Antioxidantes en la prevención de enfermedades crónicas

Dra. María Nieves García CasalInstituto Venezolano de Investigaciones Científicas

ESPECIES

REACTIVAS DE OXIGENO

ROS, metabolitos del oxígeno que pueden arrancar

electrones de otras moléculas (oxidar), donar electrones

(reducir) o incorporarse a moléculas (modificación oxidativa).

La mayoría de ROS poseen e- no apareado en su última capa

y por lo tanto son radicales.

Un importante radical es el superóxido (O2.-), formado cuando

1 e-, reduce al O2. El anión superóxido es de particular

importancia porque puede actuar como oxidante o como

reductor en sistemas biológicos y además da origen a otros

ROS.

Otros ROS incluyen radical hidroxilo (OH.), radical peroxilo

(LOO.) y radicales alkoxi (Lo.).

Otras moléculas como peroxinitritos

(OONO-), ácido hipocloroso (HOCl

-)

y peróxido de hidrógeno (H2O2) no

son radicales, pero tienen fuertes propiedades oxidantes por

lo que se consideran ROS.

Otro grupo relevante de moléculas se han definido

recientemente como RNS, especies reactivas del nitrógeno e

incluyen óxido nítrico (NO), el radical dióxido de nitrógeno

(NO2), y el catión nitrosolium (NO+).

El peroxinitrito (OONO-) es considerado ROS y RNS y resulta

de la reacción de superóxido (O2.-) y NO.

Fig. 1. Pathways for production of ROS in mammalian cells. Shown are enzymes

thought important in hypertension, which can donate electrons to oxygen to form O2·–.

A 2-electron of oxygen can form H2O2. H2O2 can also be formed by the action of (SOD)

on O2·– and is further reduced to water by either catalase or glutathione peroxidases

(Gpx). O2·– and H2O2 can undergo reactions with transition metals to form OH. ROS

can react with lipids to form biologically active lipid radicals. Gpx, glutathione

peroxidases; H2O2, hydrogen peroxide; OH, hydroxyl radical; SOD, superoxide

dismutase.

Enfermedades cardiovasculares: HTA y arteriosclerosis

HIPERTENSION ARTERIAL ROS juegan un papel importante en desarrollo de HTA, principalmente debido a exceso de anión superóxido (O2

.- ) y a inactivación y baja disponibilidad de NO en musculatura vascular y riñones.

Efecto neto de ROS sobre tensión arterial y

arteriosclerosis

Disfunción endotelial

Aumento contractilidad del vaso

Crecimiento células musculares lisas arteriales

Invasión por monocitos

Peroxidación lipídica

Inflamación

Aumento deposición proteínas de matriz extracelular

TRATAMIENTO

Se ha sugerido que el manejo de ROS podría modular la TA

(Aumento antioxidantes y/o disminución generación ROS)

Efecto AO sobre HTA no concluyente luego de por lo menos

7 grandes estudios (Vit E, carotenoides), solo el ASAP

(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)

con 520 sujetos, demostró que la suplementación con

vitaminas E y C por 6 años redujeron la progresión de

aterosclerosis carotídea

La Canadian

Hypertension

Society y la

American Heart

Association

recomiendan

consumir una

dieta balanceada

con alto

contenido en

antioxidanes

(aumento de

frutas,

vegetales y cereales integrales, pero NO recomiendan suplementación con AO para control de HTA.

ARTERIOSCLEROSIS

HIPOTESIS DE LA MODIFICACION

OXIDATIVA.

PAPEL DE ANTIOXIDANTES EN ESTE PROCESO

Se ha encontrado que el uso de antioxidantes orales

disminuye la velocidad de progreso e inclusive la regresión de

la lesión.

Aumentando el contenido de vitamina E en LDL se reduce la

incidencia de

Ruptura de placa ateromatosa

Adhesión plaquetaria

Vasoespasmo

El uso combinado de antioxidantes orales y disminución de

lípidos dieta, tiene mayor efecto en detener el avance de la

lesión.

Diabetes

Stress oxidativo, tiene un rol importante en la

progresión de la diabetes por inducción de resistencia a

la insulina en los tejidos periféricos, y la alteración de la

secreción de insulina por la células β-pancreáticas

Algunos mecanismos propuestos para el desarrollo de

complicaciones en diabetes mellitus son:

Glicosilación aumentada de endoproductos, lo cual

aumenta la producción de superóxido

Alteraciones en el metabolismo de glutatión el cual juega

un rol fundamental en la defensa antioxidante

Descontrol de la actividad de SOD y catalasa enzimas

importantes en la defensa antioxidante.

