ANTIINFLAMATOARELE ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE NONSTEROIDIENE

(AINS)(AINS)

Prof. Dr Ruxandra IonescuProf. Dr Ruxandra Ionescu

AINSAINS 1899 folosirea aspirinei in trat. PR1899 folosirea aspirinei in trat. PR 1949 marcheaza denumirea clasei 1949 marcheaza denumirea clasei sintetizata fenilbutazonasintetizata fenilbutazona

Dupa 1960 crestere impresionanta AINSDupa 1960 crestere impresionanta AINS286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri 286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri

comercialecomerciale 1. folosite frecvent1. folosite frecvent 30milioane consumatori zilnici30milioane consumatori zilnici 2.2. se urmareste cresterea tolerantei la se urmareste cresterea tolerantei la

AINSAINS

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

ACID ARAHIDONIC

Leucotriene Prostaglandine

LOXLOX COXCOX

AINSAINS Fosfolipaza Fosfolipaza A2A2

MECANISMUL ACTIUNE AINS

J. R. Vane -1971

Ac.arahidonic

CICLOOXIGENAZA (COX)

Sinteza prostaglandinelor

Evolutia Evolutia conceptului conceptului

COXCOX

COX-1COX-1

COX

COX-2

19711971

19921992

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELORCARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR(COX1, COX2)(COX1, COX2)

Sunt produse de gene diferiteSunt produse de gene diferite

Au structuri asemanatoare dar Au structuri asemanatoare dar

neidenticeneidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS

COX-1 COX-2

AINS

Acid Arachidoni

c

“buzunarlateral

AINS

AcidArachidon

icArg 120

Arg 120Diferente structuraleintre COX1 /COX2

canalul COX2 mai larg

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DUREREISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE

(model experimental(model experimental))

COX-2

COX-1

Niv

elu

l p

rost

agla

nd

ine

InflamatNormal

COX-1 COX-1

Durere si inflamatie

Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:2298–2303.Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:2298–2303.

IL-1, TNF-, LPS, oncogene

Rolul PG via COX2 Rolul PG via COX2

VasodilatatieCresc permeabilitatea vasculara

INFLAMATIE

Rolul PG produse via COX2Rolul PG produse via COX2

Durere Durere sensibilizarea periferica—sensibilizarea periferica—

sensibilizeaza nociceptoriisensibilizeaza nociceptorii sensibilizarea centrala –selectarea sensibilizarea centrala –selectarea

de noi fibre nociceptivede noi fibre nociceptive

FebraFebra

Rolul COX2 in carcinogenezaRolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc :PGE2 via COX2 induc : angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii

Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san, plamansan, plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la matricematrice

Rolul COX2 in procese patologice Rolul COX2 in procese patologice cerebralecerebrale

COX2 COX2 - constitutiva la nivel cerebral- constitutiva la nivel cerebral

- rol in raspunsul la stress- rol in raspunsul la stress

- rol in procese inflamatoare cerebrale- rol in procese inflamatoare cerebrale

Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR

COX

COX-1constitutiva

COX-2inductibila

TROMBOCIT

MUCOASA GASTRICA

ENDOTELIU

RINICHI

LEUCOCITE SINOVIOCITE

CELULE

ENDOTELIALE

STIMULI INFLAMATORI

CONDITII FIZIOLOGICE

VasodilatatieEfectcitoprotector

PGI2, PGE2

Mentin perfuzia renala eliminarea de Na si K

Vasoconstr.Agregare plachetara

TxA2

PGI2, PGE2

•INFLAMATIE• NEOPLAZII•ALZHEIMER

COX 2 constitutiva (concentratii mici)

creier, rinichi,

PGI2, PGE2

BLOCAREA COXBLOCAREA COX

COX-1 COX-2

EFECTE ADVERSE EFECTE ADVERSE AINSAINS

• digestive digestive • renale renale

• antiinflamatoareantiinflamatoare• antialgiceantialgice• antipireticeantipiretice• antineoplaziceantineoplazice• incetineste incetineste progresiaprogresia bolii bolii Alzheimer Alzheimer

EFECTEEFECTE

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS

COX-1 COX-2

AINS

Acid Arachidon

ic

“buzunarlateral

AINS

AcidArachidon

icArg 120

Arg 120

Diferente structuraleintre COX1 /COX2

canalul COX2 mai larg

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2

COX-1

CELECOXIB

Acid Arachidonic

N N

COX-2

CELECOXIB

“buzunar lateral”

AcidArachidon

ic

NN

Arg 120

Arg 120

Clasificarea AINS Clasificarea AINS

Derivati de ac. salicilic Acid acetil salicilic, Diflunisal,BenorilatAcid acetil salicilic, Diflunisal,Benorilat

