AORN Ospedali dei Colli Plesso Ospedaliero CTO UOC di ... · (trasporto degli elettroni), ed in...
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Alessandro Iavarone, MD, PhD
Inquinamento ambientale nella
genesi delle malattie neurologiche: le
demenze
Salerno, 7 Dicembre 2013
AORN Ospedali dei ColliPlesso Ospedaliero CTO
UOC di Neurologia – Unità Stroke Direttore: Prof. Bruno Ronga
Malattia di Alzheimer (AD)
Principali fattori di rischio
- Età avanzata- Familiarità per demenza- Allele ApoE-4- Sesso femminile- Malattie cardiovascolari- Trauma cranico- Sindrome di Down- Bassa scolarità
Oltre a fattori genetici causali in alcune forme di FAD (es. PS1. PS2 etc.)
Malattia di Alzheimer (AD)
Evidenze convergenti che nella patogenesi dell’AD (come in altre malattie neurodegenerative) giochino un ruolo non marginale le reactive oxygen species o ROS.
ROS: insieme di molecole altamente reattive (tra i quali rientrano i “radicali liberi”) derivati dell’ossigeno molecolare
Da dove provengono i ROS?
Origine principale endogena: catena respiratoria mitocondriale (trasporto degli elettroni), ed in particolare
- - Complesso I (NADH deidrogenasi)- - Complesso III (ubichinone-citocromo c reduttasi)
Atre fonti: metabolismo persossisomiale degli acidi grassi; citocromo P-450; cellule fagocitiche
Fonti esogene: radiazioni ionizzanti; farmaci; agenti ambientali
I ROS: sempre dannosi?
Importanti per il mantenimento dell’omeostasi dell’ossigeno
Implicati nei meccanismi di difesa da patogeni esogeni, in particolare microbici
I ROS: chi protegge la cellula dallo loro azione?
Meccanismi strettamente enzimatici- Catalasi- Superossido dismutasi- Glutatione perossidasi
Non enzimatici- Meccanismi di riparazione del DNA- Glutatione- Vitamine (A, C, E)- Caroteni
Stress ossidativo
Danno
§ Ai lipidi (incluse membrane) § Proteine (inclusi enzimi)§ Acidi nucleici§ Mitocondri
Stress ossidativo ed invecchiamento
Invecchiamento: insieme delle modifiche morfo-funzionali che si instaurano in un organismo con effetto tempo-dipendente, la cui conseguenza è un progressivo incremento del rischio di malattia o morte.
Nessun modello di invecchiamento presenta le caratteristiche di una teoria generale ed esaustiva
Stress ossidativo ed invecchiamento
Harman (1956): “teoria dei radicali liberi”
Danno cumulativo a carico delle macromolecole conseguente allo stress ossidativo
Entità dello stress in rapporto a fattori genetici ed ambientali (sia in senso favorente che protettivo)
Perché il mitocondrio è il primo killer di se stesso?
- Prossimità spaziale del target di attacco dei ROS al sito di produzione degli stessi
- Ridotta protezione del mtDNA (non rivestito da istoni)
- Scarse risorse riparative dell’mtDNA
Conseguenze per la cellulaEffetto cumulativo temporale dello stress ossidativo maggiore
per il mitocondrio che per altre strutture cellulari
Conseguenze per il tessutoMaggiore sensibilità all’invecchiamento dei tessuti a bassa (o
nulla) replicazione e/o maggiormente dipendenti dal processi di consumo di ossigeno (glicolisi aerobica)
Conseguenze per l’organoIl SNC (ed il cervello in particolare) organo elettivo dei processi
di invecchiamento
A livello cerebrale ciò si estrinseca mediante
- Perossidazione dei lipidi
- Ossidazione delle proteine (intracellulari e di membrana)
- Ossidazione del DNA (mitocondriale e nucleare)
- Conseguenze funzionali
- Deterioramento cognitivo
Beta-amiloide e stress ossidativo: causa o effetto?
Scenario 1-> Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare -> Stress ossidativo-> Degenerazione neuronale
Scenario 2-> Stress ossidativo-> Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare -> Degenerazione neuronale
Beta-amiloide e stress ossidativo: causa o effetto?
Ipotesi “circolare”
Indipendentemente dalla causa prima della deposizione di beta amiloide, le placche eserciterebbero, in una prima fase un effetto “protettivo” sui neuroni da parte dei ROS
Con il progredire della deposizione queste diventerebbero a loro volta fonte di stress ossidativo alimentando un circolo autodistruttivo
Moulton & Wei Yang, 2012
Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative
- Presente (con correlati neuropatologici) in circa il 90% degli AD (Arnold et al., Ann Neurol 2010)
- Sottesa da un esteso spopolamento neuronale associato a degenerazione neurofibrillare che precede la formazione delle placche a livello del bulbo olfattorio, del n. olfattorio anteriore, della corteccia periamigdaloidea e dell’amigdala anteriore
- Predittiva di declino cognitivo e demenza
- Chiaramente associata a stress ossidativo
Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative
Se- La disfunzione olfattiva è segno precoce di AD
- E’ associata fenomeni di stress ossidativo
Considerato che- Il naso è la principale via di ingresso degli inquinanti
ambientali
- E’ ipotizzabile un ruolo degli inquinanti atmosferici nella genesi dell’AD, possibilmente mediato dallo stress ossidativo?
