ANTIMICTICOS: Triazoles, Polienos, Equinocandinas Jos A. HidalgoHN G Almenara I

MICOSIS SISTEMICASPatologa cada vez ms frecuente en relacin a crecimiento poblacin inmunocomprometida:SIDATransplante de rganosInfecciones nosocomialesNeutropenia, oncolgicosEnfermedades endmicasrea en crecimiento adems por investigacin y desarrollo de nuevos frmacos. Ej. Voriconazol/posaconazol vs. Caspofungina/micafungina/anidulafungina vs. Anfotericinas liposomalesNo discutiremos micosis superficiales

GENERALIDADES

The interaction between amphotericin B (A) and ergosterol (E) in the fungal cell membrane is consistent with the formation of pores with a diameter of approximately 0.8 nm. Amphotericin molecules would line the inner surface of the pore.These pores permit leakage of intracellular contents. The interaction between the echinocandins and glucan synthase leads to reduced synthesis of -(1,3)-glucan, a crucial component of the interwoven glucan polymers that form the fungal cell wall. Azoles act within the cell to inhibit 14--demethylase and to reduce synthesis of ergosterol, a sterol that is crucial to membrane function. Flucytosine is converted into 5-fluorouridine triphosphate (5FUTP), is incorporated into fungal RNA, and becomes an inhibitor of fungal protein synthesis or converted into 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (5FdUMP), an inhibitor of thymidylate synthetase and of DNA synthesis.

INTRODUCCION: AZOLES Azoles: ketoconazol, clotrimazol (1970s-80s) Triazoles (1990s) 1990s: Triazoles de primera generacinFluconazol: espectro limitado, aparicin de resistenciaItraconazol: absorcin oral limitada, resistencia cruzada2000s: Triazoles de segunda generacinVoriconazol, posaconazol, ravuconzaol

AZOLESAnillo imidazlico con 2 o 3 nitrgenos: imidazoles y triazolesImidazoles (p. ej., miconazol) avance significativo en los 70sLimitaciones:espectro de actividad, escasa biodisponibilidadposibilidad de efectos secundarios gravesTriazoles poseen el mismo mecanismo de accin que los imidazoles, pero con un espectro antifngico superior y menos efectos secundarios. fluconazol, itraconazol y voriconazolMs recientes: posaconazol, ravuconazol, etc.

Estructura qumica de los triazoles: A) fluconazol; B) voriconazol; C) itraconazol

MECANISMO DE ACCIONInhibicin de 14-lanosterol demetilacin dependiente de CYP450 : sntesis de ergosterol en hongos con acumulacin de 14-metilesteroles y disfuncin membrana celularBloqueo impide conversin de lanosterol en ergosterol, (componente fundamental de membrana citoplasmtica) Alteracin de la permeabilidad de la membrana y la acumulacin de perxidos que la daan.En mamferos tambin se produce el paso de lanosterol a colesterol, y por ello existe la posibilidad de que ocurran efectos adversos dependiendo del grado de especificidad del antifngico por el citocromo P-450.Mejora de especificidad: ketoconazol a itraconazol 100x

Esquema del mecanismo de accin de los antifngicos que actan en la va de sntesis del ergosterol.

Mecanismos de resistencia de hongos frente a azoles. Hongo sensible: el antifngico interacta con 14- a esterol demetilasa, producto del gen CYP51, bloqueando las sntesis del ergosterol e inhibiendo el crecimiento del mismo. Hongo resistente: aumento de actividad de las bombas de eliminacin activa (MDR y CDR); aumento de CYP51A y/o CYP51Bmutaciones en los genes CYP51A y/o CYP51B

Resistance mechanisms to azoles ERG11p, cellular target of azole antifungals, responsible for demethylation of lanosterol. 14a-demethlylated sterols are substrates in synthesis of ergosterol. Azoles bind ERG11p and block lanosterol demethylation. Sterol metabolites remain methylated at position 14a . Toxic metabolite 3,6-diol (14a-methylergosta-8,24(28)-dien-3b,6a-diol) is formed from the action of ERG3 on 14 a -methylfecosterol.