Derivati de ac. acetic Diclofenac, Indometacin, Sulindac,Tolmetin,EtodolacDiclofenac, Indometacin, Sulindac,Tolmetin,Etodolac

Derivati de ac. propionic Ibuprofen, Ketoprofen, NaproxenIbuprofen, Ketoprofen, Naproxen

Derivati de ac. fenamic Ac. Flufenamic, Ac. niflumic, Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,

Oxicami Piroxicam, Tenoxicam, MeloxicamPiroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Acizi carboxilici

Acizi enolici

Derivati de pirazolonã Fenilbutazona, OxifenbutazonaFenilbutazona, Oxifenbutazona

NimesulidNimesulidNon acide NabumetonaNabumetona

COXIBI Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE CAPACITATEA INHIBARE COXCAPACITATEA INHIBARE COX

COX1 specifici : Aspirina 80mgCOX1 specifici : Aspirina 80mg COX nespecifici: AINS clasiceCOX nespecifici: AINS clasice COX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide COX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide COX2 specifice : Celecoxib, RofecoxibCOX2 specifice : Celecoxib, Rofecoxib

Grupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINSFARMACOCINETICA AINS

AbsorbtiaAbsorbtia Transport 95% legate proteine Transport 95% legate proteine

plasmaticeplasmatice Distributia tropism zonele lezateDistributia tropism zonele lezate Metabolizare hepatica, ciclul enterohepaticMetabolizare hepatica, ciclul enterohepatic Eliminare hepatica, renalaEliminare hepatica, renala T1/2 < 6 h aspirina, diclofenacT1/2 < 6 h aspirina, diclofenac

> 6h fenilbutazona, meloxicam, > 6h fenilbutazona, meloxicam, piroxicam piroxicam

EFECTE ADVERSEEFECTE ADVERSE GastrotoxicitateaGastrotoxicitatea ( ()) reprezintă 50-60% din reprezintă 50-60% din

toxicitatea totalătoxicitatea totală ( ()) toxicitatea renala, hepatica, hematologicatoxicitatea renala, hepatica, hematologica

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

6

5

4

3

2

1

0a b c d e f g h i j k l

a. aspirină b. salsalatc. naproxend. sulindace. piroxicamf. tolmeting. fenoprofenh. diclofenaci. ketoprofenj. ibuprofenk. indometacinal. meclofenamat

TOXICITATE TOXICITATE GASTROINTESTINALAGASTROINTESTINALA

EFECTE EFECTE PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINE

1.1. Cresterea barierei Cresterea barierei mucusmucus

2.2. Cresterea secretiei Cresterea secretiei bicarbonatbicarbonat

3.3. Scaderea secretiei Scaderea secretiei acideacide

EFECTE AINSEFECTE AINS

1.1. Scad secretia Scad secretia mucusmucus

2.2. Scad secretia Scad secretia bicarbonatbicarbonat

3.3. Cresc secretia Cresc secretia acidaacida

SPECTRUL LEZIUNILOR SPECTRUL LEZIUNILOR GASTROINTESTINALE INDUSE DE GASTROINTESTINALE INDUSE DE

AINSAINS

EROZIUNI ULCER GASTRIC HEMORAGII PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICELEZIUNI GASTRICE

Prezente la> 20% din pacientii care iau AINSDetermina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA MORTALITATEA DATORATA COMPLICATIILOR GI AINSCOMPLICATIILOR GI AINS

LeucemieSIDA

Toxicitate AINS

Mielom multiplu

Astm Neoplasm cervicalB. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse Factori risc efecte adverse digestivedigestive

varsta >60anivarsta >60aniantecedente ulcerantecedente ulcerdoze mari AINSdoze mari AINSasocieri AINSasocieri AINS -alte AINS-alte AINS -cortizonice-cortizonice -anticoagulante-anticoagulanteinfectie infectie Helicobacter pyloriHelicobacter pylorifumatul,fumatul, consumul alcool, consumul alcool, cafeacafeaadm inhibitori receptori H2adm inhibitori receptori H2

Contracarare efecte adverseMISOPROSTOL

IPPCOXIBI

AINS SELECTIVE

Risc crescut

1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este recent

2. Factori de risc multipli (>2)

Risc moderat (1-2 factori de risc)

1. Vârsta >65 ani

2. Doză crescută de AINS

3. Antecedente de ulcer necomplicat

4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic (inclusiv în doză mică), corticosteroizi sau anticoagulante

Risc scăzut

1. Fără factori de risc

H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat separat (a se vedea textul şi recomandările).

