ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

5/24/2018 ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

1/37

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificrile care ncearc s ordoneze grupele medicamentoase implicate n terapia

procesului inflamator au la baz diferite criterii. Astfel o prim mprire major a lor ar fi nantiinflamatoare nesteroidiene i antiinflamatoare steroidiene, crora li se adaug compui

fr aciune direct antiinflamatoare, dar care n mod secundar influeneaz procesul

inflamator, modificnd evoluia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele,

srurile de aur, derivaii tiolici, antimalaricele de sintez, penicilaminele etc.

Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasific dup criteriul structural i dup

selectivitatea pe COX.

Dup structur AINS pot fi clasificate n urmtoarele grupe, cu principalii

reprezentani:

derivai de acid salicilic, aici intrnd acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;

derivai de acizi arilacetici, aici intrnd diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;

derivai de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul,

sulindacul;

derivai de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alturi de care

se gsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;

derivai de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;derivai de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alturi de ali

reprezentani, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;

derivai de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanii: acidul mefenamic, acidulmeclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;

coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib(retras), lumiracoxib (retras);

alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.


2/37

Dup selectivitate AINS pot fi:

neselective(blocheaz COX-1 i COX-2): majoritatea AINS tradiionale;

selectiveCOX-2: nimesulid, meloxicam, nabumeton, etodolac; specificeCOX-2: coxibe

Mecanismul de aciune al AINS

Cea mai acceptat teorie cu privire la mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor

nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea

ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiie ntre antiinflamatorul

nesteroidian (AINS) i acidul arahidonic. Partea aromatic, hidrofob a acestor compui n

majoritate arilacizi este similar steric i electronic cu sistemul polienic din structura acidului

arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joac un rol determinant pentru

legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385.

Aspirina este cea care acetileaz ireversibil serina 530. AINS inhib neselectiv sau selectiv

ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicnd

formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (TX), mediatori ai

procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este n general reversibil, cu excepia

aspirinei care o inhib ireversibil.

Se cunosc dou COX, i anume:

COX-1 este o enzim constitutiv, care produce mediatori cu funcii fiziologice,

implicai n meninerea integritii mucoasei gastro-intestinale, meninerea unui flux sangvin

renal corespunztor i n reglareaactivitii plachetare;

COX-2 este forma inductibil a enzimei, activat n cadrul procesului inflamator sau

prin stimuli mitogeni. Sub aciunea acestei enzime se produc mediatori implicai n inflamaie,

durere i febr. Recent s-a descoperit c aceast enzim are i o component constitutiv, ea

fiind implicat prin mediatorii formai n activiti complexe de la nivel cerebral, genital,

renal, osos etc.

Inhibarea COX-2 determin apariia efectelor antiinflamator, analgezic i antipiretic,

iar inhibarea COX-1 este surs de reacii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente.


3/37

Selectivitatea aparent COX-1/COX-2 a AINS este dependent de sistemul de testare (enzime

izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) i condiii experimentale (timpul de

incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul i ketorolacul inhib cele dou ciclooxigenaze n

egal msur, pe cnd indometacinul, aspirina i piroxicamul inhib preferenial COX -1.

Unele din AINS ca meloxicam i nimesulid prezint o afinitate uor crecut pentru COX-2

dect pentru COX-1, dei toate AINS inhib COX-2 ntr-o oarecare msur, fiindc asta

explic efectul lor antiinflamator.

AINS moderne inhib rar COX-1 i de aici riscul mai redus de reacii adverse

digestive fa de cele clasice. Diclofenacul inhib COX-2 n egal msur cu AINS moderne.

Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legat de tolerabilitatea digestiv a acestor compui,

dar azi compuii COX-2 selectivi sunt analizai i din perspectiva riscului cardio-vascular,

unii dintre ei fiind retrai de pe pia tocmai din aceast cauz.

Piroxicamul, indometacinul i sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1,

acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv

pe COX-2 n timp ce ali ageni, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhib COX -1

i COX-2 n egal msur. O inhibare preferenial pentru COX-2 o dovedesc etodolacul,

nimesulida i nabumetona. Selectivitatea fa de una sau alta dintre cele dou izoforme COX

pentru AINS este prezentat n tabelul III.


