ANTIMICÒTICOS

UNIVERSIDAD DE MONTERREY

FARMACOTERAPIA

Infecciones micóticas

Mayor incidencia y gravedad Poblaciones de alto riesgo

1. Avances en cirugía (Trasplantes)

2. Tratamiento de cáncer

3. Uso de antimicrobianos de amplio espectro

4. Epidemia de VIH

ANTIMICÒTICOSCLASIFICACIÒN

I. Antimicóticos sistémicos para infecciones sistémicas (oral o parenteral)

II. Antimicóticos sistémicos para infecciones mucocutáneas (orales)

III. Antimicóticos tópicos para infecciones mucocutáneas

Antimicóticos sistémicos para infecciones sistémicasOrales y parenterales

Anfotericina B convencional Anfotericina B liposomal Flucitosina Azoles

Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol

Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina

Antimicóticos sistémicos para infecciones mucocutáneasOral

Griseofulvina

Terbinafina

Antimicóticos tópicos para infecciones mucocutáneasTópicos

Nistatina Azoles tòpicos Clotrimazol Miconazol Ketoconazol

Alilaminas tòpicas Terbinafina Naftifina

MICOSIS PROFUNDAS FÀRMACOS

Aspergilosis invasora

Inmunodeprimidos

No inmunodeprimidos

Voriconazol, Anfotericina B

Voriconazol, Anfotericina B, Itraconazol

Blastomicosis

Ràpido avance o del SNC

Insidiosa y fuera del SNC

Anfotericina B

Itraconazol

Candidosis

Invasora o esofágica Anfotericina B, Fluconazol,Caspofungina

Coccidioidomicosis

De rápido avance

Insidiosa

Menìngea

Anfotericina B

Itraconazol, Fluconazol

Fluconazol, Anfotericina B intratecal

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS

MICOSIS PROFUNDAS FÀRMACOS

CriptococosisSin SIDA y al principio del SIDA

Mantenimiento en el SIDA

Anfotericina B, Flucitosina

Fluconazol

HistoplasmosisPulmonar Crónica

DiseminadaItraconazol

Anfotericina B

Mucormicosis Anfotericina B

EsporotricosisCutánea

Extracutànea

Itraconazol

Anfotericina B, itraconazol

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS

MICOSIS SUPERFICIALES

FÀRMACOS

Candidosis vulvovaginal

TÒPICOSButoconazol, Clotrimazol,

Miconazol, Nistatina, Terconazol, Tioconazol

ORALESFluconazol

Candidosis bucofaríngea

TÒPICOS

Clotrimazol ,Nistatina

ORALES (SISTÈMICOS)

Fluconazol, Itraconazol

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS

MICOSIS SUPERFICIALES FÀRMACOS

Candidosis cutànea

TÒPICOS

Anfotericina B, Clotrimazol, Ciclopirox, Econazol,Cetoconazol

Miconazol, Nistatina

Dermatofitos

TÒPICOSButenafina, Ciclopirox, Clotrimazol,Econazol, Haloprogina, Cetoconazol, Miconazol, Naftifina, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Terbinafina, Tolnaftato, Undecilenato

SISTÈMICOSGriseofulvina,Itraconazol,Terbinafina

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS

ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B

Anfotericina A y B Producidos por Streptomyces nodosus Se usa clínicamente solo la B

Macròlido polieno anfotèrico

Polieno = varios enlaces dobles Macròlido = Anillo de lactona

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BQuímica

Poco soluble en agua Preparado como suspensión coloidal para

uso intravenoso

Existen dos tipos de Anfotericina BA. ConvencionalB. Liposomal

ANTIMICÒTICOS ANFOTERICINA B CONVENCIONAL

Se une al ergosterol de la membrana celular micòtica pero también lo hace al colesterol de la membrana celular humana.

