ANTİTÜBERKÜLOZ, ANTİFUNGAL VE ANTİVİRAL

AJANLARDr.Öğr.Üyesi Emel MATARACI KARA

Mycobacterium

■ Mycobacteriaceae ailesi üyeleri uzun, ince, çomak şekilli, hareketsiz bakterilerdir.

■ Özel ayırt edici boyalarla bir kez boyandıklarında seyreltik asitlerle boyayı vermemeleri yani dekolorize olmamaları nedeniyle aside dirençli bakteriler olarak adlandırılırlar.

■ En önemlileri tüberküloz etkeni olan Mycobacteriumtuberculosis, Mycobacterium bovis ve lepra etkeni olan Mycobacterium leprae’dir.

■ Mycobacterium hücre duvarının lipid içeriği oldukça fazladır ve mikolik asit içerir

■ Gram pozitif olmalarına rağmen Gram boyamada hiç görülmezler veya çok ender görülebilirler. Bunun nedeni bazik boyaların çok zor içine girebildikleri lipidce zengin hücre duvarıdır.

■ Mycobacterium tuberculosis insan, Mycobacterium bovis sığır, Mycobacterium avium kanatlı tüberkülozunun başlıca etkenleridir.

■ Tüberküloz etkenlerinin ekzotoksin ve endotoksinleri yoktur.

■ Fiziksel ve kimyasal maddelere karşı oldukça dirençlidirler.

■ Fenol (%2), Formalin (%3) ve NaOH (%5) içinde 4 saatte ölebilirler.

■ Toprakta ve gübrede 2-6 ay canlı kalabilirler. Kurumaya karşı dayanıklıdırlar. Kurumuş

insan dışkısında aylarca infektif kalırlarlar.

■ Pastörizasyon işlemi ile genellikle ölmelerine karşın 75-80 ℃’ de 5-10 dakika

dayanabilirler.

■ Direk güneş ışını veya ultraviyolet ışınlarına dayanıksızdırlar.

■ Absolut alkol (%70-90) 5-10 dakikada bu mikroorganizmaları öldürür.

Mycobacterium

■ Mycobacterium tuberculosis lipidce zengin besiyerlerinde(örneğin Löwenstein-Jensen’in gliserinli-yumurtalı besiyeri) üretilirler.

■ Bu besiyeri yüzeyinde kuru, sarımsı, karnabahara benzer koloniler şeklinde (Mycobacterium tuberculosis) veya basık, pigmentsiz, nemli, parlak koloniler şeklinde (Mycobacteriumbovis) ürerler.

■ Generasyon süreleri 12-18 saattir.

■ Mycobacterium tuberculosis, verem hastalığına yol açan bakteridir.

■ İlk defa 24 Mart 1882 yılında Robert Koch tarafından tanımlanmıştr. Koch bu keşfi için 1905 yılında tıp alanında Nobel Ödülünü almıştır. Mycobacterium tuberculosis’in genomu 1999 yılında çözülmüştür.

■ Robert Koch- 1882 Tüberküloz basilinin izolasyonu

■ 1921- Bacillus Calmette Guerin (BCG) aşısı

■ 1944- Waksman, ilk tüberküloz ilacı olan Streptomisinin keşfi

Antitüberküloz ajanlar■ Primer ilaçlar

– İzoniazid (INH)

– Rifampisin (RFM)

– Pirazinamid (PZA)

– Etambutol (ETM)

– Streptomisin (SM)

■ İkincil grup ilaçlar

– Sikloserin

– Etiyonamid

– Kanamisin

– Kapreomisin

– Paraaminosalisilik asit

■ MAC (Mycobacterium avium kompleksi) türü mikobakterilere karşı kullanılan ilaçlar

– Rifabutin

– Klaritromisin ve Azitromisin

– Siprofloksasin ve Ofloksasin

– Amikasin

– Klofazimin (lepra ilacı)

■ Primer ilaçlar etambutol hariç bakterisidal ajanlardır. Kabul edilebilir

düzeydeki toksisiteleri ile birlikte Tüberküloz tedavisinde en efektif

olan ilaçlardır.

■ İkincil grup ilaçlar ise daha toksik, daha az etkili, daha pahalı ve daha

az tolere edilebilen ilaçlardır.