AZOLES DE USO TOPICOMiconazolClotrimazolKetoconazolTioconazolIsoconazol

KETOCONAZOLLimitaciones:Pobre ingreso LCR, SNCSupresin testosterona y cortisol (inhibicin enzimtica inespecfica)Toxicidad, intolerancia gstricaInteraccionesNo preparacin parenteralActividad contra Candida y hongos endmicos

FLUCONAZOLAprobado en 1990. Propiedades farmacocinticas ventajosas (absorcin, distribucin) y escasa toxicidad Actividad antifngicaActivo frente a levaduras (incluyendo Cryptococcus spp.). La mayora de especies de Candida spp. son sensibles, (Excepciones: C. glabrata y C. krusei)Coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis, No: Aspergillus y otros hongos filamentosos.

FLUCONAZOLAbsorcin oral rpida y completa (85-90%)No se modifica por alimentacin, hipoclorhidria ni anticidos.Niveles sanguneos: 2-4h. Estado de equilibrio: 4-5 d. Elevada penetracin en lquidos biolgicos: lquido cefalorraqudeo (LCR) con meningitis 90% con respecto a suero. Eliminacin principalmente por orina sin metabolizar, aunque en gran parte se reabsorbe en los tbulos renales. Un 10% se recupera en orina como glucurnido y el 2% en las heces, sin metabolizar. IRC: reducir la dosis. Los pacientes sometidos a hemodilisis deben recibir una dosis diaria despus de cada sesin

FLUCONAZOL: Candida

Muguet oral, esofagitis vaginitis candidisica, endoftalmitis, peritonitis, abscesos intraabdominales (penetracin tisular), cistitis (elevada eliminacin urinaria)Tratamiento de eleccin de la candidemia en pacientes inmunocompetentes (eficacia similar a anfotericina B, toxicidad mucho menor). En pacientes inmunodeprimidos, la eleccin de fluconazol o anfotericina B para el tratamiento de candidemia o candidiasis invasiva es motivo de estudio.C. glabrata y C. krusei no sensibles a fluconazol, Evitar fluconazol en tratamiento inicial en pacientes con profilaxis con azoles.

FLUCONAZOLCoccidioidomicosis, Alternativa a itraconazol en tratamiento de histoplasmosis y esporotricosis. No en el tratamiento de infecciones por hongos filamentosos (aspergilosis).Cryptococcusfluconazol como tratamiento de consolidacin de la meningitis criptoccica tras un tratamiento de induccin durante 2 semanas con anfotericina B flucitosina.

FLUCONAZOL: profilaxis

Eficaz en la prevencin de la infeccin fngica, fundamentalmente la producida por Candida, en diferentes poblaciones de pacientes inmunodeprimidos. Administracin profilctica de fluconazol en dosis de 400 mg qd reduce infeccin por Candida y mortalidad atribuible en receptores de trasplante alognico de mdula sea. Eficacia de fluconazol en reduccin de la incidencia de micosis invasivas en pacientes con neoplasias hematolgicas es dudosa.100-400 mg al da reduce de manera significativa la infeccin por Candida en trasplante heptico Profilaxis/uso emprico con fluconazol en prevencin de Candida en pacientes crticos es objeto de controversia.

FLUCONAZOLAnfotericina B y fluconazol en pacientes con neutropenia profunda y fiebre persistente a pesar de un tratamiento antibacteriano de amplio espectro: eficacia similar, fluconazol ms seguro

FLUCONAZOLSeguro y generalmente bien tolerado. Slo se requiere la suspensin en el 1-2% de los pacientes tratados. El efecto secundario ms comn son las molestias gastrointestinales, la cefalea y el exantema cutneo. Ms raramente pueden encontrase elevaciones moderadas de las enzimas hepticas que, de manera excepcional, pueden desembocar en cuadros de hepatitis grave. Alopeca reportada en tratamientos prolongados y con dosis elevadas

FLUCONAZOLInteracciones medicamentosas son menos importantes que las asociadas a itraconazol y voriconazol >200 mg/da puede ocasionar aumentos significativos de las concentraciones sanguneas de fenitona, glipicida, gliburida, tolbutamida, dicumarnicos o ciclosporina. Rifampicina disminuye las concentraciones sanguneas de fluconazol en alrededor del 25%.