Toxicidad aumentada

Presentaciòn comercial: Terix ® Frasco ámpula conteniendo un liofilizado estéril con

50 mg de amfotericina B. Mezclada con desoxicolato sòdico

ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B liposomal

Es una formulación lipidica que disminuye la toxicidad

Anfotericina B màs un vehìculo lipìdico Se une a los lípidos (vehìculo) y funciona como

reservorio Disminuye la fijación a membranas celulares

humanas Mejora la afinidad para ergosterol del hongo Así disminuye la toxicidad sin reducir eficacia

ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B liposomal

Amphocil ® Liofilizado para suspensiòn inyectable Amfotericina B de dispersiòn coloidal Contiene Amfotericina B y sulfato de

colesterilo Fco àmpula de 50 mg y 100 mg Costo de 1 àmpula: $ 2 270 pesos

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BFarmacocinética

Poca absorción gastrointestinal Administración oral es útil solo localmente

(eficaz en hongos en lumen intestinal) Se une a proteínas plasmáticas en más del 90% Excreción parcial LENTA por vía renal por varios días Vida media biológica de 15 días Distribución amplia en líquidos y tejidos corporales Penetración baja al LCR (2 – 3 %) Administración intratecal No requiere ajuste en trastorno hepático o renal

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BMecanismo de acción

Selectiva para el lípido del hongo

Ergosterol: Esterol de membrana celular del hongo Colesterol: Esterol de membrana celular de las

bacterias y células del humano

Unión al ergosterol Altera la permeabilidad de la membrana celular Forma poros en la membrana celular Salida de iones y macromoléculas intracelulares Muerte celular (fungicida)

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BMecanismos de resistencia

1. Se impide su unión con el ergosterol

2. Disminuye la concentración del ergosterol

3. Modificación de la molécula blanco

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BActividad antimicótica

Es el antimicótico con mayor espectro de acción (amplio espectro)

Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitides Coccidioides immitis Aspergillus fumigatus Mucor

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BUsos clìnicos

De elección para infecciones que amenazan la vida

Tratamiento inicial y cambio a azol en tratamiento crónico o prevención de recaídas

Paciente inmunocomprometidos, neumonía micòtica grave, meningitis criptocòcica, sepsis por hongos,

Fiebre y neutropenia (empìrico)

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BPosología

Administración intravenosa lenta en infusión Dosis diaria: 0.5 a 1 mg/kg/día Dosis total acumulada: 1 – 2 g No se maneja un intervalo definido de administración Administración intratecal poco tolerada, usada cuando no hay

respuesta al Tx IV Administración tópica Ulceras corneales y queratitis micòtica Artritis micòtica Candiduria (IRRIGACIÒN VESICAL)

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversos

La toxicidad celular humana está relacionada con unión al colesterol

1.- Toxicidad relacionada con infusión

Reacción inmediata

2.- Toxicidad más lenta

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad relacionada con infusión

Fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómito, cefalea, hipotensión.

Se disminuyen con administración más lenta Se disminuyen con menor dosis Se disminuyen con PREMEDICACIÒN Antipirèticos: Paracetamol 500 mg Antihistamìnicos: Clorotrimeton Corticoesteroides: Hidrocortisona 50 mg

DOSIS DE PRUEBA: 1 MG IV

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad lenta

Toxicidad renal (más importante) Componente reversible relacionado a perfusiòn renal

disminuida Componente irreversible relacionado con dosis

mayores a 4 g de DTA (administración prolongada)

Acidosis tubular renal Pérdida grave de potasio y magnesio Acidosis metabòlica Se usa con soluciòn salina en casos de azoemia prerenal.

ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad lenta

Anormalidades de la función hepática

Anemia por deficiencia de eritropoyetina

Tratamiento intratecal relacionado con aracnoiditis química , convulsiones y secuelas neurològicas.

FLUCITOSINA ( 5 – FC )

Anàlogo de 5 – Fluoruracilo ( 5 – FU )

Se descubrió en 1957

Menor espectro que anfotericina

Sin propiedades antineoplàsicas

FLUCITOSINA ( 5 – FC )Farmacocinètica

Solo para administración oral (disponible en USA)

Biodisponibilidad alta mayor a 90% Escasa unión a proteínas Distribución amplia en todos los tejidos,

incluyendo LCR Eliminación por filtración glomerular Toxicidad en falla renal

FLUCITOSINA ( 5 – FC )Mecanismo de acción

Captado por células micóticas mediante enzimas permeasas de citosina

Se activa intracelularmente para inhibir la síntesis de DNA y RNA

Las células humanas no lo transforman a molécula activa

Hay sinergia con anfotericina y azoles Surge resistencia si se usa como agente ùnico

FLUCITOSINA ( 5 – FC )Usos clínicos

Espectro restringido a :