Stratificarea riscului GI al AINS

Pacienţii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

Acid arahidonic

COX-1 COX-2

PG fiziologice PG fiziologicePG rol in :

• inflamaţie• durere• febră• neoplazii• Alzheimer

COXIBIICOXIBII

AINSAINS

• Efect citoprotector• Mentin perfuzia renala• Transportul ionic• Agregare plachetara

Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303 and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215

constitutiva inductibila constitutiva RINICHI

creierrinichi

Mentinerea perfuziei renaleHomeostazia hidro electrolitica

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE

AINS vs COXIBI

SistemulRenina-angiotensina

S.N. adrenergic

Vasoconstrictierenala P G

Vasodilatatierenala

aldosteron

PG E2 , PG I2

PG E2, PG I2

MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE

ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE

HIPOVOLEMIE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

CATECOLAMINE

EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibiAINS/coxibi

Rolul PG renaleRolul PG renale

VASODILATATIEVASODILATATIE Mentin FPR, FGMentin FPR, FG

NATRIURETIC NATRIURETIC KALIURETICKALIURETIC

EFECTE AINS/COXIBIEFECTE AINS/COXIBI

VASOCONSTRICTIEVASOCONSTRICTIEScade perfuzia renala, scade FGScade perfuzia renala, scade FG

RETENTIE Na/apaRETENTIE Na/apa HIPERKALIEMIEHIPERKALIEMIE

CONSECINTE:CONSECINTE:

EDEME, HTA, KEDEME, HTA, K

INSUFICIENTA CARDIACA INSUFICIENTA CARDIACA

IRA, N. INTERSTITIALEIRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea Rolul prostaglandinelor in mentinerea homeostaziei cardiovascularehomeostaziei cardiovasculare

COX 1(plachete)

COX 2(endoteliu)

TxA2 PGI2prostaciclina

•agregare plachetară, •vasoconstricţie, •proliferare celule musc.netede

•inhibă agregarea plachetară•inhiba adeziunea leucocitara •vasodilatatie

1

AINS

CLASICE

COX-1constitutiva

COX-2inductibila

TROMBOCIT

CELULE

ENDOTELIALE

TxA2 PGI2

COXIBII

Inhibita selectiva COX2 vs nonselectiva

TeoreticAINS clasice scad risc trombotic

Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !

Studii modele experimentale:

-deficienta receptori PGI2- creste risc trombotic

-deficienta r. PGI2,TXA2 scade riscul trombotic

Rofecoxib 25

Placebo

ROFECOXIBROFECOXIB - APPROVE – - APPROVE –EVENIMENTE EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE ATEROTROMBOTICE

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

GHID DE PRACTICĂ ACG

Rezumatul recomandărilor pentru prevenţia complicaţiilor ulcerului indus de AINS

Riscul gastrointestinala

Scăzut Moderat Crescut

Risc CV scăzut

Doar AINS (AINS cel mai puţin ulcerogen în cea mai mică doză eficientă)

NSAID+IPP/misoprostol

Terapie alternativă dacă este posibil sau inhibitor COX-2 inhibitor+IPP/misoprostol

Risc CV crescutb (doză mică de acid acetilsalicilic necesară)

Naproxen + IPP/misoprostol

Naproxen + IPP/misoprostol

De evitat AINS sau inhibitori COX-2. De administrat terapie alternativă

aRiscul gastrointestinal este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (prezenţa a unul sau doi factori de risc) şi crescut (factori de risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în antecedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenţia evenimentelor CV severe. Toţi pacienţii cu antecedente de ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H. pylori, iar dacă este prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare.

Stratificarea riscului GI al AINSACG PRACTICE GUIDELINES

Efecte adverseEfecte adverse

HEPATICEHEPATICE

Crestere enzime Crestere enzime serice (TGP/TGO)serice (TGP/TGO)

ColestazaColestaza

Sindrom hepatorenalSindrom hepatorenal

(ciroza hepatica)(ciroza hepatica)

ALERGICEALERGICE RespiratoriiRespiratorii

rinitarinita

polipozapolipoza

astm bronsicastm bronsic CutanateCutanate

eritem multiform eritem multiform

urticarieurticarie

dermatite exfoliativedermatite exfoliative

Alte efecte adverseAlte efecte adverse

NeurologiceNeurologice

cefalee, cefalee,

ameteliameteli

meningita asepticameningita aseptica

Infectioase – mascheaza boli Infectioase – mascheaza boli infectioase!infectioase!

