Antistof therapie voor het Multipel Myeloom...PART 1 Open label, weekly i.v. infusion, 8 weeks...
Transcript of Antistof therapie voor het Multipel Myeloom...PART 1 Open label, weekly i.v. infusion, 8 weeks...
Antistof therapie voor het Multipel Myeloom
Monique Minnema
BelangenverklaringIn overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam: Monique Minnema
Organisatie: UMC Utrecht
☐
�
Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:�
Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Jansen Cilag
Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Jansen Cilag
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: geen
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): geen
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): geen
Wetenschappelijke adviesraad: geen
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
• Gericht tegen diverse tumor-specifieke antigenen
• Activiteit zowel in monotherapie als in combinatie
• Goed te combineren met klassieke chemo, proteasoom remmers, IMiDS
Nieuw tijdperk!
remmers, IMiDS
• Toekomst:
– Zowel eerste lijn als recidief ziekte
– Onderhoudstherapie
– asymptomatisch high risk MM
Antigen Function Specificity Name Moab
CS1 Adhesie aan stroma > 97%, overige - Elotuzumab
CD138 Cel-extra cellulaire matrix
interacties
Alle plasmacellen
Nier
BT062-maytansinoid-
conjugaat(microtubule-disrupting agent)
CD56 Adhesie aan stroma > 95%, NK and T Lorvotuzumab (IMGN901)CD56 Adhesie aan stroma > 95%, NK and T
cellen
Lorvotuzumab (IMGN901)
maytansinoid-conjugaat
CD38 selectin-type adhesie >97%, haem cells, skeletal and cardiac muscle fibers,
the bronchi (epithelial cells), the
parotid gland (ductal epithelial cells)
and hepatic sinusoids
Daratumumab
SAR650984
PD-L1 Anergie PD-1+ T cells >95%, diverse
maligniteiten
Pidilizumab (CT-011)
Nivolumab
vd Donk et al, Leukemia 2012
Werkingsmechanismen enresistentie mechanismen
Complement Dependent Cytotoxicity
Gevoeligheid van de tumor voor CDC
Antibody Dependent Cellular
Cytotoxicity/Phagocytosis
werkende effector cells; NK cells &
macrophagen, geactiveerd via hun
Fc-gamma receptors
Expressie van het
antigeen; meerdere
klonen aanwezig
Moabs gelinked aan..
Moabs gebruikt in : CARsChimeric Antigen Receptor: Antibody and T cell receptor
VHVL VLVH
Antibody
Chimeric Antigen Receptor
Esther Drent, DHC
woensdag 22 januari
ε
γ
ε
δ
ζ ζ
TCR CD3 complex
TCR
CD8a
4-1BB
CD3ζEffector T-cell
• PUB MED; 29 hits, 21 REVIEWS
• Werkt vnm via ADCC
• In vitro: Activeert NK cellen via lage expressie CS-1 op NK cel zelf
Naar de kliniek: Elotuzumab, anti-CS1
NK cel zelf
• Fase I, monotherapie, geen MTD tot 20 mg/kg
– Infusie reactie mild: koorts, rillingen, hoesten
– 9/35 pt stabiele ziekte: als monotherapie weinig effectief
Zonder et al, Blood 2012
• + bortezomib (geen dex) in bortezomib naief of responsieve pt
– 27 pt, geen MTD (tot 20 mg/kg)
– ORR 48%, median TTP 9.5 mnd
Elotuzumab in combinatie, Fase I/II
– ORR 48%, median TTP 9.5 mnd
• + lenalidomide-dex in recidief patienten
– 28 pt, geen MTD (tot 20 mg/kg)
– 90% infusiereacties: pre medicatie noodzakelijk
– ORR 82%, median TTP niet bereikt na FU van 16.4 mnd
Jakubowiak JCO 2012Lonial et al, JCO 2012
Elotuzumab in combinatie met Len-Dex
• Eloquent-1; lena-dex +/- Elotuzumab in NDMM
• Eloquent-2; lena-dex +/- Elotuzumab in RRMM
• Fase 2, randomized of Bort/Dex +/-Elotuzumab in
Lopende studies met Elotuzumab, 10 mg/kg
• Fase 2, randomized of Bort/Dex +/-Elotuzumab in RRMM
• Fase 2, randomized of Bort/Dex/Lena +/-Elotuzumab in high risk MM (genetica, PCL of 2 ×≥ ULN LDH)
• Fase 2, High risk smoldering MM, relatie met baseline NK cel status in beenmerg
• PUBMED 11/14 Reviews, oorspronkelijk onderzoek, allen UMC Utrecht groep, in vitro
• Geen full paper studies met patiënten, diverse abstracts
Daratumumab, anti-CD38
• Humaan IgG1k monoclonale antistof
• Werkt via ADCC/ADPC en CDC
• Presentatie Inger Nijhof woensdag 22-1
Refractory
MM patients Bone Marrow Aspiration