ITRACONAZOLIntroducido en el tratamiento de micosis sistmicas en 1992. Su actividad antifngica ms amplia que fluconazol e incluye Aspergillus , pero farmacocintica menos favorableActividad antifngicaExcelente acitividad in vitro frente a levaduras. Escasa actividad frente a C. krusei . Mayora de las cepas de Cryptococcus son sensibles. Aspergillus fumigatus presenta unas CIM entre 0,01 a 1,0 mg/l siendo superiores para otras especies, como A. niger. No: Zigomicetos, Fusarium.

ITRACONAZOLDisponible en forma de cpsulas y de solucin oral, que usa como excipiente ciclodextrina para favorecer su absorcin. Tambin presentacin para administracin parenteral.Insoluble en agua y muy soluble en lpidos. La absorcin oral (cpsulas) necesita pH cido (aumenta si se administra tras comidas o junto a bebidas de cola o con jugos de frutas). Absorcin disminuye con anticidos, omeprazol, ranitidina, etc. Se recomienda medicin de concentraciones plasmticas. La solucin oral se absorbe mejor que las cpsulas gracias a su unin a ciclodextrina y no se ve modificada por el pH gstrico.

ITRACONAZOLUnin a protenas: 99%. Vida media: 15-24 h. Concentracin mnima en LCR y saliva, pero muy elevadas en muchos tejidos, incluido el cerebro. Estado de equilibrio se necesitan ms de 10 das (valores plasmticos se deben medir a partir de entonces).Metabolismo heptico elevado. Ajustar la dosis en caso de insuficiencia heptica1% se elimina como producto activo en orina. Insuficiencia renal no afecta a la farmacocintica del preparado.

ITRACONAZOLCandidaAlternativa vlida a fluconazol en el tratamiento de la infeccin orofarngea por Candida (muguet). Resistencia cruzada entre itraconazol y fluconazol.Eficacia en tratamiento de candidiasis sistmica no se ha estudiado de forma sistemtica.AspergillusNo existen estudios comparativos vs. anfotericina B en el tratamiento de aspergilosis invasiva. Los estudios no comparativos ms importantes obtuvieron una respuesta favorable (completa o parcial) en el 39 y 63% de los pacientes, respectivamente. Itraconazol IV seguido de itraconazol VO en aspergilosis invasiva, con respuesta favorable en 48%. Consolidacin" de los pacientes con aspergilosis invasiva tras el tratamiento inicial con anfotericina B.

ITRACONAZOLCryptococcusAlternativa a fluconazol en el tratamiento de "consolidacin" de meningitis criptoccica, tras induccin con anfotericina B. Prevencin de micosis invasiva en inmunodeprimidoTransplante alognico de mdula sea, administracin secuencial de itraconazol intravenoso seguido de la solucin oral del frmaco fue ms eficaz en la prevencin de la IFI que fluconazol.Transplante de hgado: itraconazol no fue ms eficaz que fluconazol en la prevencin de la IFI y produjo, adems, un mayor nmero de efectos secundarios. La experiencia de administracin profilctica de itraconazol en otro tipo de trasplantes es anecdtica.

ITRACONAZOLTratamiento emprico de la neutropenia febrilABD e itraconazol por va intravenosa seguido de solucin oral en neutropenia y fiebre que no responde a un tratamiento antibitico de amplio espectro: eficiacia similar.Itraconazol y anfotericina B en la prevencin de la IFI en estos pacientes, la mortalidad fue similar en ambos grupos y la eficacia global de ambos frmacos no fue significativamente diferente. Itraconazol se asoci con menos efectos secundarios (19% de abandonos por toxicidad entre los tratados con itraconazol frente al 38% en el grupo de anfotericina B).Otras infecciones fngicasTratamiento de eleccin esporotricosis, la blastomicosis, cuando no existe afectacin del SNC, paracoccidioidomicosis, faeohifomicosis e histoplasmosis en pacientes inmunocompetentes en ausencia de afectacin menngea

ITRACONAZOLBien tolerado.

ITRACONAZOLRifampicina, rifabutina, isoniacida, fenitona, carbamacepina, fenobarbital y cisaprida disminuyen los valores sanguneos de itraconazol.Itraconazol reduce las concentraciones sanguneas de rifampicina y aumenta las de los antihistamnicos terfenadina y astemizolTaquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes) Aumento de las concentraciones de cisaprida, dicumarnicos, benzodiacepinas, bloqueantes de los canales del calcio, digoxina, quinidina, ciclosporina, tacrolimus, metilprednisolona, inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir) y los alcaloides de la VINCA (vincristina, vinblastina).