■ İlaç direnci!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

■ 50 milyon MDR Tüberküloz vakası!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

■ Yetersiz ve yanlış uygulamalar……

Antitüberküloz ajanlara direnç

Primer : daha önce antimikobakteriyel ajanlarla tedavi aldığı

bilinmeyen hastalarda ortaya çıkan dirençtir.

İlaca dirençli tüberkülozlu hastayla temas, dirençli olguların yüksek

olduğu toplumlarda yaşam….

Sekonder : geçmişte tüberküloz tedavisi alan hastalarda ortaya

çıkan direnç

Mycobacterium tuberculosis’te plazmidlere bağlı direnç tarif edilmemiştir. Direnç,

tek basamaklı, rastgele, spontan kromozomal mutasyonlar sonucu oluşur.

Bakteriler arasında genetik aktarım söz konusu değildir.

Tüberküloz tedavisinde birden fazla ilacın kullanımı direnci önleyici en önemli

faktörlerden birisidir.

Primer ilaçlar

■ Streptomisin: Aminoglikozid grubu.

■ Rifampisin: Bakterinin RNA polimerazına bağlanıp inhibe ederek etki

gösterir.

■ İzoniazid ve ethioamid: Mikolik asit yapımını bozarak etki ederler.

■ Etambutol: Bakteri dış duvarına etki eder. mikolik asitlerin hücre dış

duvarına transferi inhibe edilir.

■ Pirazinamid: Öncü ilaçtır.

■ Florokinolon: DNA giraz enzimine etki ederler.

İzoniazid

■ İzoniazid mevcut antitüberküloz ilaçların içinde en güçlüsüdür. Bakterisidal

(tüberkülisid) etki yapar.

■ Makrofajlar ve kazeöz lezyonlar içine girebilmesi, iyi absorbe edilmesi, kolay

alınması ve ucuz olması bu ilacı en önemli antitüberküloz ajan yapar.

■ İzoniazid mikobakterilerde ileri derecede morfolojik değişiklikler meydana getirir.

Bakterinin aside dayanıklı olma özelliği kaybolur.

■ M. tuberculosis’ten başka bakteriler üzerinde antibakteriyel etki yapmaz, çok dar

spektrumlu bir ilaçtır. Mikolik asit yapımını bozarak etki ederler.

Rifampisin

■ Bir rifamisin türüdür. Tüberküloz tedavisinde izoniazidden sonra ikinci önemli ilaçtır.

■ Hem hızlı çoğalan hem de dormant duruma geçmiş mikobakterilere etkilidir.

■ Hücre içi/dışı mikobakterilere karşı bakterisit etki yapar. M.tuberculosis’ten başka

M. lepra, Gram pozitif ve Gram negatif koklara koliformlara ve klamidyalara da

etkilidir.

■ Bakterinin RNA polimerazına bağlanıp inhibe ederek etki gösterir.

■ Direnç gelişimini önlemek için izoniazid, pirazinamid, etambutol ve/veya başka bir

ilaçla birlikte kullanılır.

■ Tek doz halinde alınabilmesi, bütün tüberküloz ilaçları arasında etki gücü

bakımından izoniazide en yakın ilaç olması, yan etkilerinin ondan daha az olması ve

diğer ilaçlara dirençli suşlara karşı da etkili bulunması bu ilacın değerini arttırır.

■ Tüm antitüberküloz ilaçlar içinde en uzun postantibiyotik etkiye sahip olan ilaçtır

(67.8 saat).

Pirazinamid■ Nikotinanamidin sentetik pirazin analoğudur.

■ Güçlü tüberkülosid etkinliği vardır.

■ Hem çoğalma halinde hem de dormant duruma geçmiş mikobakterilerde etkilidir.

■ Monosit ve makrofajlar içindeki yavaş çoğalan mikobakteriler üzerinde en etkili

tüberkülosiddir.

■ Pirazinamid tüberküloz tedavi süresinin kısaltılmasında diğer antitüberküloz ajanlar

tarafından öldürülemeyen asidik ortamdaki yarı dorman basilleri öldürerek önemli

bir rol oynar.

■ Tüberkülosid etki mekanizması belli değildir.

