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La palabra apoptosis deriva del griego antiguo que sugiere: Caerse de “hojas que caen de un árbol, descubierta en 1970, por el inglés Andrew Wyllie.
Apoptosis
Muerte Celular Programada - MCP
Llamada también Apoptosis o suicidio celular Mecanismo fisiológico normal de muerte celular, que
desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de los tejidos adultos y en el desarrollo embrionario
Situación en el cual una célula persigue de forma activa
un camino hacia la muerte, a partir de recibir ciertos estímulos.
Durante el desarrollo: Eliminar células producidas en
exceso o que formen estructuras transitorias
Ejemplos :
Desarrollo del sistema nervioso
Poda de neuronas que se producen en los humanos en la maduración de las conexiones dentro del cerebro en desarrollo,
Eliminación de membranas entre los dígitos, Formación de dedos,
Reabsorción de cola de los renacuajos degeneración cola cuando experimentan metamorfosis.
Muerte Celular Programada - MCP
Organismo adulto (fisiológica)
Control de recambio celular
Ej: epitelios y sistema inmune
Eliminación de células alteradas, potencialmente peligrosas
Infectadas
Lesiones ADN (defectos embrionarios.)
Muerte Celular Programada - MCP
1. DNA de las células es segregado cerca de la periferia del núcleo y el
volumen del citoplasma disminuye.
2. La célula empieza a producir evaginaciones citoplasmáticas esféricas. (blebs)
3. El núcleo y los orgánulos comienzan a fragmentarse.
4. El DNA de las células es seccionado a intervalos regulares por una endonucleasa de DNA asa especifica de apoptosis.
5. La célula se desmantela en cuerpos apoptoticos, el resto se elimina por macrófagos.
6. Restos de la celula afectada son eliminados por células vecinas ejemplo macrófagos.
Muerte celular programada Etapas:
Etapas Apoptosis
ADN dañado
Células infectadas
Estrés oxidativo
Acumulación de proteínas mal plegadas
Activación de genes efectores de la apoptosis
Inactivación de genes reguladores de la apoptosis
Ausencia de factores tróficos o de crecimiento
Desencadenantes de la Apoptosis
1. Decisión
2. Ejecución
4. Degradación y presentación
antígenos
3. Fagocitosis
Desequilibrio
entre factores
inductores e
inhibidores
Temprana:
Activación
de Proteasas (caspasas)
y Endonucleasas
Intermedia:
Fragmentación DNA
Tardía:
Emisión de
cuerpos apoptóticos
Activación
de receptores
Detección
de fosfatidil
serina (PS) Evita liberación de
componentes
intracelulares
inflamación TGF b
Fases de la Apoptosis
La familia de proteínas Bcl-2.
Las caspasas, enzimas que pertenecen a la familia de las cisteín proteasas y que cortan específicamente tras residuos de aspartato .
La proteína Apaf-1 (CED-4 en nemátodos) encargada de "pasar" la señal de apoptosis desde las proteínas de la familia Bcl-2 a las caspasas.
Elementos básicos, o claves en la apoptosis
1. Caspasas
2. Sustratos de Caspasas
3. Inhibidores de caspasas
4. Vías de inducción de apoptosis Vía extrínseca
Vía intrínseca
Maquinaria de la muerte celular en humanos
La activación de las caspasas es un evento clave en la
apoptosis.
Deben su nombre a que contienen una cisteina en su sitio activo, e hidrolizan proteínas en sitios que contienen acido aspartico, seguido de aminoacidos que son específicos para cada caspasa.
Caspasas : Muerte celular programada
Se conocen más de catorce caspasas.
La caspasa-1 y la caspasa-11 participan en el procesamiento de citokinas.
Las caspasas 2, 3, 6, 7, 8, 9, y 10 implicadas en la regulación y en la ejecución de la apoptosis.
Todas las caspasas apoptóticas permanecen en las células normales como proenzimas inactivos.
- Se expresan como proenzimas (zimógenos)
- Presentan 3 dominios:
1. Prodominio terminal
2. Subunidad larga (p20) que contiene el sitio activo
3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)
Prodominio terminal
Subunidad larga (p20)
Subunidad pequeña (p10)
Asp
Asp
1. Caspasas
Activación de Caspasas
Son producidas como precursores inactivos llamados procascapas
que posteriormente son hidrolizados
a. Activación por otra caspasa (cascada)
b. Activación inducida por proximidad (vía extrínseca)
c. Asociación con una subunidad reguladora (vía intrínseca)
Sustratos de Caspasas
EFECTOS:
1) Fragmentación de DNA
2) Alteraciones de la
membrana plasmática
3) Translocación de FD
Componentes del citoesqueleto y núcleo Proteínas que participan en transducción de señales
La caspasa-3 es la última
responsable de los efectos apoptóticos junto con las caspasas -6 y –7.
Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico:
1) Fragmentación de DNA
2) Alteraciones de la membrana plasmática
3) Translocación PS
Sustratos de las caspasas
Hay tres vías por el cual las caspasas pueden ser activadas.
Vías de iniciación:
Vía intrínseca (o mitocondrial)
Vía extrínseca (o del receptor de muerte).
Ambas vías finalmente llevan a una vía común o fase de ejecución de la apoptosis.
Una tercera vía de iniciación, menos conocida.
vía del retículo endoplásmico intrínseca.
Mecanismos de apoptosis
Vía extrínseca Señales externas (Fas ligando ) a un receptor de muerte en la superficie celular
(CD95) o TNF a ó b a un TNFR1
Requiere trimerización del receptor para la transducción de la señal.
inicia el ensamblaje y activación de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis clivando otras caspasas ejecutoras .
Mecanismos de la Apoptosis Vías de Inducción de la apoptosis
Vía intrínseca Cambios en la integridad de las mitocondrias
Liberación del Citocromo C
Mecanismos de la Apoptosis Vías de Inducción de la apoptosis
1. Pérdida de contactos celulares y estructuras de membrana (microvellosidades)
2. Formación de protuberancias
3. Pérdida de turgencia (líquido celular e iones)
4. Actividad de flipasa (transloca fosfatidilserina a capa externa de MP)
Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis
5. Condensación de la cromatina
6. Desensamblado de lámina nuclear (fosforilación de laminas) y fragmentación del núcleo
7. Dilatación del RE y fusión con la MP
8. Formación de cuerpos apoptóticos
9. Fagocitosis de organelos intactos y fragmentos nucleares
Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis
Gracias