ANTIRETROVIRAL 2012
-
Upload
awang-wibisono -
Category
Documents
-
view
91 -
download
3
description
Transcript of ANTIRETROVIRAL 2012
Antiretroviral (ARV) Antiretroviral (ARV)
Wening Sari, dr., M.Kes
Juni 2011, tercatat 26.483 kasus HIV/AIDSPrediksi Depkes: 90–120 ribu
HIV-AIDS: 47,8% usia 20–29 thn, 30,9% usia 30-39 thnDepkes: prevalensi HIV pada
penggunaan narkoba suntik: 41,6 persen.
Lembaga PBB UNAIDS: setiap hari terdapat > 5.000 orang pengidap baru HIV, usia 15–24 tahun.
Pendahuluan Pendahuluan
Mencegah transmisi penyakitMenurunkan angka kesakitan &
kematian terkait HIVMemperbaiki kualitas hidup ODHAMemulihkan / memelihara fungsi
kekebalan tubuhMenekan replikasi virus secara
maksimal & terus-menerus
Tujuan terapiTujuan terapi
Replikasi HIV sangat cepat & terus menerus 10 milyar / hari sebagian besar mati sebagian besar pasien sehat tanpa ARV selama sistem imun baik
Replikasi terus-menerus sistem imun rusak infeksi oportunistik, kanker, penyakit saraf, BB <<, kematian
Virus load tingginya replikasi virusPenurunan CD4 tingkat kerusakan
sistem imun oleh HIV
Dasar penggunaan ARV (1)Dasar penggunaan ARV (1)
Progresivitas penyakit pada ODHA berbeda keputusan pengobatan: individual gejala klinis, hitung limfosit, jumlah CD4
Terapi kombinasi ARV menekan replikasi HIV dibawah tingkat yang tidak dapat dideteksi oleh PCR
Penekanan virus efektif cegah resistensi & perlambat progresivitas penyakit
Terapi kombinasi ARV harus menggunakan dosis dan jadwal yang tepat
Dasar penggunaan ARV (2)Dasar penggunaan ARV (2)
Pasien harus dipersiapkan secara matang sebelum terapi dimulai harus faham benar: manfaat, cara penggunaan, efek samping obat, risiko & tanda-tanda bahaya terkait ARV
Pasien harus mendapatkan konseling kepatuhan punya komitmen untuk mematuhi aturan pengobatan
Supresi virus akan optimal bila 90-95% dosis obat tidak terlupakan
Pasien yg terapi ARV harus menjalani pemeriksaan secara teratur pemantauan klinis
Persiapan Sebelum TerapiPersiapan Sebelum Terapi
AntiretroviralReverse trancriptase ubah RNA virus menajdi
DNA proviral sebelum bergabung dg kromosom hospes
NRTI 3 tahap fosforilasi◦ Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,
zalsitabin, abacavir, emtrisitabin NNRTI fosforilasi (-)
◦ Nevirapin, efavirenz, delavirdinNtRTI 2 tahap fosforilasi
◦ Tenofovir Protease inhibitor
◦ Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir
Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)
Reverse transciptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dgn kromosom hospes
NRTI menghambat secara kompetitif RT dan dapat bergabung dengan rantai DNA virus yg sedang berkembang terminasi
Semua obat NRTI harus mengalami 3 tahap fosforilasi oleh enzim sitoplasma hospes membentuk trifosfat
NRTI: Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin
Komplikasi akibat NRTI : asidosis laktat, hepatomegali berat + steatosis
Zidovudin (1)Efektif : HIV-1&2, Human T lymphotropic virus
(leukemia)0,001 – 0,04µg/ml: hambat infeksi HIV-1 akut
pd sel T & limfosit darah perifer.0,3 – 0,5µg/ml : hambat pertumbuhan sel
progenitor mieloid, eritriod, blastogenesis sel2 mononuklear
Farmakokinetika: Absorbsi oral cepat tp dpt dihambat jk ada makanan, bioavaibilitas 60-70%, kadar dlm LCS ± 53% (dws),±24% (anak), ekskresi melalui ginjal
ES. Awal terapi: nyeri kepala, mual, muntah, insomnia, mialgia berkurang setelah terapi lanjut
Zidovudin (2)ES lain: Pigmentasi kuku, neurotoksik, miopati (otot
lemah,nyeri), hepatitis, ulserasi esofageal, lipodistrofi
Toksisitas utama: granulositopenia, anemia (30-40% pasien AIDS )