4/37

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.

Astfel, aspirina la dozele la care este folosit ca antiagregant plachetar (sub 300 mg/zi),

influeneaz doar secreia plachetar de prostaglandine, neafectnd procesul inflamator. Acest

luru se ntmpl doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenie deosebit a fost acordat

cii lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate n

alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul crete

sechestrarea acidului arahidonic n bli de lipide membranare, proces marcat n monocite,

ce poate fi nsoit de reducerea produciei de leucotriene i 5-LO.

Un rol important n exercitarea mecanismului de aciune al AINS l are aciditatea

acestora i pH-ul mediului inflamator. Cu ct acesta este mai acid, AINS va fi captat n spaiul

intracelular unde pH este mai alcalin dect n lichidul extracelular, avnd capacitatea de a

interfera cu funciile celulare.

AINS inhib migrarea leucocitelor i macrofagelor n focarul inflamator unde acestea

pot produce distrugerea prin fagocitoz a materialului strin, dar pot antrena i leziuni locale

care nu sunt favorabile vindecrii. AINS ncetinesc migrarea monocitelor i neutrofilelor

datorit efectelor pe care le exercit asupra membranelor acestora. n plus, procesele de

migrare sunt ATP dependente i se tie c AINS decupleaz fosforilarea oxidativ i deci

influeneaz negativ migrarea acestor celule. AINS stabilizeaz membrana lizozomal i

blocheaz receptorii chemotactici de la suprafaa membranei, mpiedicnd eliberarea

enzimelor lizozomale distructive.

Neutrofilul ajuns la locul inflamaiei fagociteaz agentul strin sau lezeaz esuturile

prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) i nu n ultimul rnd

specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2 .-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de aciune

pentru aceti compui ai oxigenului este scurt, ei fiind preluai de enzime intracelulare -

SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dac sunt n exces, oxigenul poate fi folosit de COX

pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar cteva AINS reuesc s inhibe eliberarea

enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citat

benzidamina. Clinic s-a confirmat faptul c sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele

derivate din lichidul sinovial la pacienii cu artrit reumatoid produc mai puin O2- i au o

tendin mai redus de agregare dect n mod normal.

ntr-adevr, AINS pe lng c inhib activitatea neutrofilelor ca rspuns la diferii

chemoatractani, inhib i agregarea interneutrofile indus de chemoatractani i mediat de

moleculele de adeziune de pe suprafaa celular. Paracetamolul ns, nu afecteaz agregareaneutrofilelor. Ibuprofenul inhib agregarea neutrofilelor i producerea enzimelor lizozomale,


5/37

dar nu i producerea speciilor reactive de oxigen. n ce privete efectul asupra metabolismului

celular, AINS decupleaz fosforilarea oxidativ n mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP i

consumul de oxigen. Studii recente au artat c aspirina i nu paracetamolul altereaz

preluarea precursorului arahidonat i inseria sa n membranele culturilor de monocite i

macrofage. Salicilaii i nu paracetamolul inhib transportul anionilor printr-o varietate de

membrane celulare.

Este posibil ca o terapie prelungit cu AINS s inhibe aceast sintez de proteoglicani

i metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiia prostaglandinsintetazei,

promovnd pierderea matriei cartilajului i agravnd leziunile degenerative. Astfel se

comport indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, avnd o comportare neutr, iar

diclofenacul, un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibiliti prin care o

substana antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa

a inflamaiei i fiecare mediator i structura biologic implicat n procesul inflamator poate fi

un punct de atac pentru terapia antiinflamatoare.

Utilizarea n terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar c predomin unele sau altele dintre ele:

antiinflamator;

analgezic;

antipiretic;

antitrombotic, antiagregant plachetar;

uricozuric;

efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;

relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate n prevenirea naterilor

premature;

relaxarea musculaturii intestinale, putnd fi folosite pentru tratamentul diareei

nespecifice produse prin iradiere;

nchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite n ductus arteriosus.

Este important de menionat c nu exist diferene semnificative de eficacitate ntre

AINS, difer calea de administrare, durata efectului, reaciile adverse i cost.