■ İzoniazid ve rifampisine ek olarak kullanılmaktadır.

■ Morfozinamid (morinamid), Pirazinamidin N-morfolinometil türevidir. Vücutta

pirazinamide dönüşerek antitüberküloz etki yapar. Ülkemizde kullanılmaktadır.

Etambutol

■ Başka hiçbir antimikrobiyal ilaç ailesi ile ilişkisi olmayan ayrı bir bileşiktir.

■ Di-(1-butanol)-etilendiimin dihidroklorür’ün dekstro şeklidir.

■ Primer ilaçlara artan bakteriyel direnç nedeniyle geliştirilmiştir.

■ Tüberkülostatik etkili bir ajandır. Etkinliği izoniazid ve rifampisine göre düşüktür

ancak kendisine karşı yavaş direnç gelişmesi terapotik değerini arttırır.

■ Streptomisin veya izoniazide karşı direnç kazanmış suşlar üzerinde de etkilidir.

■ Kombinasyona direnç gelişimini önlemek için ilave edilir.

■ Tüberkülostatik etki mekanizması kesin olarak belli değildir. Mikolik asit sentezini

bozmaz ancak onun mikobakterinin hücre duvarına katılmasını inhibe eder.

Streptomisin

■ M.tuberculosis’e karşı etkili olduğu gösterilen ilk ilaçtır.

■ Parenteral olarak kullanılır ve bakterinin 30S ribozomuna bağlanarak protein

sentezini inhibe eder.

■ Bakteri ve makrofajlar içine girme yeteneği düşüktür.

■ Klinikte kullanılan dozlarda streptomisinin etkisi esas olarak bakteriyostatiktir.

■ Böylece streptomisinle tedavi supresif bir tedavidir, yani vücuttaki odaklara

yerleşmiş bakteri ilaç ortamda bulunduğu sürece baskı altında kalır, çoğalamaz

fakat bakterilerin tamamen yok edilmesi mümkün olmaz.

Para-aminosalisilik asit (PAS)

■ Sadece M. tuberculosis’e etkili çok dar spektrumlu bir ilaçtır.

■ PAS, para-aminobenzoik asidin yapısal analoğudur ve para-aminobenzoik asidin

folik aside konversiyonunu kompetitif olarak bloke ederek M. tuberculosis üzerinde

bakteriyostatik etki yapar.

■ Streptomisin ve izoniazide göre çok daha zayıf etkilidir.

■ Bu ilaca karşı mikobakterilerde direnç gelişimi streptomisin ve rifampisine göre daha

geç olduğundan birlikte kullanıldıklarında bu ilaçlara ve izoniazide direnç gelişimini

geciktirir.

Etionamid

■ İkinci sıra ajandır.

■ Primer ilaçlar etkili olmadığında yada kontrendike

olduğunda diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.

■ İzoniazid gibi izonikotinik aistten üretilmiştir ve bakterisidal

etkilidir.

■ Etki mekanizması izoniazid ile aynıdır. Sadece oral kullanımı

vardır.

Sikloserin

■ Streptococcus orchidaceus tarafından üretilen geniş spektrumlu bir

antibiyotiktir.

■ D-alanin’in analoğudur ve D-alanin sentezini inhibe ederek hücre

duvarının bozulmasına dolayısıyla hücre büyümesinde gerileme ile

hücre lizisine neden olup bakterisidal etki gösterirler.

■ Günümüzde primer ilaçlar başarısız olduğunda diğer tüberkülostatik

ajanlarla kombine halde kullanılmaktadır.

■ Florokinolonlar: DNA giraz inhibisyonu yaparak bakterisidal

etki gösterirler. Diğer antitüberküloz ajanlarla etkileşimleri

önemlidir. Rifampisin gibi RNA ve protein sentez inhibitörleri

kinolonların bakterisidal etkisini azaltabilirler.

■ Tiasetazon: Çok ucuz olduğundan gelişmekte olan ülkelerde

izoniazid ile birlikte çok yaygın bir şekilde kullanılır. İn vitro

etkinliği ve farmakokinetiği konusunda yapılan çalışmalar

sınırlıdır.