Risiko toksik jika: jumlah sel CD4<<, Penyakit bertambah parah, dosis >>, terapi memanjang
Terapi dihentikan jika: hepatomegali, kadar enzim hepar , asidosis laktat/metabolik
Interaksi obat: ◦Flukonazol, probenesid, lamivudin
zidovudin ◦Rimfapisin kadar zidovudin ◦Gansiklovir risiko toksisitas hematologi
Lamivudin Indikasi: hepatitis B, HIV 1-2 bersama
anti- retrovirus lainnyaAbsorbsi cepat peroral, bioavaibilitas
80%, T½ eliminasi 2,5 jam, ekskresi 70%:urin
ES: sakit kepala, mual secara umum dpt ditolerir, tidak sebabkan neuropati perifer,
Dapat diberikan untuk anak 2-17 th, keamanan untuk ibu hamil tidak diketahui,
Tidak dapat mencegah penularan dr ibu bayi
Didanosin
Tidak toksik terhadap sel2 hematopoietik / limfosit pd dosis terapi
Absorbsi 35-45% << 50% jika ada makanan / fluroquinolon/tetrasiklin kelat (rentang waktu min 2 jam), Biovaibilitas oral 35-45%, ekskresi: ginjal
ES.Mayor: neuropati perifer (parestesia, nyeri extremitas bwh) & pakreatitis dlm 3-6 bln terapi & terkait dosis. Rash, diare, headache, kejang, insomnia, aminotransferase & asam urat
Indikasi: terapi HIV/AIDS untuk pasien yang tidak tahan terhadap zidovudin
Stavudin
Kurang toksik thdp sel2 hematopoitik dibandingkan zidovodin
Biovaibilitas oral 70-86%, tidak tergantung makanan, kadar dlm LCS 55%, bersihan melalui ginjal
ES: neuropati sensoris perifer (nyeri) yg reversibel (hindari diberikan bersamaan didanosin, zalsitabin), lipoatrofi, rash, pankreatitis, anemia, atralgia, demam
Infeksi AIDS yg tdk tahan obat lain perbaikan yg bermakna jumlah CD4 & kadar antigen p24 serta gejala klinis
Zalsitabin Potensi = zidovudin, > aktif pd monosit
/ makrofag & sel yg istirahatBiovailabilitas oral 88%, kadar obat
jk ada makanan/antasid, T½ intrasel 10 jam
ES: neuropati perifer, mual, rash, demam, ulserasi oral & esofagus, pankreatitis
Zidovudin: < efektif dlm survival & infeksi oportunistik, mencegah perkembangan penyakit
EmtrisitabinEmtrisitabinDerivat 5-fluorinated lamivudin
◦mekanisme kerja sama◦Alternatif pengganti lamivudin◦Profil resistensi sama dg lamivudin
Efektif utk HIV dan Hepatitis BCukup amanES:
◦Sering: nyeri abdomen, kram, diare, nyeri kepala, lipoatrofi, mual, diare
◦Jarang : reaksi alergi, asidosis laktat, steatosis hati
AbakavirAbakavirMek kerja: menghambat RT
pembentukan rantai DNA virus terhenti
Sangat efektif utk HIV, dosis sekali sehari
ES lipoatrofi dan asidosis laktat paling minimal dibanding NRTI lain
ES : mual, diare, reaksi hipersensitivitas, gangguan GIT
Non Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)
Hambat aktivitas enzim RT dgn cara berikatan di tempat yg dekat dgn tempat aktif enzim
Tidak mengalami fosforilasi utk menjadi bentuk aktif
NNRTI : nevirapin, efavirenz, delavirdin
Nevirapin Bioavabilitas oral 90%, tdk tergantung mkn,
60% terikat protein plasma, kadar dlm LCS 45%, ekskresi melalui ginjal
ES.Ruam kulit: sindrom Steven-Johnson (SSJ), nekrolisis epidermis toksik (NET), hepatitis, demam, mual, mengantuk, nyeri kepala
Indikasi: diberikan sebagai terapi kombinasi utk HIV/AIDS,
Dosis tunggal 200mg + zidovudin efektif cegah transmisi HIV dr ibu ke bayi jika diberikan awal persalinan & 3 hari pd neonatus
Delavirdin Bioavaibilitas oral 85%, << antasida,
98% terikat protein plasmaES: ruam kulit, nyeri kepala, mual,
diare, kelelahan, kadar aminotransferase
Interaksi obat: antasid, didanosin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, nelfinavir,saquinavir kadar delavirdin
Teratogenik pd tikus
Efavirens Biovailaibilitas oral 65%, T½ 40-45 jam,