VORICONAZOL: ESPECTROCandida sp., incluyendo C. krusei C. glabrataCryptococcus, Trichosporon, SaccharomycesAspergillus sp., incluyendo A. terreus (ms eficiente que itraconazol y algo menos que anfotericina B)Blastomyces, Coccidioides, HistoplasmaPseudoallescheria, Fusarium, AlternariaNO: zigomicetos (Mucor)

VORICONAZOLTabletas 50, 200 mg (Vfend, Pfizer)Biodisponibilidad 90%, pico en 1 horaDosis habitual 200 BIDAmpollas6mg/kg q12 hrs x 2 luego 4 mg/kg, lleva a equilibrio en 1 daMetabolismo no linear en adultos y linear en nios (se requieren dosis ms altas)

VORICONAZOLMetabolismo heptico al 95%: CYP450 (CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19).Metabolitos inactivosVariaciones genticas CYP2C19 pueden ocasionar diferencias en concentracin (toxicidad?)Interacciones significativasVolumen de distribucin amplio.Distribucin en LCR (50%) y SNC.

VORICONAZOLDosis en falla heptica moderada debe ser ajustada (dosis mantenimiento a la mitad) y en falla severa no se ha estudiado.Vehculo intravenoso (SBECD) mala eliminacin renal por lo que se evita con ClCr

VORICONAZOLInductores CYP450 concentracin voriconazol:Rifabutin, fenitoina (doble efecto)Carbamazepina, rifampicinaInhibicin CYP3A4, CYP2C9 concentracin:Cisapride, ciclosporina, omeprazol, sirolimus, tacrolimus, warfarina

VORICONAZOLFotopsia (~30%): discriminacin de colores, visin borrosa, fotofobia. Durante la primera semana, luego tienden a mejorar.Rash, fotosensibilidadenzimas hepticas, requiere monitoreo

VORICONAZOLAspergilosis invasiva: indicacin basada en estudios recientes con eficacia superior y mejor tolerancia a anfotericina B 53% vs. 38% (respuesta parcial o completa),71% vs. 58% (sobrevida) (NEJM 347:408, 2002) Pseudallescheria/ScedosporiumFusarium

VORICONAZOLCandida sp.: estudios en candidiasis esofgica (CID 2001, 37:1447) y candidemia en no neutropenia (en proceso)Neutropenia febril: voriconazol vs. anfotericina liposomal (NEJM 2002, 346:225)Cryptococcus: buen actvidad in vitro, no hay estudios clnicosNo zigomicosis ni esporotricosis

TRIAZOLES EN DESARROLLOActividad contra hongos filamentosos y Candida (amplio espectro), vida media prolongada, seguridad aceptable. Parecen tan activos como voriconazol y caspofungina.Pendientes estudios sobre eficacia clnica, dirigidos a tratamiento de aspergilosis, candidemia, neutropenia febril, profilaxis en transplantados:Posaconazol (Schering)Ravuconazol (Bristol)

POLIENOS: Anfotericina B en uso clnico desde 1960

Macrlido polinicoOrigen natural (Streptomyces nodosus)Insoluble en aguaSolubilizado con sodium deoxycholateDisponible para uso IV como amphotericin B deoxycholate (Fungizone)

Fungal cellMannoproteinsb-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucanChitinPhospholipid bilayerof cell membraneCell membrane and cell wallErgosterolb-(1,3)-glucan synthaseSqualeneErgosterolSynthesisPathwayDNA/RNA Synthesis

Cell membraneErgosterolAmphotericin BBinding to ergosterol,Intercalation of cell membraneK+Na+Ca++Ca++Na+K+Leakage of intracellular cationsand proteins

Amphotericin B se une a ergosterol y genera poros

Clin Microbiol Rev 1999; 12: 501

Amphotericin B activa in vitro contra:Candida spp. (including azole-resistant species)Aspergillus spp.Cryptococcus neoformansMucor spp.Blastomyces dermatitidisCoccidioides immitisHistoplasma capsulatumParacoccidioides brasiliensis