6/37

Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formai n cascada acidului arahidonic vor contribui att la

modificrile vasculare, ct i la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocnd

ciclooxigenaza n mod selectiv sau neselectiv, vor mpiedica formarea mediatorilor

proinflamatori, genernd un efect antiinflamator. Acest efect este i rezultatul altor

mecanisme de aciune aa cum am precizat anterior. Efectul antiinflamator al AINS este

inferior antiinflamatoarelor steroidiene i se adreseaz n principal modificrilor de tip

exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util

n tratamentul tuturor afeciunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-

articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt const ntr-

o reducere a severitii durerii musculo-scheletice, rigiditii i edemului. AINS constituie

medicamente de prima linie n:

tratamentele de scurt durat (n perioada de acutizare) n artroze, tendinite,

tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice;

tratamente de lung durat n reumatisme inflamatorii cronice, n special poliartrit

reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase;

tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.

Osteoartrita nu implic un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru

reducerea durerii i ameliorarea calitii vieii acestor pacieni. AINS amelioreaz viteza de

deplasare, ceea ce poate crete deteriorarea structural osoas, datorit unei reduceri a

strategiei adaptative care protejeaz articulaiile de ncrcare excesiv.

AINS s-au dovedit utile, de asemenea, n dureri post-operatorii, dureri neoplazice

(metastaze osoase), stri inflamatorii post-operatorii, din diferite afeciuni ORL, ginecologice,

respiratorii etc.

Sunt de preferat pentru tratamentul iniial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele

mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se

folosesc de rutina n cazuri de poliartrit reumatoid sau artroze, ci se prefer celorlalte AINS

numai:

- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaie, hemoragie

gastrointestinal,la care utilizarea lor trebuie atent evaluat;

- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacieni cu

vrsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS,asociere cu medicamente care cresc riscul reaciilor adverse digestive etc.


7/37

Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi i specifici de COX-2 sunt diminuate n

cazul n care acetia sunt asociai cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu

antiacide gastrice nu este justificat.

Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmtoarele:

- alegerea AINS n funcie de indicaii;

-principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic;

- ritmul de administrare i doza;

- de evitat calea injectabil;

- protecia gastric preventiv, att alimentar, ct i medicamentoas este util sau chiar

necesar n cazul utilizrii de AINS clasice.

Reacii adverse ale AINS

Riscul reaciilor adverse este mai crescut la compuii COX neselectivi, dect la cei

COX-2 selectivi. Mai mult, compui ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care

acioneaz neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacii adverse dect

cei care acioneaz neselectiv i n egal msur pe cele dou COX, cum este diclofenacul.

Incidena reaciilor adverse este redus la utilizarea lor pe termen scurt i crete o dat cu

creterea duratei tratamentului i dozei.

AINS sunt asociate cu o mare inciden a reaciilor adverse care n general nu sunt

foarte grave. Reaciile adverse ale AINS sunt de dou tipuri, i anume reacii dependente de

inhibarea COX i reacii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectrii

diferitelor aparate i sisteme din organism.

Reacii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaie gastric cu tulburri

dispeptice, care n tratament prelungit pot evolua la gastrite, sngerri ale mucoasei, eroziuni

superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecina unui mecanism iritant

direct i scderii formrii prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reaciile

adverse gastro-intestinale se ntlnesc la toate AINS i sunt doz dependente. Ele sunt mai

reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective. n Statele Unite ale Americii, afeciunile gastro-

intestinale induse de AINS sunt responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane i de16.500 de decese anual. n Marea Britanie, datorit utilizrii AINS, au loc anual 12.000 de


8/37

internri i peste 2.200 decese. Studii referitoare laprevalena ulcerelor la pacienii cu

afeciuni articulare cronice indic c ea este de 13% i 11% n ceea ce privete ulcerul gastric,

respectiv duodenal. Exist numeroase dificulti pentru a se preciza care dintre AINS au risc

mai crescut sau mai sczutde reacii adverse gastro-intestinale pentru c multe dintre aceste

substane se folosesc n doze diferite, n afeciuni diferite i la categorii de populaie diferite.

Totui mai multe studii privind riscul de reacii gastro-intestinale severe clasific diferite

AINS, dup cum urmeaz:

a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;

b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacin;

c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi i specifici de COX-2

(meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).

