino in casi severi

SMA III

Diagnosi

• CPK: N

• EMG

• Analisi genetica

SOSPETTO

Dati da 21 pubblicazioni 2010-2014

Il ritardo è dovuto >> a

indirizzo a visite specialistiche

varie, non mirate

Ritardo maggiore in SMA II e III

Domanda 3.

Nel bambino con ipotonia:

1. È sempre necessario prescrivere EMG

2. E’ sempre necessario prescrivere RMN encefalo

3. È sempre utile prevedere biopsia muscolare

4. Nessuna delle precedenti

MIOPATIE CONGENITE AD-AR- X linked

1. Esordio precoce: congenito primi mesi

2. Ipotonia e ipostenia > assiale e facciale

3. Spesso si associano segni dismorfici/malformativi: artrogriposi

multipla, petto escavato, cifoscoliosi, displasia congenita

dell’anca, volto allungato, palato ogivale

4. Possibile coinvolgimento SNC (ritardo mentale o epilessia)

5. Evoluzione stabile o lentamente progressiva, peggiore nelle

forme ad esordio più precoce

SOSPETTO DIAGNOSI CPK: per lo più N o poco elevate

Indispensabile BIOPSIA MUSCOLARE E STUDI GENETICI ESTENSIVI

RYR1

MTM1 TTN

IPOTONIA E IPOSTENIA ASSOCIATI AD ALTERAZIONI SNC

DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE - AR

1) Forme pure

Debolezza muscolare diffusa, assenza/difficoltà controllo

capo e posizione seduta, assenza/difficoltà gravi

cammino

2) Forme con coinvolgimento SNC:

RITARDO INTELLETTIVO

EPILESSIA

ANOMALIE OCULARI

(miopia, glaucoma, cataratta,

retinopatia, atrofia nervo ottico)

DEFICIT UDITO e LINGUAGGIO ALTERAZIONI RM

ENCEFALO (sostanza bianca

e/o corticali e/o cerebellari)CPK non sempre elevate

BIOPSIA : studi immunoistochimici

STUDI GENETICI ESTENSIVI

SINTOMI DA NON SOTTOVALUTARE:

AFFATICABILITA’ E IPOSTENIA FLUTTUANTI

Miastenia Gravis

• Esordio dopo i 2 anni

• Forme Oculari – Generalizzate

• Ptosi palpebrale, alterazioni motilità oculare (diplopia)

• Difficoltà masticazione e disfagìa

• Disfonìa

• Esauribilità dopo sforzo

• Faticabilità generalizzata

• Fluttuazione sintomi, peggiori alla sera

CPK normaliEMG con stimolazione ripetitiva, test singola fibraDosaggio Anticorpi antiAchR, anti MUSK (+ in 90%)

MIALGIE E IPOSTENIA (SUB) ACUTA

Dermatomiosite• Esordio acuto o subacuto

• Dolori muscolari diffusi

• Ipostenia > prossimale

• Alterazioni cutanee volto, mani, gomiti, ginocchia (non sempre marcate)

• Evoluzione con retrazioni grosse articolazioni (gomiti, anche, ginocchia)

Diagnosi: CPK e indici infiammatori elevati

EMG, biopsia muscolare

• RITARDO MOTORIO +/- RITARDO COGNITIVO considerare età, sesso

• IPOTONIA considerare distretti

• IPOSTENIA considerare se arti, facciale, assiale

se costante o fluttuante

se esordio acuto

• SEGNI e SINTOMI ASSOCIATI dismorfismi, malformazioni, SNC

affaticabilità, mialgìe

SOSPETTA PATOLOGIA NEUROMUSCOLARE

• Anamnesi per familiarità definita o sospetta; valutare se consanguineità

• Esecuzione CPK

NEL SOSPETTO inviare rapidamente a centro di riferimento neuromuscolare pediatrico

Domanda 4.

E’ POSSIBILE UNA DIAGNOSI PRECOCE ?

1. Sì sempre

2. No mai

3. Qualche volta

4. È possibile valutando accuratamente segni e sintomi

DALLA DIAGNOSI ALLA PRESA IN CARICO

Approccio multidisciplinare

e multicentrico

PEDIATRA

UO Neuropsichiatria Infantile UO Neurologia dello Sviluppo

GRAZIE

DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE PEDIATRICHE