terikat kuat albumin, ekskresi : fesesES: gangguan SSP (pening, agitasi,
delusi, depresi, mimpi buruk, eforia), mual, muntah, diare, ruam kulit, kolesterol , kadar enzim2 hati
Interaksi obat :◦ kadar retonafir & nelfinavir◦ kadar amprenavir, indinavir, klaritromisin
Kera: teratogenik kontraindikasi pada kehamilan
Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NtRTI)
NtRTI hanya mengalami 2 tahap fosforilasi obat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna
Contoh Obat: TenofovirIndikasi : HIV-1 & HIV-2, hepatitis BTerapi HIV dalam kombinasi dgn
efevirenz, tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin & abacavir
ES: mual, muntah, flatulens, diare
Protease Inhibitor (PI)
HIV protease penting untuk infektivitas virus & penglepasan poliprotein virus
PI menghambat penglepasan polipeptida prekursor virus hambat maturasi virus sel akan hasilkan virus yg immatur dan tidak virulen
PI menyebabkan gangguan gastrointestinal: mual, muntah, diare; intoleransi glukosa, diabetes, hiperkolesterolemia & hipertrigliserida
Obatnya; Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir
Saquinavir
Hambat enzim proteaseBioavaibilitas oral , absorbsi makanan
berlemak, T½ eliminasi 12 jam, ekskresi feses
ES: perubahan distribusi lemak tubuh, hiperlipidemia, resistensi insulin, diare, mual, dispepsia, rinitis
Kadar : ritonavir, nelfinavir, delavirdin, indinavir, ketokonazol, klaritromisin, jus anggur
Kadar : evafirens, rimfapisin, nevirapinHindari: simvastain & lovastatin ()
RitonavirPenghambat protease HIV- 1 & 2Biovaibilitas oral 75%, ekskresi fesesES: gangguan GIT, parestesi perifer,
aminotransferase , hipertrigliseridaKadar : flukonazol,
efavirens,delavirdin,, klaritromisinKadar : fenobarbital,
rimfapisin,fenitoin, deksametason, nevirapin,merokok
Indinavir
Bioavaibilitas oral 65%, absorbsi maksimal perut koson, 60% terikat protein plasma, ekskresi melalui feses, kadar LCS 76%
ES: hiperbilirubinemia, nefrolitiasis (harus minum >>), mual,muntah,trombositopenia
Kontraindikasi : Rifampisin kadar indinavir 89%
Akibat infeksi HIV sistem imun tubuh rusakHIV menyerang sel CD4 yg merupakan bagian
penting dari sistem imun sel CD4 << sistem terlalu lemah utk melawan infeksi
Normal : sel CD4 500-1500, pd HIV menurun makin rendah, makin rusak sistem imun
Sel CD4<200 infeksi oportunistik AIDSPemeriksaan sel CD4 mahal, tidak semua
tersedia CD4 anggota limfosit jumlah limfosit total/TLC dpt memberikan gambaran kondisi sistem imun
Normal:TLC ±2000, TLC 1000-1250 ≈ sel CD4 ±200
Indikasi Memulai Terapi Indikasi Memulai Terapi ARV (1)ARV (1)
Bila tersedia sarana pemeriksaan sel CD4◦Stadium IV WHO tanpa memandang jumlah CD4◦Stadium III WHO, CD4 <350/mm3 ◦Stadium I / II WHO, CD4 < 200/mm3
Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan sel CD4◦Stadium III & IV WHO tanpa memandang jumlah
limfosit total◦Stadium II WHO dgn jumlah limfosit total <
1200/mm3◦Stadium I WHO asimptomatik tidak diterapi
Indikasi Memulai Terapi ARV Indikasi Memulai Terapi ARV (2)(2)
Regimen Antiretrovirus Lini Pertama
1 NNRTI + 2 NRTI
Kolom A Kolom B
Nevirapin
Efavirenz
Zidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin
Zidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin
Sumber : Depkes. 2007. Pedoman Nasional Terapi antiretroviral,
Alasan Mengganti ARV (1)Hanya bila diperlukan, jangan terlalu dini:
◦ Toksisitas Efek samping Obat◦ Kegagalan terapi
Toksisitas ◦ Tidak mampu menahan ESO gangguan
fungsi organ yg cukup berat◦ Jk toksisitas terkait obat yg dpt