Susceptibilidad reducida o resistencia a amphotericin B

C. lusitaniaeC. kruseiC. neoformansTrichosporon spp. A. terreus

Walsh et al. JCM 1990; 28: 1616Sutton et al. JCM 1999; 37: 2343Arikan et al. JCM 1999; 37: 3946 Arikan et al. JCM 2002; 40: 1406

S. apiospermumFusarium spp.C. carrioniiF. pedrosoi...

Mecanismos de Resistencia a Amphotericin B Reducido contenido de ergosterol (genes ERG2 or ERG3)Alteraciones en esteroles (fecosterol, episterol: afinidad reducida)Alteracins in relacin esterol:phospholipidReorientacin o enmascaramiento de ergosterolFase de crecimiento estacionarioDeteccin en el laboratorio no es sencilla y no est estandarizada adecuadamente

Enfermedad refractaria

Resistencia in vivo puede corresponder a falla clnica o enfermedad refractariaUsualmente debido a deterioro inmunolgico, diagnstico tardo o no hecho por baja sensibilidad de mtodos diagnsticos

Indicaciones Clnicas

CandidiasisCoccidioidomycosisAspergillosisHistoplasmosisCryptococcosisParacoccidioidomycosisBlastomycosisSporotrichosis

Micosis SistmicasNeutropenia febril que no responde a terapia antibacteriana

Terapia Emprica Neutropenia FebrilRandomized, double-blindL-AmB 3 mg/kg/d v D-AmB 0.6 mg/kg/dHypothesisL-AmB not 10% worse than D-AmBComposite endpoint [5 items]Survive >7 d after end empiric RxResolution baseline fungal infectionNo new fungal infectionFever resolvedNot stop for toxicity

Walsh NEJM 1999;340:76

Amphotericin B es txica

Efectos secundarios de AMB

Nefrotoxicidad

Reacciones relacionadas a infusin

Hipopotasemia, anemia, disfuncin heptica

AmB NephrotoxicityNephrotoxicity in 30% of 707 patients50% rise and peak > 2 mg/dLIncrease mortality: 54% vs. 16%Increase hospitalization by:8.2 days$29,823Basis cost advantage lipid AmB

Bates CID 2002;32:686

Afferent arterioleEfferent arterioleProximaltubuleDistaltubuleGlomerulus

Formulaciones lipdicas de amphotericin B

(ABLC; Abelcet)

(ABCD; Amphocil or Amphotec)

(L-AMB; Ambisome)Amphotericin B Lipid ComplexAmphotericin B Colloidal DispersionLiposomal Amphotericin B

ABLC Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG J Liposome Res 1993; 3: 451

ABCD Disk-shaped particles Carrier lipid: Cholesteryl sulfate J Pharmaceutics 1991; 75: 45

The LIPOSOME.. Hospital Practice 1992; 30: 53

L-AMB

AMB incorporado en liposomas unilamelaresLpidos transportadores: fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, cholesterolCaptacin ms rpida por macrfagos, menor afinidad por membrana celular renal, menor liberacin de citoquinas (menor frecuencia de reacciones a la infusin)

Farmacocintica

Comparative in vitro activity

AMB ~ L-AMB(Anaissie et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1991; 10: 665) AMB > L-AMB(Pahls et al. J Infect Dis 1994; 169: 1057)

AMB ~ ABCD > L-AMB ~ ABLC(Oakley et al. AAC 1999; 43: 1264)Candida spp.Aspergillus spp.

Comparative in vitro activityTwo questions..

1. Is testing the lipid formulation meaningful?2. Are the in vitro results significant in vivo?Done initially to verify maintanence of antifungal activityThe enhanced in VIVO activity is the major concern

Comparative in vivo efficacy

Mecanismo para mayor eficacia in vivoExact mechanism unknown Selective uptake into RES Higher uptake, retention, and slow release by macrophages

Storm et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:64 Wasan et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 81Mehta et al. J Infect Dis 1997; 175: 214

Liposomes in the therapy of infectious diseases and cancer 1989: 105Release frommacrophageMacrophageRelease in bloodcompartmentEndocytosisLiposomeLysosomeFusionLiposomedegradationEndocyticvesicle