Cryptococcus neoformans

Candida (algunas especies)

Cromoblastomicosis :Infecciones subcutàneas producidas por especies Dematiaceous

FLUCITOSINA ( 5 – FC )Efectos adversos

Producciòn de 5- Fluorouracilo (metabolito tóxico antineoplàsico)

Intervienen probablemente las bacterias intestinales

Toxicidad a médula ósea con anemia, leucopenia y trombocitopenia

Toxicidad hepàtica Enterocolitis tòxica

Utilidad terapéutica limitada con alto riesgo de toxicidad

AZOLESClasificación

Imidazoles Triazoles

Ketoconazol Itraconazol

Miconazol

(tópico)

Fluconazol

Clotrimazol

(tópico)

Voriconazol

Compuestos sintéticos

De acuerdo al número de átomos de nitrógeno en el anillo azol

AZOLESFarmacocinètica

Es única para cada uno de los fármacos azoles

E incluyen variación en usos clínicos

Mayor absorción para fluconazol y voriconazol Eliminación hepática, excepto fluconazol (renal) Fluconazol y voriconazol con presentación oral e

intravenosa

AZOLESMecanismo de acción

Disminuye la síntesis del ergosterol

Por inhibición de las enzimas del sistema citocromo P450

Inhibe la formación de la membrana celular

Mayor afinidad para enzimas del hongo que del humano

Imidazoles con menor especificidad que triazoles

Imidazoles con más efectos adversos

Reporte de mayor resistencia

AZOLESUsos clínicos

Espectro amplio Candida Cryptococcus neoformans Blastomicosis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Dermatofitosis Aspergillus : Itraconazol y Voriconazol Pseudallescheria boydii (resistente a anfotericina B)

AZOLESEfectos adversos

En general son NO tóxicos Efectos gastrointestinales menores (más común)

Alteraciones hepáticas

Elevación de aminotransferasas

Hepatitis clínica (rara)

INTERACCIONES FARMACOLÒGICAS Con actividad de citocromo P450 en el humano

AZOLESKetoconazol (Nizoral ®, Conazol ®)

Primer azol para uso oral Mayor tendencia a inhibir las enzimas del

citocromo P 450 de los mamíferos Es menos selectivo para inhibir al citocromo

P450 del hongo Su uso sistémico ha caído en desuso Hay preparados tópicos: cremas, gel

shampoo, óvulos vaginales

AZOLESItraconazol (Sporanox ®)

Para uso oral e intravenoso Dosis de 100 – 400 mg /día Alimentos aumentan la absorción

Menor interacción con citocromo P 450 que ketoconazol Menor biodisponibilidad con uso de rifamicinas No altera la síntesis de esteroides

Eficacia limitada por biodisponibilidad baja Preparaciones con ciclodextran mejoran la absorción Pobre distribución en LCR

AZOLESItraconazol (Sporanox ®)Usos clìnicos

Es el azol de elecciòn para el tratamiento de la enfermedad causada por los hongos dimorficos:

Histoplasma Blastomyces Sporothrix Aspergillus (de segunda elección)Dermatofitosis y Onicomicosis

AZOLESFluconazol (Diflucan ®)

Alta solubilidad en agua y penetración en LCR Biodisponibilidad oral elevada Presentación para uso oral e IV Mayor selectividad sobre enzimas microsomales Adecuada tolerancia gastrointestinal Pobre interacciòn hepàtica Dosis: 100 a 800 mg/dìa

AZOLESFluconazol (Diflucan ®)Usos clìnicos

Profilaxis secundaria para meningitis criptococica Utilidad igual a anfotericina B en Sepsis por candida Candidiasis mucocutànea Hongos dimòrficos: coccidioidomicosis

No tiene actividad sobre Aspergillus

Profilaxis en paciente con SIDA y trasplantados

AZOLESVoriconazol

Triazol más nuevo autorizado en USA Presentación oral e IV Dosis de 400 mg / día Absorción buena por VO Biodisponibilidad mayor de 90% Metabolismo hepàtico Con menor fijación a citocromo P450 de

mamìferos

AZOLESVoriconazolEfectos adversos

Erupción cutánea Elevación de enzimas hepáticas Alteraciones visuales transitorias (30%) Visión borrosa Cambios en la coloración de la visión Mayor brillantezOcurren en forma inmediata y desaparecen

en 30 minutos

AZOLESVoriconazol

ESPECTRO SIMILAR A ITRACONAZOL ACTIVO CONTRA ESPECIES DE CANDINA ASPERGILOSIS INVASIVA

Propiedades farmacològicas de cuatro azoles sistèmicos

Absorción

Relación de Conc.