Riscul dezvoltrii ulcerului peptic, precum i a altor complicaii gastro-duodenale

depinde i de durata tratamentului. Anumite studii indic c cel mai mare risc apare n prima

lun de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariie a complicaiilor gastro-

intestinale a fost aproape dublu la pacieni care au folosit AINS pentru o perioad de pn la

30 de zile, fa de persoane care au folosit AINS pentru o perioad de 31-90 zile.

Prevenirea reaciilor adverse ale AINS

Poate c principala msur care ar scdea riscul de afectare gastro-intestinal a AINS

ar fi limitarea prescrierii i utilizrii nejustificate a acestora, innd cont c multe se pot

elibera fr reet.

Atunci cnd se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim i doza cea

mai mic eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinal contribuie selectivitatea COX-2, dar i

timpul de njumtire, cele cu timp de njumtire mai lung (oxicamii, fenilbutazona), avnd

toxicitate mai mare. Din aceleai considerente, sunt de evitat formele cu eliberare lent.

Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal a AINS este necesar

gastroprotecie cu condiia ca pacientul s manifeste aderen la respectivul tratament. Cele

mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine i inhibitorii pompei de

protoni (IPP). Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot

fi utilizai preventiv n afeciunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce

complicaiile gastro-intestinale superioare cu 40% fa de placebo. Din pcate misoprostolul

nu este foarte bine tolerat din cauza reaciilor adverse de tip diaree etc. Pentru vindecarea


9/37

ulcerelor induse de AINS i reducerea riscului de recuren a aces sunt eficace toi IPP, mai

puin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dat pe zi, dimineaa.

Aciditatea gastric poate fi redus prin administrarea de antiacide, unele din ele avnd

dezavantajul c se absorb i pot produce alcaloz sistemic. S-a constatat ns c utilizarea

profilactic a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal, dar poate masca

simptomele unor complicaii gastro-intestinale serioase.

O alternativ ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestiv a

AINS. Cu toate acestea sunt studii care arat c tratamentul cu AINS urmat de cel cu

cimetidin poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii artnd c ulcerele apar

chiar dac se face terapie cu antihistaminiceH2.

Pentru prevenirea acestor reacii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra n

timpul sau imediat dup mas. Orarul de administrare este important fiindc se pare c exist

un ciclu de variaie a susceptibilitii digestive. Acesta trebuie confruntat cu variaiile

farmacocinetice ale substanei.

Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificri chimice sau galenice

ale substanelor AINS sau prin evitarea administrrii pe cale oral i administrare

intravenoas, intrarectal (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o serie de

substane, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se gsesc sub form de promedicamente,

unele AINS au structur neacid, precum nabumetona, iar altele sunt condiionate n forme

farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din situaii nu elimin total riscul

de reacii adverse digestive.

Reacii adverse hepatice ale AINS

Reaciile adverse hepatice continu s fie una din principalele cauze de retragere a

unor medicamente de pe pia. n acest sens bromfenacul a fost retras de pe pia n 1998

datorit insuficienei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost retras n

Spania i Finlanda tot datorit hepatotoxicitii, dei sunt nc ri care o mai comercializeaz,

printre care i Romnia. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a fost i el retras de pe pia

datorit unor serioase afectri hepatice. Dei rar, hepatotoxicitatea AINS este o problem

real prin numrul mare de pacieni care folosesc aceste medicamente. Studiile publicatedespre toxicitatea hepatic a AINS sunt heterogene. Date publicate pn n 2001 arat c


10/3

AINS sunt medicamentele care produc n mod obinuit hepatotoxicitate idiosincrazic. Un

studiu din 2004 a artat c spitalizrile datorate unor afectri hepatice serioase la persoane ce

folosesc AINS sunt ntre 3,1 i 23,4 la 100.000 de pacieni. Trebuie subliniat c acest risc de

afectare hepatic crete la pacienii care iau concomitent alte medicamente hepatotoxice. Cel

mai mare risc de toxicitate hepatic a fost descris pentru diclofenac i sulindac.