Comparative nephrotoxicity

Comparative rates of infusion related side effects

More about the clinical use and toxicity

Optimal doses remain unknown (1-7 mg/kg)

Different modes of interaction of lipid formulations with plasma lipoproteins may play role in reduction of nephrotoxicity Wasan et al. AAC 1998; 42: 3146

Major advantages of lipid AMB formulationsTolerable at high doses (3-7 mg/kg vs. 0.6-1 mg/kg for AMB)

Significantly less toxic

Systemic Toxicity

Walsh NEJM 1999;340:764

Major disadvantage of lipid AMB formulations is their high primary cost

~ Daily cost in USD for a 70 kg patient

AMB (1 mg/kg)ABLC (5 mg/kg)ABCD (5 mg/kg)L-AMB (5 mg/kg)

Costo diarioAntifngico Dosis USDAmpho B1mg/k 9Abelcet5mg/k331AmBisome 5mg/k961

Lipid AMB formulations--Clinical indications

NOT primary choices for any indication

Used in cases who are refractory or intolerant to conventional AMB

Empiric Rx Neutropenic FeverParameterL-AmBD-AmBp3 mg/kg/d0.6 mg/kg/dN=343N=344Response50%49%>.05Breakthrough FI 3% 8%.009Dose reduced10%29%

Empiric Therapy Neutropenic Fever: EfficacyParameterL-AmBABLCN=81N=78Response42%33%Breakthrough 2.5% 3.8%Fungal death 0% 4%Persist fever 30%27%Required otherantifungal 5% 5%

Wingard CID 2000;31:1155

Empiric Therapy Neutropenic FeverParameterL-AmBABLCN=81N=78DC for toxicity12%32%, p

Meta Analysis of lipid vs. D-AmBParameterOdds RatioDeath.75 [.55-1.02]** L-AmB .66 [.45-.98]Nephrotox.36 [.27-.45]Infusion toxicity.32 [.16-65]

Macaulay ICAAC 2002, M888

Other lipid AMB formulations under investigation

AMB with immunoliposomesOtsubo et al. AAC 1998; 41: 40

AMB with long circulating liposomes (PEG-L-AMB)Storm et al. Eur J Microb Infect Dis 1997; 16: 64

AMB cochleateGraybill et al. ICAAC 1999, abst. no. J-2009

NystatinA polyene derived from Streptomyces noursei

Topical antifungal agent

Toxic when administered systemically

Liposomal nystatin is a systemic formulation

Multilamellar liposome Carrier lipids: DMPC, DMPG

Liposomal Nystatin (Nyotran) is in late Phase III trials

Candida (including azole and some AMB-resistant strains)AspergillusC. neoformansTrichosporonFusariumRhizopusSporothrix...Quindos et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 2000; 19: 645Arikan et al. JCM 2002; 40: 1406IN VITRO ACTIVITY

Liposomal nystatin may be used for salvage therapy

CandidiasisAspergillosisOffner et al. ICAAC 2000, abst. no. J-1102

IN VIVO EFFICACYA potential salvage agent in cases who do not respond to currently available antifungal drugs

Efectos secundarios de nistatina liposomal

HypokalemiaFeverDose-dependent nephrotoxicityInfusion-related side effectsRash

Powles et al. ICAAC 1999, abst. no. LB-4Offner et al. ICAAC 2000, abst. no. J-1102

Otras formulaciones en desarrollo

Liposomal ketoconazole

Liposomal miconazole

Liposomal hamycin

Lipid antifungal agents..Many questions remainA great and promising progress in antifungal therapy..

Comparative efficacywhich one is the best?PharmacodynamicsMechanism of actionBasis of improved therapeutic indexLong term toxic effectsInteractions with other drugs & cytokinesRole in first-line therapyRole in prophylactic therapyInitial & optimal dosesPharmacoeconomics & cost-effectivity

EQUINOCANDINASNuevo grupo de antimicticos con mecanismo de accin diferente, excelente actividad y muy buena tolerancia.Lipopptidos semisintticos: ncleo 5 pptidos unido a cadena lipdica.Primer compuesto cilofungina (1990).Segunda generacin en desarrollo. Similares propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas.