LCR-SueroVida media

(Horas)

Preparación Eliminación

Ketoconazol Variable Menor 0.1 7 a 10 VO Hepática

Itraconazol Variable Menor 0.1 24 a 42 VO, IV Hepática

Fluconazol Alta Mayor 0.7 22 a 31 VO, IV Renal

Voriconazol Alta ---------- 6 VO, IV Hepática

Equinocandinas

Constituyen una nueva clase de medicamentos antimicóticos

Estructura química: Péptidos unidos a un ácido graso de cadena larga

1. Caspofungina ( Cancidas®)

2. Micafungina

3. Anidulafungina

Equinocandinas

Actividad contra Candida y Aspergillus Sin actividad para Cryptococcus neoformans Solo para uso intravenoso

Caspofungina Dosis de carga de 70 mg y de mantenimiento de 50

mg diarios Eliminación renal y gastrointestinal Ajustar en insuficiencia hepática severa

EquinocandinasMecanismo de acción

Actúan a nivel de la pared celular del hongo

Inhiben la síntesis de glucano

Ocasionan rotura de la pared celular del hongo

Muerte celular

EquinocandinasEfectos adversos

Extremadamente bien toleradas

Efectos gastrointestinales menores

Elevación de enzimas hepáticas con uso de ciclosporina

EquinocandinasUsos clínicos

Caspofungina Candidiasis diseminadas y mucocutáneas Fiebre y Neutropenia (empírico) Aspergilosis invasiva que no responde a anfotericina B

Micafungina Candidiasis mucocutànea Profilaxis de infecciones por candida en trasplante de M.O.

o Anidulafungina Candidiasis esofàgica Candidiasis invasiva

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONES MUCOCUTANEAS

GRISEOFULVINA:– INSOLUBLE Y DERIVADO DE ESPECIES PENICILLIUM– QUERATOFILICO (NO FUNGICIDA)– USO: TRATAMIENTO SISTEMICO DE DERMATOFITOSIS– DOSIS: 1 GR AL DIA– LOS ALIMENTOS GRASOS AUMENTAN ABSRCION– MECANISMO DE ACCION:

DEPOSITO EN QUERATINA EN FORMACION PROTEGIENDO LA PIEL DE INFECCIONES NUEVAS

– TIEMPO DE ADMINISTRACION: 2 – 6 SEMANAS PARA INFECCIONES DE PIEL Y CUERO CABELLUDO

– MICOSIS UNGUEAL: MESES– SUSTITUIDO POR: ITRACONAZOL Y TERBINAFINA– EFECTOS ADVERSOS: ALERGIA, HEPATITIS

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONES MUCOCUTANEAS

TERBINAFINA:– ALIAMINA SINTETICA – QUERATOFILICO Y FUNGICIDA– MECANISMO DE ACCION:

INTERFIERE SINTESIS DE ERGOSTEROL INHIBIENDO A ENZIMA EPOXIDASA ESCUALENA

SE ACUMULA ESTEROL ESCUALENO (TOXICO PARA EL HONGO)

– ORAL 250 MG/DIA– USOS: DERMATOFITOSIS (ONICOMICOSIS)– ONICOMICOSIS: 12 SEMANAS DE TX CURA 90% CASOS– BIEN TOLERADO

ANTIMICOTICOS TOPICOS

NISTATINA– MACROLIDO POLIENO COMO ANFOTERICINA B– NO TIENE ABSORCION– DISPONIBLE EN CREMAS, UNGUENTOS, – USOS CANDIDIASIS MUCOCUTANEA

AZOLES TOPICOS: MICONAZOL Y CLOTRIMAZOL– USOS: CANDIDIASIS VULVOVAGINAL– TIÑA DEL CUERPO, PEDIS Y CRURIS– SHAMPOO DE KETOCONAZOL: DERMATITIS SEBORREICA

ALIAMINAS TOPICAS: TERBINAFINA– USOS: TIÑA DEL CUERPO Y CRURIS