■ Makrolidler: Klaritromisin ve azitromisinin AIDS’li hastalarda

M.avium enfeksiyonundan korunmada etkili oldukları

gösterilmiştir. Hızlı direnç gelişiminden ötürü tek başlarına

kullanılmamalıdır.

■ Rifabutin: MAC mikobakterilerinin yaptığı tüberkülozda kullanılan bir

rifamisin türüdür.

Rifampine yapısal ve antibakteriyel etki mekanizması tarafından benzer.

Tüberkülostatik etki (RNA polimeraz enzimini inhibe ederek) AIDS’li

hastaların MAC ‘a karşı korunmasında, nontüberküloz mikobakterilere bağlı

enfeksiyonların tedavisinde ve rifampine dirençli M. tuberculosis’e bağlı

akciğer tüberkülozunun tedavisinde kullanılır.

■ Klofazimin: Tüberküloz tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmış olan bir

riminofenazindir. Bu ilaç MDR tüberkülozun tedavisinde yararlı olabilir.

■ Kanamisin, Amikasin, Kapreomisin, Vinomisin: Hepsi ikinci sıra ilaçtır ve

sadece dirençli mikroorganizmaların yada non-tüberküloz mikobakterilerin

neden olduğu hastalığın tedavisinde kullanılırlar. Hepsinin parenteral

olarak verilmesi gerekir ve benzer özelliklere sahiptirler. Kanamisin,

amikasin aminoglikozid grubu kapreomisin ise Streptococcus capreolus

tarafından oluşturulan antimikobakteriyel siklik bir peptittir.

Yeni antitüberküloz ajan arayışları;

■ Mevcut tedavi süresini daha da kısaltabilmek (6 ay)

■ MDR Tüberkülozlu olgularda başarı sağlayabilmek

■ Latent Tüberkülozlu olguların tedavisinde daha etkin bir

tedavi rejimi sağlayabilmek…

ANTİVİRAL AJANLAR

Virüsler;

■ Soğuk algınlığı

■ Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (AIDS)

■ Kanser…

■ Virüsler, zorunlu hücre içi organizmalardır. Virüslerin genetik materyali, DNA veya

RNA ve ilgili proteinlerden oluşan ve çeşitli şekil ve boyutlarda bulunan enfeksiyöz

parçacıklardır.

■ Virüsler çeşitli yollarla bulaşabilirler: solunum yolu ile (influenza, suçiçeği, kızamık

vd.), eklem bacaklılarla (kolorado kene humması, sarıhumma vd.), cinsel temas (HIV,

HPV vd.), kan transfüzyonu, gıda ve su kaynaklı ………..

■ Viral epidemiler……

Antiviral kemoterapi

■ Viral infeksiyon sırasında en uygun hedefleri;

– Virüsün konak hücresine bağlanması,

– Viral genomun soyulması,

– Virüse özgü enzim ve kılıf proteinlerinin sentezi,

– Yeni virüs partiküllerinin olgunlaşması ve salınımı,

– Konak hücrenin virüs uyarısına bağlı olarak geliştirdiği patolojik

değişimleri içeren aşamalar oluşturur.

Antiviral ajan geliştirilmesindeki zorluklar

■ Viral replikasyon: Konak hücre metabolik fonksiyonlarına bağlı

■ Virüse spesifik bir basamağın inhibe edilmesi gerekir.

■ Dar terapötik etkinlik

■ Maliyeti yüksek

Viral infeksiyonların tedavisinde kullanılan antiviral maddeler

■ Nükleosit analogları

■ Nükleotit analogları

■ Non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri

■ Proteaz inhibitörleri

■ Diğer antiviral bileşikler

İnterferonlar

■ İnterferonlar viral enfeksiyonlara veya diğer uyarıcı maddelere karşı

yanıt olarak omurgalılar veya kültürü yapılan hücreler tarafından

sentezlenen, viral replikasyonu inhibe eden proteinlerdir.

■ Konağın viral enfeksiyona karşı geliştirdiği ilk savunma

mekanizmasıdır.

■ İnterferonların ayrıca immunomodülatör aktiviteleri bulunmaktadır.

İnterferonların antiviral tedavide kullanıldıkları yerler

■ Ciddi viral enfeksiyonların tedavisinde: kuduz, hemorajik ateş, herpes

ensefaliti.