diidentifikasikan dgn jelas ganti dg obat lain yg tdk punya ES sama: Zidovudin (anemia) ganti dengan stavudin Evafirenz (toksisitas SSP) ganti dgn nevirapin Nevirapin (hepatotoksik) ganti: evafirenz /
protease inhibitor (saquinavir / ritonavir)
Alasan Mengganti ARV (2)Kegagalan terapi dinilai dr klinis,
CD4, viral load kemungkinan besar: resistensi
Klinis: ◦Timbul: infeksi oportunistik (IO) baru,
atau keganasan,◦Kambuh IO lama, muncul penyakit pd
stadium III WHO (diare kronik, kandidiasis mukosa)
Sel CD4:◦Kembali ke jumlah sebelum terapi atau
dibawahnya tanpa infeksi penyerta◦Menurun >50% dari jumlah tertinggi
selama terapi tanpa infeksi penyerta
Regimen Terapi Lini kedua (1)Kegagalan terapi ganti semua
regimen pada lini pertama dengan regimen lini kedua
Regimen lini kedua paling sedikit mengandung obat baru, 1-2 diantaranya golongan yg baru meningkatkan keberhasilan terapi & menghidari resistensi
Regimen Terapi Lini kedua (1)
Kegagalan regimen terapi lini pertama
Regimen terapi lini kedua
Zidovudin + lamivudin + Nevirapin
Atau Stavudin + lamivudin +
Nefiravin
Tenofir / Abacavir+
Didanosin +
Saquinavir (ritonavir)* / Lopinavir (ritonavir)*
* cold chain
IRIS (immune reconstitution inflammatory syndr) : sindr pemulihan kekebalan, parodoxical reaction
Kumpulan tanda & gejala akibat pulihnya sistem kekebalan tubuh selama terapi ARV
10 % dari seluruh pasien HIV/AIDS 25% pada pasien dg sel CD4 <50 / mm3 2-12 minggu pertama terapi ARV Saat tubuh sakit sebagian besar gejala infeksi
muncul krn reaksi sistem imun thdp infeksiSistem imun tubuh sgt rusak (sel CD4↓↓) respon
imun thdp infeksi sgt kurang gejala infeksi hilangARV sistem imun membaik respon imun
muncul gejala klinis timbul / memburuk IRIS
I. R. I. SI. R. I. S (1)(1)
I. R. I. SI. R. I. S (2)(2)
Gejala: timbul infeksi oportunistik (IO) bbrp minggu stlh terapi ARV dimulai sbg suatu respon inflamasi terhadap IO yang semula subklinik ◦ Infeksi subklinik dapat muncul spt penyakit
baru◦Penyakit penyerta kambuh / memburuk
60% dari kejadian IRIS terkait infeksi M. tuberculosis, dan Cryptoccoccus neoformans
Tata laksana:◦Teruskan ARV jika pasien dapat mentolerir◦Terapi IO TB dengan OAT ◦Utk meringankan gejala IRIS: kortikosteroid
Pasien HIV dapat mengalami koinfeksi hepatitis B , C
Hepatitis B◦ Kombinasi tenofovir + lamivudin /emtricitabin
punya aktivitas anti HIV & HBV◦ Entecavir Bila terjadi resistensi terhadap
lamivudin /emtricitabinHepatitis C
◦ Interferon + Ribavirin◦ Ribavirin +didanosin pankreatitis, asidosis
laktat◦ Ribavirin + zidovudin risiko anemia >>
ARV Untuk Koinfeksi ARV Untuk Koinfeksi Hepatitis Hepatitis
Indonesia : 50% pasien HIV/AIDS TBHIV meningkatkan scr signifikan
risiko progresitas TB laten aktifTB aktif efek negatif terhadap
penyakit HIV virus load >>, penyakit memburuk
Prinsip terapi TB utk pasien koinfeksi HIV sama dgn pasien tanpa HIV
Pemberian ARV + obat TB (OAT):◦Potensi interaksi obat dengan rifampisin◦Aditif toksisisitas hepatotoksik &
neuropati◦ IRIS
ARV Utk Koinfeksi ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (1)Tuberkulosis (1)
Standar terapi TB : ◦ 2 bulan : Isoniazid, rifampisin, pirazinamid, & /
etambutol◦ 4-7 bulan : isoniazid & rifampisin
Rifampisin merupakan inducer enzim sitokrom hati p450 meningkatkan metabolisme ART Protease inhibitor, NNRTI kadar ART dalam tubuh menurun
Rifampisin bersifat hepatotoksik ARV jg hepatotoksik bahaya
IRIS sering pd HIV + TB: 8-43% termasuk penyebab kematian pada tahun pertama terapi ARV
IRIS pasien merasa lebih sakit setelah minum obat penting konseling!!
