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“Atualização em Hematologia e Oncologia Pediátricas”
“Quando pensar em doenças hematológicas na criança”
Carlos Alberto Scrideli
Professor Associado
Departamento de Puericultura e Pediatria
FMRP -USP
Sumário
• Doenças Hematológicas – Doenças neoplásicas
• Leucemias • Linfomas
– Doenças benignas • Aplasias • Anemias • Coagulopatias • Doenças dos glóbulos brancos
• Quando pensar?
Doenças hematológicas malignas
• Leucemias – Neoplasia maligna
– Proliferação de células imaturas • Imaturas (blastos) nas formas agudas
• Mais maduras - crônicas
– Tecido hematopoiético
– Se origina e infiltra a MO
– Geralmente envolve o sangue periférico
– Pode infiltrar o baço, fígado e linfonodos
Leucemias na criança
Linfóide Mielóide
Agudas
Linfóide Mielóide
Crônicas
Leucemias
97%
20% 80%
3%
Leucemias agudas
• LLA • 80% das leucemias
• 75-85% linhagem B • 15-25% linhagem T
• Incidência
• pico entre 2 - 5 anos • 7-40 casos/milhão
• EEUU – 40 casos/milhão • Brasil – 20-40 casos/milhão
• Sobrevida • 80-85%
• Câncer mais comum da criança e do adolescente • 25-30% dos cânceres para a faixa etária
• LMA • 20% das leucemias
• Incidência
• Bimodal – Adolescência – Adultos >55 anos
• 1-13 casos/milhão
• Sobrevida
• 50-60%
Pode a leucemia da infância ser detectada precocemente?
• Não existe nenhum teste específico para detecção precoce da leucemia
• Período menor de latência, crescem rapidamente e são invasivas
• Doença é encontrada devido a sintomas que a levam a procurar atendimento médico
• Diagnóstico difícil – apresenta sintomas similares a doenças comuns – dificulta diagnóstico precoce
• Melhor estratégia para a detecção precoce
• Atenção imediata aos sinais e sintomas da doença
• Importante – Diagnóstico o mais precoce possível
– Determinar qual o tipo de leucemia está presente
– Qual tratamento é o mais adequado para uma melhor chance de cura
• Observação de perto de crianças de risco – Síndromes genéticas conhecidas que levam a aumento de risco de
desenvolvimento de leucemia – S. Down, S. Bloom, Anemia de Fanconi, etc
– Crianças com outros cânceres tratadas com QT/Rdt
– Crianças recebendo drogas imunossupressoras
Pode a leucemia da infância ser detectada precocemente?
Leucemias - sintomas • Poucos dias a meses
• Leves a graves
• Medula óssea leucêmica
– Tomada por blastos
• Medula óssea normal
– Série vermelha
– Série branca
– Série megacariocítica
Sintomas – decorrentes da não produção normal do sangue e infiltração dos órgãos pelos blastos e suas consequências
Leucemias agudas apresentação clínica
• Febre baixa - 61%
• Hepatoesplenomegalia - 68%
• Linfadenopatia - 50%
• Sangramento (petéquias e equimoses) - 48%
• Dor óssea - 23%
• Massa mediastinal - 10%
Petéquia/equimose
Adenomegalia/hepatoespleno
LLA T
Adenomegalia
LLA T
LLA - lesão óssea
• Lesões osteolíticas
• Osteoporose
• Linhas transversais radiolucentes metafisárias
Alargamento mediastinal
LLA T
Leucemias agudas apresentação clínica
• Gerais: anorexia, perda de peso, irritabilidade
• Alterações renais: – nefropatia úrica
– invasão tumoral
• Anormalidades metabólicas – hiperuricemia
– hiperpotassemia
– hiperfosfatemia
• Artralgia/artrite
• Acometimento hepático
Leucemias agudas apresentação clínica
• Sintomas gastrointestinais:
– sangramento, obstrução, perfuração
• Sintomas torácicos:
– SVCS, compressão traquéia
• Sintomas cardiocirculatórios: ICC
• CIVD- LMA M3
• Pele - LMA
• Tu sólidos (cloromas)
– ossos, partes moles, órbita, área epidural - LMA M4/M5
Síndrome da veia cava superior