Exposición de vasos sanguineos a ROS lo cual podría

explicar la etiología de las alteraciones micro y

macrovasculares presentes en la diabetes mellitus

Cáncer

En cáncer ocurre desregulación de la proliferación celular y

evasión de la apoptosis (muerte celular programada).

Stress oxidativo e inflamación favorecen carcinogenesis por

diferentes mecanismos que incluyen daño directo a ADN y

alteración vías señalización celular.

El aumento de ROS activa factores de transcripción como el

factor nuclear kappa B (NF-kB) y la proteína activadora 1

(AP-1) que actúan como interruptores moleculares que

convierten células normales en pre malignas

Como respuesta el organismo recurre al aumento de la

síntesis de las defensas AO enzimáticas, mediada por

factores de transcripción los que destaca el factor 2

relacionado con NF-E2 (Nrf-2).

Fitoquímicos y en general AO activan señalización de Nrf-2

que favorece la transcripción de un grupo de enzimas que

incluyen NAD(P)H:Quinona oxidoreductasa (NQO-1),

Superóxido dismutasa (SOD), Glutatión-S- transferasa (GST),

Hemoxigenasa-1 (HO-1), g-glutamil cistein ligasa (GCL).

Antioxidantes en el

tratamiento y prevención

de enfermedades

crónicas no transmisibles

El sistema de defensa antioxidante para contrarrestar ROS

incluye

Sistemas enzimáticos endógenos que incluyen catalasa,

glutatión reductasa y SOD, así como glutatión ureato y

coenzima Q.

Factores exógenos como selenio, vitaminas A, E y C,

carotenoides, polifenoles, etc.

El sistema hemoxigenasa-biliverdin-reductasa (HO-BVR) como

antioxidante. HO es una enzima microsomal que transforma

hemo en Fe, monóxido de carbono y biliverdina. Esta ultima es

reducida por BVR a bilirrubina que es un potente antioxidante

intracelular.

Todos actúan transformando ROS en formas mas estables, menos dañinas

VITAMINA C

Antioxidante mas importante en fluidos extracelulares

es capaz de atrapar superóxido (O2-), peróxido de

hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (ºOH), radical

peroxilo (ROOº) y singlete de oxígeno( ºO2).

CAROTENOIDES

Los carotenoides forman sistemas amplios de dobles

enlaces conjugados, responsables de su actividad

antioxidante.

Los carotenoides con por lo menos 11 dobles enlaces

conjugados, son 5 veces mas efectivos que los retinoides

confiriendo resistencia oxidativa.

Son capaces de desactivar singlete de oxígeno

( ºO2) y radicales peroxilo (ROOº) y su papel en

la prevención de cáncer ha sido ampliamente

demostrado.

Parecen tener efecto protector diferencial

dependiendo del tejido. Se ha encontrado un

papel directo del licopeno protegiendo contra el

cáncer de próstata y de luteína y zeaxantina en

degeneración macular.

VITAMINA A

Vitamina liposoluble, poderoso antioxidante por atrapar

radicales peroxilo (ROOº). Es mas eficiente que la vitamina

E en las membranas, pero no en solución probablemente

debido a que la vitamina A no posee un extremo polar .

En sistemas in vitro se ha encontrado que la actividad

antioxidante de vitamina A es:

Retinol > retinal >> retinil palmitato > Ac. retinoico

VITAMINA E

Principal antioxidante liposoluble que juega un importante

papel inhibiendo la peroxidación lipídica y el daño a

membranas.

Radical peroxilo Hidroperóxido

La vitamina E evita o rompe la propagación de la oxidación

lipídica formando un hidroperóxido lipídico relativamente

estable y constituyéndose en un radical hidroperoxil que

luego es regenerado con ayuda de otros antioxidantes.

Radical peroxilo Hidroperóxido

Otros fitoquímicos

Curcumina

Pigmento amarillo aislado de Cúrcuma longa (uso como

colorante y componente del curry)

Inhibe carcinogénesis por

Disrupción complejo Nrf-2 – Keap-1 activando Nrf-2 y

defensa antioxidante

Suprime expresión de c-Jun y c-Fos, evitando activación de

proliferación celular

Inhibe traslocación de NF-kB, porque bloquea la fosforilación

de IkBa.