Administrare AINS conditionata Administrare AINS conditionata dede

Interactiuni medicamentoaseInteractiuni medicamentoasePotenteaza: Potenteaza: antidiabetice oraleantidiabetice orale anticoagulanteanticoagulante digoxin, litiudigoxin, litiu metotrexatmetotrexat

Scade efectul: Scade efectul: diuretice, betablocante, diuretice, betablocante,

inhibitori enzima conversieinhibitori enzima conversie Efecte adverseEfecte adversePatologia conexa bolnavPatologia conexa bolnav

ASPIRINAASPIRINA MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COXMEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX FARMACOCINETICAFARMACOCINETICAAbsorbtie rapidaAbsorbtie rapidaT1/2 dependent doza T1/2 dependent doza Doza mici 2-4hDoza mici 2-4h Doze mari >15hDoze mari >15hEliminare renalaEliminare renala INDICATIIINDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg: antiagregant plachetar 75-100mg antiinflamator 3-8g/ziantiinflamator 3-8g/zi antialgic, antipiretic 2-3g/ziantialgic, antipiretic 2-3g/zi uricozuric 4g/ziuricozuric 4g/zi EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergiceEFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE alcalinele scad conc serica aspirina, alcalinele scad conc serica aspirina, vit C creste conc serica aspirinavit C creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETICDERIVATI ACID ACETIC

INDOMETACININDOMETACIN

Foarte bun AIFoarte bun AI

T1/2 variabilT1/2 variabil

Indicatii :SS,PR, guta, Indicatii :SS,PR, guta,

Doze 75-150mg/ziDoze 75-150mg/zi

Efecte adverse Efecte adverse

specifice: cefalee, specifice: cefalee, ameteli, stari ameteli, stari confuzionaleconfuzionale

SULINDACSULINDAC: Nu are : Nu are efecte adverse renaleefecte adverse renale

DICLOFENACDICLOFENACReduce producerea Reduce producerea

leucotrieneleucotrieneT1/2 scurtT1/2 scurtDoze 100-150mg/ziDoze 100-150mg/ziEfecte adverse-toxicitate Efecte adverse-toxicitate

hepaticahepatica Atentie!Atentie! - determinare periodica - determinare periodica

TGP,TGOTGP,TGO

Derivatii acid propionicDerivatii acid propionic

IbuprofenulIbuprofenul

F.Bun analgezicF.Bun analgezic

T1/2 scurtT1/2 scurt

Doze:Doze: 600-1200mg/zi efect analgezic600-1200mg/zi efect analgezic

>1200mg/zi efect AI>1200mg/zi efect AI

Efecte adverse –nervoaseEfecte adverse –nervoase

meningita aseptica limfocitarameningita aseptica limfocitara

NaproxenNaproxen

F.bun antiinflamatorF.bun antiinflamator

T1/2 >12 hT1/2 >12 h

Doza 1g/ziDoza 1g/zi KetoprofenKetoprofen

F bun analgezicF bun analgezic

T1/2 scurtT1/2 scurt

Doza 300mg/zi atacDoza 300mg/zi atac

150mg/zi 150mg/zi intretinereintretinere

Derivatii enoliciDerivatii enolici

FenilbutazonaFenilbutazonaCel mai bun AICel mai bun AICel mai toxicCel mai toxicT1/2 > 60hT1/2 > 60h Efecte adverse:Efecte adverse:Retentie hidrosalinaRetentie hidrosalinaAgranulocitozaAgranulocitozaAnemie aplasticaAnemie aplasticaDermatite exfoliativeDermatite exfoliativeHepatite granulomatoaseHepatite granulomatoase

Piroxicam Piroxicam T1/2 50hT1/2 50h Doza 20-40mg/ziDoza 20-40mg/ziEfect maxim 7 zileEfect maxim 7 zile

MeloxicamMeloxicamT1/2 lungT1/2 lungDoza 15mg/ziDoza 15mg/ziToleranta dig. bunaToleranta dig. buna

Derivati neaciziDerivati neacizi

NimesulideNimesulide

T1/2 - 5hT1/2 - 5h

Doza 200mg/ziDoza 200mg/zi

CelecoxibCelecoxib

Specific COX2Specific COX2

Toleranta dig bunaToleranta dig bunaDoza 200- 400mg/ziDoza 200- 400mg/zi

Contraindicat la pacientii cu Contraindicat la pacientii cu AVC, BCI, factori risc AVC, BCI, factori risc aterotromboticaterotrombotic

Etoricoxib (Arcoxia)Etoricoxib (Arcoxia) 60,90,120mg60,90,120mg

indicatii artroza, PR, SA, atac indicatii artroza, PR, SA, atac acut gutaacut guta

Concluzii AINSConcluzii AINS

Utile in tratamentul simptomatic al Utile in tratamentul simptomatic al inflamatiei si dureriiinflamatiei si durerii

Raspuns bun 7-10 zileRaspuns bun 7-10 zileNu se recomanda combinatii AINSNu se recomanda combinatii AINSAINS specifice COX2 toleranta dig bunaAINS specifice COX2 toleranta dig bunaCoxibii contraindicati la pacientii cu Coxibii contraindicati la pacientii cu

factori risc aterotrombotic si la cei cu factori risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC BCI, AVC