Inquinamento atmosferico: introduzione di qualsiasi tipo di agente (fisico, chimico o biologico), proveniente da aree aperte o chiuse, in grado di modificare le caratteristiche dell’atmosfera, e che sia causa di rischio per la salute pubblica e/o dell’individuo
Le cause di inquinamento possono essere naturali o artificali, ma queste ultime sono di gran lunga le più frequenti e pericolose.
Agenti inquinanti di comprovato effetto nocivo secondo il National Ambient Air Quality Standards (NAAQs – USA)
- Ozono (O3)- Particolato (PM: fine o PM 2.5 e grosso o PM 10)- Monossido di Carbonio (CO)- Ossidi di Azoto (NOx)- Biossido di Zolfo (SO2)- Piombo (Pb)
Vie di accesso: inalatoria o per contaminazione di acque e suolo
Evidenze epidemiologiche incontrovertibili
O3 e PM: incremento di morbilità, mortalità e disabilità da malattie cardiovascolari e respiratorie
Associazione significativa tra elevate concentrazioni di NO2, CO, e PM e rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascoloari
Rischio di insufficienza respiratoria associato a gran parte di tutti gli agenti
Inquinamento e stress ossidativo: relazione e meccanismi
Effetto diretto come pro-ossidanti (in particolare ozono, ossidi di azoto, biossido di zolfo) a carico dei lipidi e delle proteine
Effetto favorente lo stress ossidativo endogeno
Effetto mediato da induzione di risposta infiammatoria
Inquinamento e malattia di Alzheimer
modelli animali
- Danno della mucosa olfattiva- Alterazioni degenerative della corteccia frontale simil-
alzheimeriane
Inquinamento e malattia di Alzheimer
Riscontri umani: in soggetti esposti ad inquinanti
- Incremento di tau iperfosforilata con presenza di pre-tangles- Placche di beta-amiloide in misura superiore ai controlli non
esposti- Presenza di alterazioni neuro-infiammatorie- Maggiore sensibilità alle alterazioni inquinamento correlate
all’aplotipo apoE
Inquinamento e malattia di Alzheimer
Riscontri umani ed epidemiologici
- Evidenza che gli inquinanti possono accelerare la deposizione di amiloide beta-42 (Campbell, 2004)
- Correlazioni significative tra deficit cognitivo e prolungata esposizione al particolato (Ranft et al., 2009)
Effetti di inquinanti specifici: particolato
- La frazione più deleteria è costituita dal PM fine (2.5 micron) ed ultrafine (0.1 micron)
- Il PM ultrafine entra nell’organismo per inalazione e può raggiungere il cervello sia per trasporto trans-sinaptico che per attraversamento della BEE
- Fattori in grado di influenzare la nocività: quantità di particelle, composizione, tempo di esposizione, capacità di smaltimento da parte dell’organismo
Effetti di inquinanti specifici: particolato
Meccanismi della noxa
Induzione di infiammazione cronica respiratoria e sistemica
-> citochine
-> neuroinfiammazione
-> stress ossidativo
Induzione di produzione diretta di ROS
-> stress ossidativo diretto
-> danno di barriera
Effetti di inquinanti specifici: particolato
Meccanismi della noxa
I due meccanismi comunque convergerebbero verso una induzione/accelerazione di deposizione di beta-amiloide
Calderon-Carciduenas et al., 2004; Peters et al., 2006
Effetti di inquinanti specifici: ozono
L’Ozono è il principale componente dello smog urbano (in particolare nei mesi estivi)
Fonti principali: emissioni industriali, motori, combustione di sostanze organiche ed inorganiche
In gran parte generato dalla reazione tra ossidi di Azoto e VOC (composti organici volatili)
Effetti di inquinanti specifici: ozono
L’Ozono è di per se stesso un potente agente ossidante (si scompone rilasciando ossigeno “nativo”)
Gli effetti dell’Ozono sul cervello di ratto sono tempo e dose-dipendente e si manifestano con disturbi motori e di memoria (Rivas-Arnacibia et al., 2010)
Effetti di inquinanti specifici: ozono
All’effetto diretto va aggiunto quello mediato dalla neuroinfiammazione e dal danno vascolare e di barriera
Il danno si esercita in particolare, in modelli animali, su strutture analoghe a quelle primariamente coinvolte, nell’uomo, in corso di AD (ippocampo) (Rivas-Arancibia et al., 2010)
Conclusioni
I dati provenienti dalla epidemiologia, dalla tossicologia e dalla neurobiologia non pretendono di invocare l’inquinamento come causa efficiente della demenza
Tuttavia, nella prospettiva del paradigma stress-vulnerabilità, l’inquinamento ambientale deve essere considerato tra i possibili fattori in grado di poter contribuire al maggior rischio di esprimere la malattia
Conclusioni
In parole semplici (e con un briciolo di fatalismo)
Chi è destinato all’Alzheimer probabilmente si ammalerà comunque, ma a parità di rischio