■ İnatçı viral enfeksiyonlarda: HBV, HCV, larenkste görülen papillomalar,

lenfomalı hastalarda herpes zoster veya varicella, böbrek nakli

yapılanlarda cytomegalovirüs.

■ Göze topik interferonun uygulanması: herpatik keratiti

baskılayabilmekte (IL-α) ve iyileşmeyi hızlandırmaktadır.

■ Kanser tedavisinde: INF-γ (immünomodülatör etkisi de var, öldürücü

etkiyi arttırır.)

Antiviral ilaç grupları■ DNA virüslerine karşı kullanılan antiviral ilaçlar (DNA polimeraz enzimi hedef)

– Viral DNA polimeraz inhibitörleri

■ Asiklovir (HSV, VZV)

■ Valasiklovir (HSV, VZV, HCMV)

■ Gansiklovir (HCMV)

■ Pensiklovir (HSV)

■ Famsiklovir (HSV, VZV)

■ Sidofovir (HCMV)

■ Dessiklovir (HSV, VZV)

■ İdoksuridin (HSV)

■ Vidarabin (HSV, VSV)

■ Trifluridin (HSV1, HSV2)

■ Vidarbin (HSV, VZV)

■ Sitarabin (Primidin türevi- HSV, HSV Zoster)

■ Foskarnet (Pirofosfat türevi- HSV, HCMV)

■ Fomivirsen (Viral DNA Translasyon İnhibitörü- HCMV)

■ Adefovir dipivoksil, Telbivudin, Entecavir, Tenofovir (HEPATİT virüsüne (HBV) karşı etkili olan DNA polimeraz inhibitörleri)

■ Viral DNA polimeraz inhibitörleri,

virüslerin sahip olduğu fakat insan

hücrelerinde bulunmayan timidin kinaz

enziminin seçici inhibisyonu ile yeni

komşu hücrelere yayılır ve virüs

replikasyonuna müdahale eder, böylece

virüsün DNA’sını sentezleme yeteneğini

yarıda keser.

■ Asiklovir; belirgin antiviral etkinliğinin yanında, konakçı hücreleri

üzerinde minimum toksik etki gösteren ve halen varolanlar içinde

herpes virüslere en etkili, en selektif ilaçtır.

■ Hem lokal hem sistemik olarak (oral ve iv) uygulanabilir.

■ İmmün yetmezliği olan veya immünsupresyon yapılmış hastalarda

meydana gelen mükokütanöz herpes simpleks infeksiyonlarının ve

VZV infeksiyonlarının yayılmasını önlemek ve mortalitesi yüksek,

yayılmış enfeksiyonların (herpes ensefaliti gibi) tedavisi için yaşamsal

bir öneme sahiptir.

Antiviral ilaç grupları■ RNA virüslerine karşı kullanılan antiviral ilaçlar

– Viral revers transkriptaz inhibitörleri

■ Nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ)

– Zidovudin (HIV-1, HIV-2, HTLV-1 (İnsan T hücre lenfotropik virüs))

– Didanozin (HIV)

– Zalsitabin (HIV-1, HIV-2)

– Stavudin (HIV)

– Abakavir (HIV, HBV, AIDS)

– Tenofovir dizoksil (HIV-1, HBV)

– Lamivudin (HIV, HBV)

– Emtristabin (HIV)

– Adefovir dipivoksil (HSV, CMV, HBV)

■ Non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

– Nevirapin (HIV)

– Delavirdin (HIV-1)

– Efavirenz (HIV)

– Etravirin (HIV-1)

– Rilpivirin (HIV-1)

■ RNA virüslerine karşı antiviral ilaç üretmek DNA virüslerine kıyasla mutasyon yetenekleri daha çok olduğundan daha zordur.

■ Bu antiviraller revers transkriptazgibi spesifik RNA virüs enzimlerini hedefler.

■ NRTİ ilaçların büyük çoğunluğu aktif değildir, hücresel enzimler tarafından fosforile edilerek aktif hale gelirler.

■ NNRTİ’ler nükleozitlerin aksine yüksek terapötik indekslere sahiptir ve memeli DNA polimerazlarını inhibe etmezler.

■ Ancak direnç gelişimi hızlıdır ve bu nedenle tedavinin başından itibaren bir NNRTİ’nin ve bir NRTİ ile kombinasyonu önerilmektedir.