Isolate mononuclear cells containing CD138+ MM cells and autologous effector cells
Methods; a full bone marrow ex vivo system was chosen to closely mimic the in vivo situation
MM cells and autologous effector cells
Incubate BM-MNC with:
• Daratumumab • +/- lenalidomide• and controls
for 48 hours
Enumerate surviving CD138+MM cells by FACS
LEN-naive MM patients n=13
LEN-refractory MM patients n=11
Synergism between daratumumab and lenalidomide, even in LEN-refractory MM patients
60
80
100
***** **
% ly
sis
of M
M c
ells 100 **
*** *
LEN: 3 µM lenalidomideDARA: 10 µg/mL daratumumab*p<0.05, **p<0.01, ***P<0.001Paired analyses, student T-test
Non DARA LEN observed expected-20
0
20
40
60
DARA + LEN
% ly
sis
of M
M c
ells
Non DARA LEN observed expected-20
0
20
40
60
80
DARA + LEN
The mechanism of synergy may
be explained by NK cell activation
GEN 501, FIRST in MAN studie
• Recidief Multipel Myeloom patienten met indicatie voor systemische therapie
• Recidief of refractaire ziekte met minimal 2 eerdere lijnen van
Daratumumab GEN 501, monotherapiebelangrijkste inclusive criteria
• Recidief of refractaire ziekte met minimal 2 eerdere lijnen van therapie, geen standard opties voor therapie
• ECOG performance status 0-2
• Levensverwachting>3 maanden
Dose-escalatiecohorts
DaratumumabTrial Design
PART 1
Open label, weekly i.v. infusion, 8 weeks
Dose-escalation: 3+3 scheme*
0.005 ����0.05 ����0.1 ����0.5 ����1.0 ����2.0 ����4.0 ����8.0 ����16.0 ����24.0 mg/kg
Expansiecohorts
*
- start with pre-dose at 10% of the full dose, max 10 mg- three weeks’ delay after first full dose- governed by independent data monitoring committee
PART 2
Ongoing
Several cohorts and dose schedules are being tested
• Pre medicatie; DAF, tavegil, PCM
• Post medicatie: 2 dg prednison 25 mg
• Eerste infuus (nu zonder pre dose) = 6,5 uur
– onderbreken bij tekenen van infusie reactie
GEN 501, toediening
– onderbreken bij tekenen van infusie reactie
• 2de en verder; 3,5 uur
• Schema: 8 maal 1/week, 8 maal 1 per 2 weken en daarna 1 per 4 wk tot 2 jaar
Daratumumab, veiligheid
Daratumumab, SAEs met mogelijke relatie
Daratumumab (Part 1), Response volgens IMWG
Daratumumab, Progression-Free Survival
• fase I/II open-label multicenter studie met DARA in combinatie met LEN en DEX
• Klassiek 3 + 3 dose-escalatie model
• DARA wordt toegediend in doses tot 16 mg/kg
Gen 503
• DARA wordt toegediend in doses tot 16 mg/kg
– 8 weken, 1/week
– 16 weken, 1 per 2 weken
– Tot 2 jaar: 1 per 4 weken tot progressie of toxiciteit
• 100% ORR in 6 patienten (ASH poster 2013)
• Minimaal 2-4 eerdere behandelingen, met len-dex als goede therapie keuze
• Of refractair met minimaal 2 cycli alkyleerder/IMiD/proteasoom remmer
Gen 503, inclusie criteria
alkyleerder/IMiD/proteasoom remmer
• WHO 0,1,2
• Meetbare ziekte; FLC telt niet
• Voldoende beenmerg reserve: ANC > 1.5 en Plt > 75
• Geen allogene SCT in VG
• GEN 501 in UMCU en VUmc
• GEN 503 in UMCU
• http://www.umcutrecht.nl/subsite/Hematologie/Voor-patienten/Nieuwe+behandelingen/
Monoklonale antistof studies in Nederland
patienten/Nieuwe+behandelingen/
• Zowel pt informatie als in- en exclusie criteria te zien
• Toekomst; 1ste lijn VTD +/- Dara – HDM + autologe SCT -onderhoudstherapie
• Meerdere monoklonale antistoffen in ontwikkeling
• Elotuzumab en Daratumumab al succesvol in patienten getest
• Vooral door ADCC mechanisme goed te combineren met
Conclusie
• Vooral door ADCC mechanisme goed te combineren met Lenalidomide
• Daratumumab in Nederland beschikbaar in studie verband
UMCU Myeloom groep:
Berris van Kessel
Tineke Aarts
Maarten Emmelot
Niels van de Donk
Dankwoord: alle patienten die materiaal afstaan en meedoen met klinisch
onderzoek!
Genmab:
Jeroen Lammerts van Bueren
Joost Bakker
Paul Parren
UMC Utrecht studieteamKlaartje NijssenGuda KraanNena van der PasNiels van de Donk
Reinier Raymakers
Esther Drent
Sanne de Haart
Inger Nijhof
Tuna Mutis
HENK LOKHORST
Paul Parren
Johnson and Johnson:
Kate Sasser
Parul Doshi
Nena van der PasKalid LaajabFrank BaarsLiesbeth van Emden