Edema facial, distensão venosa parte superior do corpo
LLA-T
Compressão traqueal por massa mediastinal
LLA-T
Infitração da pele
LMA – M4 - lactente
LMA M5 (monocítica)
Cloroma
Leucemias agudas apresentação clínica
• Hipertrofia de gengivas - 25% LMA
• Testículo - <2% -aumento doloroso
• Leucoestase (>100.000/dL) – AVC
– alterações metabólicas (ác. úrico, Ca, K e P),
– priapismo
• SNC- 5% – HIC (cefaléia, vômito, rigidez de nuca, papiledema),
– convulsão
– paralisia de nervos cranianos
– compressão espinal
– distúrbio de comportamento
– sangramento
Hipertrofia gengivas
Acomentimento gonadal
LLA pré-B
Leucemia SNC
Sangramento SNC
LMA M3
Leucemias agudas apresentação clínica
• RN/Lactentes com S. Down – Mielopoese anormal transitória (TAM)
– Leucocitose com alta porcentagem de blastos e eventualmente trombocitopenia e hepatoesplenomegalia
– Indistinguível de LMA megacariocítica
– Regressão espontânea – 4-8 semanas – 10-20% óbitos
– 5-10% lactentes
– 20-30% evoluem com LMA-M7
Leucemias agudas diagnóstico
• Hemograma- pode não haver blasto circulante – Leucócitos:
• <10.000/mm3 - 45%
• 10.000-50.000/mm3 - 29%
• >50.000/mm3 - 26%
– Hemoglobina: • <7 g/dl- 43%
• 7-11 g/dl- 45%
• >11 g/dl- 12%
– Plaquetas: • <20.000/mm3 - 28%
• 20.000-100.000/mm3 - 47%
• >100.000/mm3 - 25%
Quando pensar em leucemia?
• Clínico – somatória de sinais e sintomas • Sinais de sangramento
• Sinais de anemia
• Febre
• Linfadenomegalia
• Hepatoesplenomegalia
• Dor em membros • Ossos e articulações
Quando pensar em leucemia?
• Clínico – somatória de sinais e sintomas • Alterações na pele
• Alteração SNC • Alteração pares cranianos
• Vômitos, cefaleia
• Alterações respiratórias • Tosse não produtiva, ortopnéia, sinais de compressão traqueal ou
brônquica
• Dificuldade de respirar e dor torácica
• Alterações de outros sítios: • Testículos – aumento doloroso
• Intestinos - massa abdominal, distensão e desconforto abdominal
• Rins – infiltração parênquima
Quando pensar em leucemia
• Hemograma
– Alteração em 2 ou mais linhagens
• Leucócitos – Leucocitose ou leucopenia
– Presença de blastos
• Glóbulos vermelhos – Anemia normocítica e normocrômica
• Plaquetas – Plaquetopenia
Diagnóstico
• Punção /biópsia – > 25% de blastos LLA – > 20% de blastos LMA
Diagnóstico
• Imunofenotipagem
– Detecção de antígenos associadas com diferentes linhagens
hematopoiéticas através de anticorpos monoclonais
• Subtipos de LLA
• Subtipos de LMA
• Biologia molecular
– Marcadores prognósticos e de tratamento
• Classificação de risco
• Tratamento adequado
Protocolo SLE 5 anos
GBTLI-85 60,5%
GBTLI-93 72,4%
GBTLI-99 74,8%
GBTLI-09 84,4%
Sobrevida dos pacientes com LLA tratados com Protocolos do Grupo Brasileiro de Tratamento das
Leucemias na Infância no HCFMRP-USP
N= 223
33
FMRP-USP Pacientes de 0-18 anos (2004-2018) – 50 casos • LMA de novo – 40
• LMA M3 – 16 • LMA M2/M4Eo - 6
• LMA M7 Down – 6 • LMA secundária - 4
Linfomas
• Cânceres que se originam do sistema linfático
– Linfonodos
– Tonsilas
– Timo
– Baço
– Medula óssea
– Outros tecidos linfoides – p. ex., placas de Peyer
• 2 tipos principais
– Linfomas de Hodgkin
– Linfomas não Hodgkin
Linfomas
• Linfomas Hodgkin
– Neoplasia derivadas de células de linhagem B centro-germinativas dos linfonodos • Células de Reed-Sternberg e variantes
– Distribuição de incidência - 3 formas • Infantil - escolares e adolescentes até 14 anos
– Rara antes dos 5 anos
• Adulta jovem – 15-34 anos
• Adulta – 55-74 anos
– Sobrevida em 5 anos - pacientes pediátricos • Estadios baixos (I e II)- 85-97%