Antiviral ilaç grupları■ Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri

(NNRTİ)

– Proteaz inhibitörleri

■ HIV proteaz inhibitörleri

– Atazanavir

– Amprenavir

– Fosamprenavir

– Darunavir

– İndinavir

– Lopinavir

– Nelfinavir

– Ritonavir

– Sakinavir

– Tipranavir

– Palinavir

■ Bu ilaç grubu hücresel/viral proteaz enzimlerinin

aktivitesini önleyerek etki gösterir.

■ Proteazlar, infeksiyöz virüs partiküllerinin üretimi

için gerekli olduklarından antiviral ilaçlar için

geçerli hedeflerdir.

■ HIV proteaz inhibitörleri, revers transkriptaz

inhibitörlerle birlikte viral replikasyonu baskılayan

güçlü antiretroviral kemoterapötik ilaçlar olarak

ortaya çıkmıştır.

■ HIV yaşam döngüsünde proteaz viral olgunlaşma

için önemli bir unsurdur. Ancak inhibitörlerin

çoğuna uzun süreli tedavide yan etkiler eşlik eder.

Antiviral ilaç grupları■ Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

– Proteaz inhibitörleri

■ HCV Proteaz (NS3/NS4A) proteazinhibitörleri

– Boseprevir

– Paritaprevir

– Simeprevir

– Glekaprevir

■ HCV NS5A proteaz inhibitörleri

– Ledipasvir

– Ombitasvir

– Pibrentasvir

– Deklatasvir

– Velpatasvir

– Elbasvir

■ HCV NS5B polimeraz inhibitörleri

– Beklabuvir

– Dasabuvir

– Sofosbuvir

■ Hepatit C tedavisi ilk olarak klasik interferon monoterapisi ile

başlamıştır. Yakın tarihe kadar da HCV için std tedavi

seçeneği rivabirin ve pegile interferon kombinasyonu

olmuştur. Ancak HCV tedavisinde interferon bazlı tedaviye

ciddi yan etkilerden ötürü uygunluk oranları düşüktür.

■ 2011 yılı Direk etkili antiviral ajanlar (DAA)

■ Hedef: yapısal olmayan proteinlerden HCV replikaz

kompleksini sentezleten gen gruplarıdır.

■ Bu grup ajanlardan hangisinin seçileceği kullanım süresi,

hastanın öyküsü (antiviral kullanıp kullanmadığı), genotipi ve

kompanse siroz olup olmamasına bağlıdır.

Diğer inhibitörler■ HIV-integraz inhibitörleri

– Raltegravir

– Elvitegravir

– Dolutegravir

■ İnfluenza virüs inhibitörleri

– Amantadin (İnflu A- M2 protein)

– Rimantadin (İnflu A- M2 protein)

– Zanamivir (İnflu A ve B- Nöramidazinhibitörü)

– Oseltamivir fosfat (İnflu A ve B- Nöramidazinhibitörü)

■ Rhinovirüs inhibitörleri

– Plekonarin

– Dizoksaril

■ HCV enfeksiyonunda kullanılan ilaçlar

– Ribavirin

– IFN-α

■ Sialik asit hücre yüzey reseptörleri ile viral proteinler ve

enfekte olmuş hücrelerin yüzey proteinleri arasındaki

etkileşimi keserek viryonların salıverilmesine izin veren

nöraminidazlar İnfluenza A ve B tarafından üretilir.

■ Nöraminidaz inhibitörü ilaçlar nöraminidazları inhibe ederek

influenzanın tedavisinde ve önlenmesinde kullanılır.

■ Ayrıca Matriks 2 (M2) iyon kanalı inhibitörü antiviraller,

viral RNA'nın konakçı hücrenin sitoplazmasına

salınmasını engeller. Bu etki her iki influenza türünde

(İnfluenza A ve B) iyon kanalının farklı yapısı nedeniyle

yalnızca influenza A enfeksiyonlarıyla sınırlıdır

■ Yaklaşık 100 insan Rhinovirüs serotipinin ortak yapısal

özelliği VP1-4 viral kapsid proteinleri ile oluşturulan

ikozahedral kapsid yapısıdır. VP1-4 viral kapsid protein

inhibitörleri Rhinovirüs enfeksiyonunun tedavisinde

kullanılmaktadır.