anidulafungincaspofunginmicafungin

EquinocandinasAprobadas (USA)Caspofungin (MK -0991)Micafungin (FK 463)Anidulofungin (VER-002 [LY 303366])EspectroCandidaAspergillusDatos limiatados contra otros organismosRol en manejo de Pneumocystis estudiado experimentalmente en animales

EquinocandinasActividad contra algunos, pero no todos los mohos. Actividad moderada contra hongos pigmentados (dematiaceous fungi) como Cladosporium trichoides, Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera, and Fonsecaea pedrosoi. Actividad contra hongos dimrficos: alta potencia contra formas miceliales de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis. No hay actividad contra levaduras.Caspofungina tiene actividad, pero con MIC algo ms altos que frente a CandidaNo actividad versus Cryptococcus No actividad contra Fusarium solani, Pseudallescheria boydii, y zygomycetes.

Equinocandinas: FarmacologaPobre absorcin oral. Uso intravenoso nicamente.Vida media 10-15 horas (administracin una vez/da)Alta unin a protenas plasmticas y buena distribucin en tejidos, incluido SNC inflamado.Metabolismo heptico.

Equinocandinas: FarmacologaEliminacin renal de droga no metabolizada es baja (2%)No se requiere ajuste de dosis en IRC, ni suplementacin por HD.Falla heptica moderada o severa se recomienda ajuste de dosis

Fungal cellMannoproteinsb-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucanChitinPhospholipid bilayerof cell membraneCell membrane and cell wallErgosterolb-(1,3)-glucan synthaseSqualeneErgosterolSynthesisPathwayDNA/RNA Synthesis

(1,3) glucan synthaseglucan synthase inhibitorInhibition of(1,3) glucan synthaseDepletion of (1,3) glucans in cell wall

ECHINOCANDINSInhibition of -(1-3) glucan synthesis (of glucan synthase ??)Secondary reduction in ergosterol & lanosterolIncrease in chitinKills hyphae at their growth tips and branching pointsBuds fail to seperate from the mother cellYields osmotically sensitive fungal cells

Mecanismo de AccinGlucanos son los polmeros ms abundantes en la pared celular del hongo.Glucano y quitina mantienen fuerza/forma pared celular.Se bloquea la polimerizacin de estos polisacridos y se producen incremento de permeabilidad celular y lisis celular.No hay resistencia cruzada con anfo B/fluconazol.Resistencia primaria muy rara.

IndicacionesCandidiasis invasiva: candidiasis esofgica, candidemiaTratamiento emprico de neutropenia febrilTratamiento de asergilosis invasiva: diagnosticada, refractaria o sospechaProfilaxis antifngica en transplantados

Caspofungina en Aspergilosis: Refractaria, InvasivaPulmonar50% (n=62)Extrapulm23%(n=13)Merck CSP salvage protocolIntolerant Amb 7/10 [70%] Refractory IA19/53 [36%]Kontoyiannis CSP + L-AmBPrimary therapy18/23 [77%]Salvage therapy5/27 [21%]

Merck; Kontoyiannis ICAAC 2002 M1820

Anti-Candida ActivityMIC90-g/ml

CSP v AmB for Invasive CandidiasisRandomized double blind [double dummy]Minimum 10 d IV then po fluconazole*Endpoint: non-inferiority [

CSP v AmB for Invasive Candidiasis:ITT

Mora-Durate NEJM 2002;347:2020

CSP v AmB for Invasive Candidiasis

Mora-Durate NEJM 2002;347:2020

CSP v AmB for Invasive Candidiasis-Evaluable Cases

Mora-Durate NEJM 2002;347:2020

CSP v AmB for Invasive Candidiasis: SummaryComparable or superior efficacy ITT:73% v 62% p 0.09Evaluable : 81% v 65% p 0.03Reduced toxicity:3% v 16% p 0.03

Mora-Duarte NEJM 2002;347:2020

CSP v AmB for Invasive Candidiasis: EditorialEchinocandins alternative to AmB and FluToxicity accounted for different outcomesMICs C. parapsilosis > other CandidaPersist fungemia: CSP 5 v AmB 0Close monitoringOptimal dose?Combination therapy?