• Estadios altos (III e IV) – 70-100%
Linfomas
• Linfomas não Hodgkin – Neoplasia de linfócitos e seus precursores – 15% das neoplasias da criança – Sobrevida em 5 anos – pacientes pediátricos
• Estadios baixos (I e II)- > 85% • Estadios altos (III e IV) – 66-90%
– Grande número de subtipos diferentes • Na criança e adolescente os mais comuns
– Linfoblástico – Burkitt e Burkitt-like – Difuso de grandes células B – Anaplásico de grandes células
Linfomas
– Diagnóstico » Biópsia
• Histologia, IHQ
• Citogenética, Biologia Molecular
» Exames complementares • Hemograma, bioquímicos, LCR, mielograma, etc
» Exames de imagem • Raio-X, USG, CT, RNM
• PET-CT – Linfoma de Hodgkin
– Estadiamento
– Tratamento • Quimioterapia ± radioterapia
Linfomas – quando pensar • Aumento de tecidos sistema linfático ou disseminação extra-nodal • Sinais sistêmicos B
Linfomas – quando pensar
• Adenomegalia – Gânglios indolores, endurecidos, aderidos a planos profundos
– Crescimento rápido ou indolente
• Esplenomegalia
• Sintomas B – LH e LAGC – Febre
– Perda de peso inexplicada (> 10%)
– Sudorese noturna
• Fadiga
• Prurido no corpo - LH
• Compressão ganglionar – Tosse, dificuldade de respirar e dor torácica
– Desconforto e distensão abdominal
• Infiltração tumoral – SNC, medula óssea, rins, pâncreas, fígado, ovários e testículos, ossos, orofaringe e
faringe
Linfoma de Hodgkin
• Linfadenopatia – Cervical, mediastinal, supraclavicular e axilar
• Mais frequentes
– Comprometimento infradiafragmático inicial • Infrequente na criança – 3% casos
• Sintomas sistêmicos – Sintomas B
• Febre - > 38º C • Perda de peso inexplicada - >10% em 6 meses • Sudorese noturna
– Prurido • Mais comum em doença avançada
– Dor ganglionar induzida por álcool
Linfoma não-Hodgkin
• Crianças – Apresentação extra-nodal mais frequente
• Intra-abdominal - linhagem B • Intussuscepção intestinal • Infiltração renal
• Intra-torácica - linhagem T • Compressão traquéia • Síndrome veia cava inferior
• Pele, pulmão, músculos - LAGC e em HIV+ • Febre e perda de peso - LAGC e tubo digestivo • Linfomas grandes
• Síndrome de lise tumoral • hiperK, hiperPO4, hiperuricemia, hipoCa
Adenomegalia periférica
Cervical Supraclavicular
Axilar
Envolvimento tecido linfoide
Envolvimento do anel Waldeyer – Linfoma de Hodgkin
Envolvimento tecido linfoide
Envolvimento do baço – Linfoma de Hodgkin
Massa mediastinal anterior
Massa mediastinal com derrame pleural – Linfoma linfoblástico T
Adenomegalia mediastinal
Linfoma linfoblático T
Massa mediastinal anterior
Linfoma de Hodgkin
Intussuscepção ileo terminal
Linfoma Burkitt
Compressão torácica Síndrome da veia cava inferior
Linfoma linfoblático T
Linfoma Hodgkin
Adenomegalia axilar e supraclavicular Estadio II
Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia abdominal Infiltração baço Estadio IIIS
Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia torácica e abdominal Infiltração baço Metástase hepática Estadio IV
Infiltração de pâncreas e rim
Linfoma de Burkitt
Pele
LAGC – CD30 (ALK) +
Envolvimento ósseo
Linfoma linfoblástico B
Tumor primário SNC
Linfoma não Hodgkin
100 vs 92,3%
• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma Hodgkin (n=33) – 0-21 anos (2007-2016)
Linfoma de Hodgkin
82,3±8,0 vs 63,8±11,0
Linfoma não Hodgkin
• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma não-Hodgkin – 0-21 anos (n=45) (2007-2016)
Distúrbios da hemostasia
• Doenças decorrentes de alterações quantitativas e ou qualitativas de um ou mais fatores da coagulação e ou plaquetas.