■ Ribavirin guanozin trifosfat oluşumunu inhibe eder,

viral mRNA'nın kaplanmasını önler ve viral RNA-bağımlı

RNA polimeraz aktivitesini bloke eder.

Viral dirençte 3 mekanizma rol oynar;

1. Viral timidin kinazın asiklovire affinitesinin azalması İnfekte hücrelerde asiklovir

fosforile edilemeyeceğinden aktif şekle dönüşemez.

2. Viral DNA polimerazın asiklovir trifosfata affinitesinin azalması. Bunun sonucu

asiklovirin replikasyon halindeki DNA’ya eklenmesi ve virüs replikasyonunu inhibe

etmesi engellenir.

3. Timidin kinaz yapımının azalması

Antiviral ilaçlara yeni yaklaşımlar■ Bakteri ve virüsler arasındaki etkileşimlerin araştırılması sırasında kısa süre önce

keşfedilen “Düzenli aralıklarla bölünmüş palindromik tekrar kümeleri” (CRISPRs)-ilişkili Cas9, genomda düzenleme yapmaya imkân veren yeni nesil genom düzenleme tekniğidir.

■ Bu teknik sayesinde hedef genler susturulabilmekte ve genlerde istenilen nükleotidlerin değiştirilmesi de mümkün olabilmektedir.

■ Son dönemde CRISPR/Cas, yeni bir antiviral strateji olarak insan patojenikvirüslerini hedef almak için de kullanılmaya başlanmıştır.

■ Özellikle HIV, HBV ve HCV için CRISPR/Cas tekniğinin kullanılabilir olduğunu gösteren araştırmalar mevcuttur.

■ Lin ve ark. HBV enfeksiyonunun in vitro ve in vivo olarak sınırlandırmak için CRISPR/Cas9 kullanımı hakkında ilk kez rapor veren araştırmacılardır.

■ Anti-HBV CRISPR'lerin, bir HBV-ekspresyon vektörü ile transfekte edilmiş hepatokarsinom hücrelerinde viral protein ekspresyonunu önemli ölçüde azalttığı tespit etmişlerdir.

■ Diğer birkaç çalışma ise doku kültüründe ve fare modellerinde CRISPR/Cas9 aracılı HBV DNA azalmasını göstermeyi başarmıştır.

ANTİFUNGAL AJANLAR

■ Mantarlar hücre membranlarında sterol adı verilen lipid partikülleri membran

ağırlığının %25’i oranında içerirler.

■ Sterol içeriği memeli hücresi ile mantarda farklıdır.

■ Memeli hücre membranı kolesterol içerirken, patojenik mantarlardaki sterol türü

ergosteroldür.

■ Kolesterol ve ergosterolün kimyasal yapısı birbirinden farklıdır.

■ Mantar sterollerine etkili ajanlar

■ Mantar hücre duvarına etkili ajanlar

■ Nükleik asit inhibitörleri

■ Mitoz inhibitörleri

Ergosterole etkili ajanlar

■ Poliyenler

– Amfoterisin B

– Nistatin, pimarisin

■ Azoller

– İmidazol (Ketokonazol, Mikonazol, Ekonazol, Klotrimazol)

– Triazol (Flukonazol, İtrakonazol, Vorikonazol, Posakonazol)

■ Alilaminler

– Terbinafin

– Naftifin

■ Morfolinler

– Amorolfin

Amfoterisin B

■ En önemli polyen antifungal amfoterisin B olup, Streptomyces metabolitidir.

■ Amf B ciddi sistemik mikozlarda en etkili ilaçtır.

■ Fungisidal etkilidir. Geniş bir spektrumu vardır. Direnç gelişimi azdır.

■ Mantar hücre membranında ergesterolle kompleks oluşturup hücre hasarı ve

sızıntıya sebep olarak etki gösterir.

■ Eklem ve MSS’ne penetrasyonu zayıftır.

■ Konakçı immun sistemini stimüle edebilir (yan etki).

■ Amf B yüksek konsantrasyonda böbrek hücrelerinin membranlarındaki kolesterole

bağlanıp toksik etki meydana getirebilir.