Walsh NEJM 2002;347:2070

CSP vs. Flu for Candida Esophagitis

Villanueva AJM 2002;113:294

Esophagitis-Mycologic Response

Villanueva AJM 2002;113:294

CSP for Flu Refractory Candida EsophagitisRetrospective review from 4 multi-center Phase II and III trialsRefractory > 7 days fluconazole >200mg/dResponse=resolution Sx and > 2 grade improvement endoscopic score

Kartsonis JAIDS 2002;31:18

CSP for Flu Refractory Candida Esophagitis

Kartsonis JAIDS 2002;31:183

Caspofungina: interaccionesEfavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitona, carbamacepinaDisminucin ABC 20%Caspofungina puede disminuir ABC de tacrolimus en 20%. No efecto sobre ciclosporina.Sinergia con anfotericina frente a Aspergillus

Efectos adversosTolerancia muy buena.Elevacin transaminasas, molestias digestivas, cefalea.No se reporta nefrotoxicidad.Interrupcin de terapia por efectos adversos

Adverse Effects

Merck data from esophagitis trials

Caspofungin Administration70-mg day 1 followed by 50 mg dailyEliminated by hepatic metabolismReduce dosage if moderate hepatic insufficiency 70 mg day 1 then 35 mg dailyContraindicated in severe hepatic insufficiencyAvoid Cyclosporin Amild, transient elevations in AST

In double-dummy trials, the patient is given two sets of treatments: one is active, the other is placebo. Usually this design is used when the two treatments cannot be made identical, e.g. different sized tablets. Both treatments are taken together either at the same time, or in split doses (e.g. morning and night), but the patient and study staff are blinded as to which is the active drug and which is the placebo

FIGURE 37-2. Mechanisms of action of the antifungal agents. Shown are the major mechanism and site of action for currently licensed antifungal agents. Many of the precise details of the physical interactions are not known, and the diagram is at best an approximation. The interaction between amphotericin B (A) and ergosterol (E) in the fungal cell membrane is consistent with the formation of pores with a diameter of approximately 0.8 nm.152 The structure of the pore is not known, but the available data suggest that amphotericin molecules would line the inner surface of the pore.153,154 These pores permit leakage of intracellular contents. The interaction between the echinocandins and glucan synthase leads to reduced synthesis of -(1,3)-glucan, a crucial component of the interwoven glucan polymers that form the fungal cell wall.137 The site of action of the echinocandin and molecular mechanism of the inhibition are unknown, however. The azole antifungal agents act within the cell to inhibit 14--demethylase and to reduce synthesis of ergosterol,155 a sterol that is crucial to cell membrane function. Flucytosine is converted into 5-fluorouridine triphosphate (5FUTP), is incorporated into fungal RNA, and becomes an inhibitor of fungal protein synthesis or converted into 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (5FdUMP), an inhibitor of thymidylate synthetase and of DNA synthesis.156 These compounds presumably are created in the cytoplasm with subsequent diffusion into the nucleus. 5-FC, 5-fluorocytosine; 5-FU, 5-fluorouracil.Reference supporting need for alternatives to amphotericin B.2002 cost at Indiana University Hospital for drug onlyReduced nephrotoxicity liposomal amphotericin B [L-AmB] v deoxycholate amphotericin B [D-AmB]. Similar efficacy for treatment neutropenic feverEfficacy and safety in this slide based upon comparison of the 5 mg/kg/d dose of L-AmB v ABLC. Efficacy and safety in this slide based upon comparison of the 5 mg/kg/d dose of L-AmB v ABLC. Nephrotoxicity defined as Cr >1.5 baseline, but data similar at 2x [15 v 42%] and 3x [6 v 27%] baseline.Although death was not lower overall, it was statistically lower among patients treated with the liposomal formulation B [L-AmB] and toxicity was less overall with the lipid formulationsBeta 1-3 glucan synthase inhibitors. They may be active against some other organisms, but there are limited data. There role in Pneumocystis infection has been explored in animals only. From Merck Caspofungin CD 2003. Shows caspofungin less effective in refractory cases. Kontoyiannis showed addition of CSP to L-AmB most effective in primary therapy [ICAAC 2002, abst M-1820]. Data from Merck*Criteria for substitution with fluconazole after 10days: non-neutropenic, condition improved, cultures negative 48h, isolates susceptible to flu, and not glabrata or krusei. MITT required at least 1 dose, and second analysis of patients who met criteria for evaluation.Few with ANC