Resveratol

Fitoalexina presente en uvas, vino tinto, maní, ostras, nueces.

Efecto antitumorigénico por inhibición de citocromo P450 e

inducción de NAD(P)H:quinona oxidoreductasa.

Inhibe activación de NF-kB y AP-1

RESVERATROL

Epigalocatequina galato

Polifenol antioxidante presente en té verde, con propiedades

quimioprotectoras.

Favorece síntesis de glutatión peroxidasa, glutatión-S-

oxidasa, SOD y catalasa.

Inhibe activación de NF-kB y AP-1

Epigalocatequina galato

Acido cafeico

El fenil éster del ácido cafeico (CAPE), presente en café y el

propóleo de abejas de la miel es un antioxidante con

propiedades antitumorigénicas porque:

Favorece traslocación de Nrf-2 y unión a ARE, que resulta en

producción de Hemoxigenasa-1

Suprime actividad de NF-kB sin afectar IkBa.

Acido cafeico

Isotiocianatos

Compuesto quimioprotector presente en vegetales como el

brócoli. El sulforafano y sus análogos inhiben carcinogénesis

inducida en modelos animales.

Induce producción de AO por activación de Nrf-2, que resulta

en producción de Hemoxigenasa-1 y glutatión

Inhibe unión de NF-kB a ADN in vitro en CA de próstata

Otros antioxidantes

Selenio

Elemento esencial de la glutatión peroxidasa

Esta involucrado en actividad de

hemoxigenasa, metabolismo de glutatión,

metabolismo CHO y lípidos

Involucrado en síntesis de hormonas tiroideas y

funcionamiento de neutrófilos

Se encuentra como Se-met o Se-cys en pan, cereales,

nueces, carne, pescado.

Contenido en alimentos varia

mucho dependiendo de la

composición de los suelos

Melatonina

N-acetil 5 metoxitriptamina es un producto hormonal de la

glándula pineal que tiene funciones sobre reproducción,

respuesta inmunitaria e inhibición de stress oxidativo por

atrapar ROS.

Varios estudios muestran disminución de la peroxidación

lipídica en ratas diabéticas tratadas con melatonina y en

tratamiento de neuropatía diabética.

N-acetil cisteína

Atrapa ROS y aumenta contenido de glutatión intracelular.

Este efecto antioxidante es “doble”: por una parte N-acetil

cisteína es precursor de cys que se requiere para la síntesis

de glutatión y por otra parte su capacidad AO per se, de

atrapar ROS que “ahorra” uso del glutatión.

.

Acido lipoico (AL)

Compuesto derivado del ácido octanoico, usado como

antioxidante y detoxificante de metales pesados.

AL se reduce a ácido dihidroxilipoico, atrapando ROS y

además inhibe directamente NF-kB.

Se ha usado en el tratamiento de diabetes mejorando flujo

sanguíneo, conducción nerviosa y captación de glucosa.

Dobesilato de calcio

Atrapa ROS. Su administración en ratas diabéticas mejora

función vascular.

Antioxi

dantes

en

la dieta

Se ha reportado que la inclusión de antioxidantes en la dieta

se asocia a prevención de cáncer, enfermedades

cardiovasculares, enfermedades neurológicas y

envejecimiento.

Además de vitaminas A,C,E se recomienda el uso de

caroteniodes y compuestos fenólicos como flavonoides

(antocianinas, flavonoides, catequinas).

Algunas bebidas como el té, vino tinto, chocolate y

café, son ricos en antioxidantes,

que también se asocian

con actividad

antimicrobiana

y antiviral, quelantes de

Fe, regulación de

expresión génica y

mejorar función

endotelial.

Comparación de la capacidad antioxidante de frutos

con y sin cáscara

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Comparación de la capacidad antioxidante de

alimentos crudos y cocidos

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Aunque la mayoría de las evidencias científicas

apuntan a un efecto beneficiosos de antioxidantes

en la dieta disminuyendo la generación de ROS,

algunos estudios muestran que el exceso de ciertos

nutrientes como Fe, vitamina E, b-caroteno,

pueden actuar como oxidantes y causar daño

celular.

Debe considerarse este

aspecto sobre todo cuando

se usan antioxidantes de

forma terapéutica.

Resultados in vitro diferente

situacion in vivo.

GRACIAS!!