Nistatin

■ Amf B ile benzer etki mekanizmasına sahip polyen grubu bir antifungaldir.

■ Ağız ve vajinanın lokal Candida enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır.

■ Sistemik absorbsiyonu ve yan etkisi yoktur. Ancak parenteral verilirse çok toksiktir.

Azoller■ Fungustatik ilaçlardır.

■ Memeli sitokrom p-450 enzimlerini de inhibe edebilirler ve birçok ilacın metabolizması etkilenebilir.

■ İlaç etkileşimi çok önemli!!!!!! (Alilaminler de aynı mekanizma ile etkiliyor!!!!!!!!!!!!!)

■ Geniş etki spektrumları vardır. Genel yan etkileri karaciğer toksisitesidir.

■ Ketokonazol, kronik mukokutanöz kandidoz, non-meningeal blastomikoz, koksidioidomikoz, dermatofitoz ve histoplazmoz tedavisinde kullanılır.

■ MSS’ne en iyi geçen azol Flukonazoldür. Flukonazol maya enf. tercih edilir (küflere etkisi azdır).

■ Sık ve profilaktik kullanıldığından direnç gelişimi vardır. C.krusei ve C. glabrata’taintrensek direnç. HIV pozitif hastalardan izole edilen C. albicans suşlarında kazanılmış direnç. İmmünokompetan hastalarda kandidemi flukonazol ile tedavi edilebilir.

■ Vorikonazol ergosterol sentezini doza bağımlı olarak flukonazolden daha güçlü inhibeeder. Vorikonazol Aspergillus türlerine fungusidal etkilidir.

■ Geniş bir spektrumu olan en yeni triazol pasokonazoldür. C. neoformans ve Aspergillusspp.’ye fungusidal, Candida spp. ‘ye fungustatik etkilidir.

Nukleik asit sentezi inhibitörleri

Flusitozin:

■ 5-fluorositozin, sitozinin florinilenmiş türevidir.

■ Antineoplastik ajan olarak bulunmuş (1950’lerde) ancak sonrasında antifungal

etkinliği tespit edilmiştir.

■ BOS dahil dokulara iyi nüfuz edebilir.

■ Candida spp., Aspergillus spp., ve C. neoformans’a etkilidir.

■ Çabuk direnç gelişebilir. Bu nedenle Amf B veya flukonazolle birlikte kullanılır.

Mitöz inhibitörleri

Griseofulvin:

■ Dermatofitlere etkili, uzun süre kullanılması gereklidir. Diğer mantarlara etkisi

yoktur.

■ Fungustatik etki gösterir. Sistemik bir antifungaldir.

■ Mantar içinde griseofulvin, mikrotubuller ile ilişkiye girerek mitoz iplikçiklerinin

fonksiyonunu bozar, üremeyi engeller.

Hücre duvarına etkili ajanlar

■ Glukan sentezi inhibitörleri

– Akulesinler

– Ekinokandinler ve pnömokandinler

– Papülokandinler

■ Kitin sentezi inhibitörleri

Streptomyces tarafından üretilirler. Nukleozit peptit yapısındadırlar. Nikkomisin Z, aktif

tek bileşik olup araştırma aşamasındadır.

■ Mannan sentezi inhibitörleri

1980 yılında bulunmuşlardır. Actinomadura türlerince üretilir. Pramidisin klinik

araştırma….

Ekinokandinler

■ Hücre duvarı polisakkaridi olan beta-glukan sentezini, 1.3-beta-glukan sentetazı

inhibe ederek bozan ve hücre duvarı bütünlüğünü hasarlayan antifungal ajanlardır.

■ Candida spp., Aspergillus spp., ve P. carini’ye karşı fungusidal etki gösterirler.

■ C. neoformans doğal olarak dirençlidir. Aspergillus dışındaki küflere etkisizdir.

■ Kaspofungin (Diğer tedavilere cevapsız olgular için FDA onayı almıştır.)

■ Anidulafungin

■ Mikafungin

Antifungal tedavide yenilikler

■ Protein sentezi inhibitörleri (EF 3 inhibisyonu)

■ Rekombinant sitokinler (IL 1, 3, 6)

■ Antifungal aşılar ve antikorlar