– Sangramentos que pode variar em relação à gravidade e causa (espontânea ou traumática)
– Podem também ser diagnosticadas apenas por alterações laboratoriais.
Distúrbios da hemostasia
• Desafio para o Pediatra
– Variedade de patologias possíveis
– Potencial de gravidade
• Compreensão dos mecanismos básicos de coagulação
• Compreensão de suas formas de análise e interpretação
Quando pensar em coagulopatia?
• Sangramento não usual, espontâneo ou prolongado
• Presença de equimoses não usuais ou petéquias
• Alteração ocasional de exame de coagulação
– P.ex. – avaliação pré-operatória
Petéquias e equimoses
Equimoses
Equimoses e hematomas
Hemartrose e sangramento muscular
Sangramentos anormais
Pós-circuncisão
Medicação EV
Injeção IM
Mecanismo de coagulação
Alteração quantitativa e qualitativa de plaquetas
Alteração dos fatores de coagulação
Mecanismo de coagulação
• Fígado
– Sintetiza todos os fatores (exceto VIII e FvW), proteína C e S, AT III
• Vitamina K – cofator
– II (protrombina), VII, IX, X, prot C e S
Hemostasia primária
1- Adesão FvW+GpIb
3- Agregação Fibrinog+GpIIb-IIIa
2- Ativação
Cascata de coagulação
Ocorre “in vitro”, “in vivo” diferente
Cascata de coagulação
1- Fase de iniciação • Fator tecidual (TF)+VIIa
• Célula endotelial • Monócito • Outras
2- Fase de amplificação 3- Fase propagação • Superfície da plaqueta
Investigação distúrbio de coagulação
• Anamnese: – História familiar de sangramento:
• Sugere coagulopatia hereditária • Ausência de história familiar
– Não exclui novas mutações ou distúrbios de coagulação adquirido/secundário.
• Localização e intensidade do sangramento: – Sangramentos de mucosa ou cutâneos e petéquias
• Sugerem distúrbios de hemostasia primaria (doenças plaquetárias ou Von Willebrand).
– Sangramentos profundos como articulações (hemartroses), sangramentos musculares ou grandes hematomas • Sugerem deficiência de fator de coagulação
Investigação distúrbio de coagulação
• Sangramento localizado – Pode ser devido a problema outro que não coagulação
• Epistaxe unilateral – lesão local • Hematomas em braços e pernas isoladamente em criança ativa -
trauma
• Menino aprendendo a andar – Equimose e edema doloroso em cotovelos, joelhos e
quadris após quedas • Hemofilia e deficiência IX
• Menina adolescente – Sangramento menstrual excessivo, epistaxe bilateral
recorrente • DvW (mais comum das coagulopatias hereditárias)
• Púrpura mucocutânea e choque – CIVD associada a meningococemia ou infecção por gram
negativo
• Púrpura mucocutânea em diferentes graus de gravidade, associada com infecção viral precedente – PTI
• Rash petequial em nádegas e regiões extensoras associada com dor articular e abdominal, entre 2-10 anos – Púrpura de Henoch-Schönlein
Investigação distúrbio de coagulação
Investigação distúrbio de coagulação
• História clínica e o exame físico - minuciosos
• Importante
– Nem sempre o paciente possui história clinica relevante
– Achados laboratoriais surgem em exames de rotina ou pré-operatórios
Investigação distúrbio de coagulação
• Idade do surgimento do sangramento: – Caracterizar se houve sangramento desde o nascimento ou quando
lactente.
• Condições associadas ao sangramento: – Ocorrem de maneira espontânea ou apenas após traumas. – Sempre questionar se o paciente passou por algum desafio
hemostático (cirurgias, extração dentária, menarca, etc)
• Presença de anemia e necessidade de transfusão de hemocomponente: – Forma objetiva de quantificar a gravidade do sangramento.