Tipul de afectare hepatic poate fi diferit funcie de compus. Astfel, diclofenacul,

sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul, ketorolacul i

aceclofenacul prezint o afectare acut de tip hepatocelular, pe cnd sulindacul, ibuprofenul,

naproxenul, celecoxibul prezint o afectare acut de tip colestatic. Diclofenacul i

indometacinul pot produce hepatit autoimun.

Reaciile adverse hepatice sunt rar observate i n majoritatea cazurilor reversibile. Cel

mai comun efect hepatotoxic al AINS este o cretere tranzitorie i asimptomatic a

trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul cedeaz n

timp, chiar dac se continu administrarea. n funcie de nivelul transaminazelor, tratamentul

cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dac testele hepatice depesc de trei ori valorile

normale. Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirin n afeciunile virale la copii

mici este o boal rar, adesea fatal, caracterizat prin degenerescena grsoas la nivel

hepatic i renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se prefer ca antipiretic

paracetamolul sau ibuprofenul, i nu aspirina. Sunt disponibile astzi pe pia aproximativ 40

de AINS, cel mai utilizat fiind diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic.

Aproximativ 15% dintre pacienii care iau regulat diclofenac prezint niveluri ridicate ale

enzimelor hepatice i la 5% dintre ei a fost raportat o cretere de trei ori a valorilor

transaminazelor. Marea majoritate a celor care se prezint cu afectare hepatic la diclofenac o

manifest n primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri dup un an

de tratament. Ca i tip de reacie hepatotoxic la diclofenac, ea poate fi hepatocelular,

colestatic, dar i hepatit autoimun. Aceast toxicitate este generat de metaboliii reactivi

formai i de rspunsul gazdei la aceste agresiuni iniiale. Dei toxicitatea hepatic este o

reacie idiosincrazic, adic independent de doz, se pare c cele mai multe cazuri sunt

asociate cu o doz zilnic de 150 mg sau mai mare, dect cu o doz mai redus.


11/3

CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) N

INFLAMAIE

Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemic, membranar

care metabolizeaz acidul arahidonic (AA) i l transform ntr-o serie de eicosanoide

implicate n procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazic, ncorpornd dou

molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmat de ciclizare i adiionarea unei

grupri 15 hidroxiperoxid cnd rezult PGG2 i o activitate peroxidazic, reducnd

hidroperoxidul din 15 cnd rezult PGH2. PGH2 este transformat prin mecanisme enzimatice

n prostanoizi primari: prostglandine (PG)- -PGI2 i

tromboxan (TX)-TXA2.

Figura 1. Cascada acidului arahidonic


12/3

Acidul arahidonic poate fi metabolizat i pe alte ci enzimatice, cum ar fi cea a 5 -

lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul arahidonic

este iniial transformat ntr-un intermediar care este acidul hidroperoxieicosatetraenoic

(HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de leucotriene (LT) : LTA4, LTB4, LTC4,

LTD4, LTE4 i LTF4. COX prezint dou izoforme, COX-1 i COX-2, ambele cu o structur

de peste 600 de aminoacizi, care n proporie de 63% sunt identici. Genele pentru cele dou

izoforme sunt situate pe cromozomi diferii, gena COX-2 uman fiind mai mic (8,3KB)

dect gena COX-1 uman (22 KB).

COX-1 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic al celulelor

din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splin. Ea este o enzim constitutiv,

fiziologic care determin eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea

homeostaziei organismului. Este implicat n citoprotecia gastric, n meninerea unui flux

sangvin renal corespunztor i n funcia plachetar.

COX-2 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic, dar i n

membrana nuclear. Ea este indus n diferite linii celulare sub aciunea unor stimuli

proinflamatori i mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care i formeaz este responsabil de

inflamaie, durere i febr. S-a descoperit ns, c este i o enzim constitutiv cu diferite

roluri la nivel renal, genital, nervos etc.

Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor


13/3

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la nceputul anilor 90 a fost unul din cele

mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducia acestei

izoforme, COX-2, prin civa stimuli asociai cu inflamaia explic implicarea sa n bolile

inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela c ntr-un timp

relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele

caracteristici farmacologice mbuntite.

n ciuda identitii structurale, este clar c exist diferene biochimice ntre cele dou

izoforme n ceea ce privete substratul i inhibarea selectiv. De exemplu, COX-2 va accepta

o gam mai mare de acizi grai ca substrat dect COX -1. n concluzie, ambele enzime

folosesc aceleai substrat endogen, acidul arahidonic, i formeaz acelai produs printr-un

mecanism catalitic similar. Diferenele majore dintre ele se repercuteaz asupra funciilor lor

fiziopatologice.

Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2

Biosinteza prostaglandinelor n condiii fiziologice i patologice este dependent de

cele dou izoforme ale COX: constitutiv i inductibil. Activitatea COX-1 este constitutiv,

evideniat n aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe cnd activitatea COX-2este n mod normal absent n aceste celule i este indus, putnd crete sau scdea n funcie

de stimul. Ciclooxigenazele sunt implicate ntr-o serie de procese fizologice i patologice de

la diferite niveluri care vor fi prezentate n ceea ce urmeaz.

Ciclooxigenaza i stomacul

La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea uman, prostaglandinele citoprotectoare

din stomac sunt sintetizate de COX-1, dei pot fi implicate i cantiti mici de COX-2. Se tie

c rolul citoprotector al PG n stomac se datoreaz proprietilor vasodilatatoare, crescnd

fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determin n stomac i intestin meninerea

integritii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determin neplceri gastrice, hemoragii i

ulceraii.


14/3

Ciclooxigenaza i rinichii

PG nu influeneaz circulaia sangvin renal normal, dar producerea de PG devine

important n cazul rinichilor compromii. Meninerea funciei normale a rinichilor este

dependent de PG la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, insuficient renal.

Pacienii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renal cnd sinteza PG este sczut prin

administrarea de AINS. Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular i

homeostaziei sodiului i apei n rinichi. Aceste eicosanoide regleaz hemodinamica

glomerular, reabsorbia tubular a sodiului i apei i regleaz secreia de renin. Este bine

cunoscut implicarea COX-1 n pstrarea bunei funcionri a rinichilor, iar de curnd s-a

demonstrat rolul distinct i al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2 a fost

observat n macula densa dup privarea de sare.

Ciclooxigenaza i plachetele sangvine

n plachetele sangvine singura form detectabil este COX-1, care formeaz

tromboxan A2 (TXA2) vasoconstrictor i proagregant plachetar. Aciunea antiagregant

plachetar a AINS este determinat de inhibiia COX-1 ce duce la scderea produciei de

TXA2.

Ciclooxigenaza n sarcin

PG1 sunt importante n inducerea contraciilor uterine din timpul travaliului. Unele

AINS ca indometacinul pot ntrzia naterea prematur prin inhibarea producerii de PG.

Expresia COX-1 este mult mai mare dect COX-2 n inima, rinichii, plmnii i creierul

ftului, la fel i la nivelul uterului. Cantitateade COX-1 din lichidul amniotic contribuie, de

asemenea, la PG necesare meninerii sntii sarcinii. Att COX-1, ct i COX-2 sunt

prezente n epiteliul uterin n diferite stadii ale sarcinii i sunt importante pentru implantarea

ovulului i angiogeneza necesar stabilizrii placentei.

Prostaglandinele provenite din COX-2 joac un rol important n natere, ARN al

COX-2 din lichidul amniotic i placent cresc mult nainte i dup nceputul

1

PROSTAGLANDNE(fr.) s. f. pl. Grup de substane derivate din acizi grai eseniali, prezente n majoritatea esuturilor din organism;se obin i pe cale sintetic. Au rol important n diverse procese fiziologice i patologice (reglarea hormonal, agregarea trombocitelor,funcionarea sistemului simpatic, producerea inflamaiilor, contracia musculaturii netede). Sunt utilizate n tratamentul ulceruluigastrointestinal, pentru provocarea avorturilor sau declanarea naterilor etc.


15/3

travaliului. Naterea prematur poate fi cauzat i de o infecie intrauterin, determinnd

eliberarea unor factori endogeni care cresc producia de PG prinup-reglare COX-2. Inhibitorii

selectivi de COX-2 pot scdea PG sintetizate n membranele fetale i pot fi utili n ntrzierea

naterii premature, fr a avea efectele secundare ale indometacinului.