ARV Utk Koinfeksi ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (2)Tuberkulosis (2)
ARV sebaiknya ditunda beberapa minggu setelah terapi TB dimulai :◦ Pasien minum obat terlalu banyak risiko drop out
tinggi◦ Bila muncul efek samping sulit diketahui krn obat yg
mana Bila HIV memburuk ARV segera diberikan namun
tetap menunggu pasien stabil dengan OAT tidak lagi mengalami ES
ARV utk pasien yg mulai terapi TB:◦ CD4 < 100sel/mm3,limfosit total < 1200, TB extraparu
setelah 2 minggu terapi TB◦ CD4 100-200sel/mm3 setelah 8 minggu◦ CD4 200-350sel/mm3 setelah 8 minggu◦ CD4 > 350sel/mm3 setelah 8-24minggu atau pd
akhir terapi TB
ARV Utk Koinfeksi ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (3)Tuberkulosis (3)
Nevirapin hepatotoksik insiden tinggi, dapat berat & fatal
Kombinasi dgn rifampisin memperparah kerusakan hati kematian
Nevirapin diganti evafirenzEvafirenz teratogenik bila pasien
WUS harus memakai kontrasepsi yg adekuat
Regimen terapinya : ◦Zidovudin + lamivudin + evafirenz, atau◦Stavudin + lamivudin + evafirenz
ARV Utk Koinfeksi ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (4)Tuberkulosis (4)
ART pada Kehamilan (1)Masalah : toksisitas obat thdp ibu-
anak, pencegahan HIV dr ibu ke anak
ODHA yg masih mungkin hamil, kehamilan belum dipastikan, hamil muda pilih ARV yg aman utk trimester I evafirenz harus dihindari
ODHA yg sdg terapi ARV kemudian hamil harus meneruskan ARV bila mendapat evafirenz, maka diganti nepiravin
ART pada Kehamilan (2)ODHA hamil sebaiknya mendapat ARV
setelah trimester I mencegah penularan HIV pada janin
kecuali AIDS tahap lanjut pemberian segera lebih baik dibandingkan risiko apaun pada janinnya
Kombinasi stavudin & didanosin tidak boleh diberikan risiko tinggi asidosis laktat
ART pada Kehamilan (3)NRTI/NtRTI
◦Rekomendasi: zidovudin, lamivudin◦Alternatif: didanosin, stavudin,
emtricitabin, abacavir◦Tidak boleh: zalsitabin
NNRTI◦Rekomendasi: nevirapin◦ Tidak boleh: evafirenz, delavirdin
Protease Inhibitor◦Rekomendasi: lopinavir, ritonavir, ◦Alternatif: indinavir, saquinavir◦Tidak boleh: Atazanavir, darunavir,
amprenavir
ART pada AnakProfilaksis utk bayi baru lahir dari ibu yg HIV+
segera setelah lahir diberikan nevirapin dosis tunggal + zidovudin 2x sehari selama 1 minggu
Masalah lain : bayi HIV+ yg mdpt ASI dr ibu yg sdg terapi ARV menerima ARV dalam jumlah yg tidk memadai utk terapi memicu resistensi
Tanda klinis yang penting sbg respon terapi : kemajuan tumbuh kembang anak yang sempat terganggu, perbaikan gejala neurologi dan perkembangan mental, menurunnya frekuensi penyakit infeksi/ infeksi oportunistik
Regimen Terapi ART utk AnakLini I : (Stavudin / zidovudin) +
lamivudin + NNRTI : (Nevirapin / evafirenz)
Pilihan NNRTI:◦Bila <3 tahun atau BB < 10 Kg
Nevirapin◦Bila > 3 tahun atau BB > 10 Kg
Nevirapin atau evafirenzLini II : Abacavir + Didanosin +
{Lopinavir (ritonavir) / Nelfinavir / Saquinavir (ritonavir) bila BB >25 Kg }
“ Happy Learning ……..”