• Medicações: – Uso de medicações que possam alterar o sistema de coagulação
(cumarínicos, quimioterápicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios)
História familiar
• Maioria da doenças – padrão recessivo
– Pode não haver história familiar
– Pesquisar consanguinidade
• Herança recessiva ligada ao X – sugestivo de Hemofilia ou deficiência do fator IX
– 30% sem história familiar
• Padrão autossômico dominante – sugestivo de DvW
– Manifestações podem ser leves
– Aparente história familiar negativa
Avaliação da criança com rash petequial ou sangramento mucocutâneo
• Petéquia e equimose com ou sem sangramento mucocutâneo – sugere trombocitopenia ou disfunção plaquetária ou vasculite
– Hemograma completo com contagem plaquetária
– Ver lâmina – EDTA – “clumping plaquetário”
– Ver tamanho das plaquetas ou volume plaquetário médio (VN: 7-11fL) • Plaquetas grandes – aumento do “turnover”, Síndrome de
Bernard-Solier
• Plaquetas pequenas – diminuição produção, Síndrome de Wiskott-Aldrich
“Clumping” plaquetário
Avaliação da criança com rash petequial ou sangramento mucocutâneo
• Outros exames – Tempo de sangramento
• Ivy modificado
• Alteração de plaquetas (quantitativas e qualitativas), vasculites e algumas doenças do colágeno
– Agregação plaquetária
• Alteração qualitativa da plaqueta – Trombastenia Glassman (adrenalina, colágeno, aa, ADP)
– Síndrome de Bernard Solier, algumas formas de DvW (ristocetina)
– Imunofenotipagem
• Marcadores de superfície – CD41, CD61 (GP IIb/IIIa) – Trombastenia Glanzmann
– CD42b (GPIb) – Síndrome de Bernard-Soulier
Alterações plaquetárias
• Quantitativas – Produção
• Aplasia de medula, processos infiltrativos, osteopetrose, SMD, drogas (QT), Rdt, nutricional (B12, folato), vírus (parvoB19)
– Destruição • Imune – PTI, LES, S. Evans, drogas, HIV, pós-transfusional • Não-imune – infecção, SHU/PTT, drogas
– Consumo • CIVD, Síndrome de Kasabach-Meritt, síndrome hemofagocitária
vírus-induzida
– Sequestro • Hiperesplenismo, queimaduras
Alterações plaquetárias
• Qualitativas – Doença de von Willebrand
– Trombastenia Glasmann – GPIIb/IIIa
– Síndrome de Bernard-Soulier – complexo GPIb-IX
– Defeitos de grânulos de estoque • Grânulos densos – ADP, ATP, serotonina e Ca - S. Chediak-Higashi
• Alfa-grânulos – proteínas envolvidas na formação do “plug” plaquetário
– Defeito de transdução de sinal • Ciclo-oxigenase, TXA2
– Adquiridas • Uremia
• Drogas inibidor COX (AAS/AINH), bloqueadores canais Ca
Avaliação de sangramento
• Inicialmente – Tempo de Protrombina (TP)
– Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)
– Tempo de Trombina (TT)
• Se normais na dependência dos achados e história familiar – Pensar e Doença de von Willebrand
• Alguns casos TTPA normal
• Dosagem FvW, Cofator de Ristocetina e FVIIIa
Cascata de coagulação
TTPA TP
TT
Interpretação • TTPA prolongado (plaqueta e TP normais)
– Deficiência VIII, IX, XI ou FvW
– Se não corrige com plasma controle
• Inibidor VIII e IX, SAF
• TP prolongado (plaqueta e TTPA normais) – Deficiência VII
– Dicumarínico
– Doença hepática incipiente
Interpretação • TTPA e TP prolongado (plaqueta diminuída)
– CIVD
• Dosagem fibrinogênio, PDF, D-dímeros
• TTPA, TP e TT prolongado (plaqueta normal) – Doença hepática
– Deficiência Vitamina K
– Anticoagulantes
• TTPA e TP prolongado (TT e plaqueta normal) – Deficiência V ou X
Testes
• Ensaios específicos – se TP/TTPA/TT
– Dosagem de fatores – ensaios cromogênicos
• VIII, IX, XI, FvW
• VII
• V, X, fibrinogênio
Conclusões
• Neoplasias oncológicas podem se apresentar como sintomas de doenças comuns da prática pediátrica e maioria com bom prognóstico se diagnosticadas no início
• Alterações da hemostasia, apesar de pouco frequentes, podem ser responsáveis por altos índices de morbidade e mortalidade se não detectadas precocemente
• Pediatra deve estar atento para os sinais e sintomas destas doenças para permitir que o diagnóstico seja feito o mais rapidamente possível