Ciclooxigenaza i febra

PGE2 genereaz semnale neuronale ctre centrul termoreglator situat n aria preoptic

a hipotalamusului anterior, pe care-l activeaz. Sinteza PGE2 este stimulat de citokine ca IL-

1, care sunt eliberate prin aciunea unor pirogene exogene. Dei aciunea COX -2 n SNC este

crescut dup stimulare, inducia are loc n endoteliul vaselor sangvine cerebrale, n

microglie, i nu n neuroni. Astfel, este sigur c PGE2 implicate n rspunsul febril deriv din

COX-2-ul indus n celulele neneuronale, probabil n endoteliul vaselor sangvine ce irig

hipotalamusul.

Ciclooxigenaza i durerea

Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Dei

talamusul sau ali centrii nervoi ai SNC asociai cu transmiterea durerii nu sunt bogai n

COX-2 indus sau constitutiv, se pare c la nivelul mduvei spinrii procesele nociceptive

sunt influenate de COX-2. De ceva timp se tie cn timpul durerilor inflamatorii, PG sunt

produse la nivelul terminaiilor periferice ale neuronilor senzitivi i ele determin durere.

Aceasta este nsoit de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 i TNF-a) i mai

mult ca probabil de inducia de COX-2 n celulele inflamatorii, dac nu n terminaiile

nervoase nsi.

Ciclooxigenaza i inflamaia

Mediatorii formai n cascada acidului arahidonic sub aciunea COX i LO au un rol

important n modificrile vasculare i celulare din procesul inflamator. Atunci cnd celulele

dintr-o anumit zon sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale i

va determina creterea nivelului de COX-2, care la rndul su va genera eicosanoide

proinflamatoare. Dintre mediatorii formai sub aciunea COX-2, PGI2, PGE1 i PGE2, PGD2sunt implicate n vasodilataia de la nivelul microcirculaiei, PGE2 i o serie de LT sunt


16/3

implicate n creterea permeabilitii vasculare, PGE2 i PGI2 n durerea i febra ce nsoesc

procesul inflamator

Ciclooxigenaza i cancerul

Angiogeneza2, dezvoltarea de noi vase de snge, este un pas esenial n creterea

tumorilor, deoarece creterea celulelor maligne este limitat de disponibilitatea de substane

nutritive.

Studiile recente arat c angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2),

enzim implicat n sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugereaz c inhibitorii

COX-2 pot fi utili n tratamentul cancerului i pot fi folosii chiar i ca ageni preventivi.

Cercettori sunt de acord c COX-2 este important pentru angiogeneza tumorii. S-a pus

problema, care COX-2 este important: cea din tumoare sau cea a gazdei? Iar la nivelul

tumorii, care COX-2 este important pentru acest proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale,

stromale sau endoteliale din neovascularizaie? O alt ntrebare este dac COX-1 joac i ea

vreun rol important? Multe dovezi indic faptul c inhibarea COX protejeaz contra

cancerului de colon. De exemplu, n studiile pe animale, inhibitorii COX au ncetinit sau

prevenit cancerul de colon n diferite modele, iar n studiile epidemiologice ingerarea cronic

de inhibitori COX (AINS) a sczut riscul de cancer la colon i polipi. Mai mult o serie de

studii au artat c COX-2, n special, este supraexprimat n cancerul de colon i alte tipuri de

cancer. COX-2 este exprimat nu n celulele epiteliale ale colonului, ci mai degrab n

celulele stromale n stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai trziu se gsete n

celulele inflamatorii din sau lng tumoare, n celulele endoteliale ale neovascularizaiei i n

celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de COX-2 este exprimat constitutiv la

un nivel sczut n esuturile normale i nu crete n timpul transformrii canceroase. Se pare

c COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al bolii, att timp ct oarecii tratai cu inhibitori

COX-2 au fost protejai contra dezvoltrii polipilor adenomatoi, polipi care sunt precursorii

cancerului.

2angiogenezs.f. (med.) Dezvoltarea de noi vase de snge n condiii normale sau patologice.


17/3

Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

A fost pus n eviden o a treia izoform COX, COX-3 i dou proteine COX-1

derivate mai mici (PCOX-1 a i b), proteinele COX-1 pariale. COX-3 se formeaz din gena

COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales n cortexul cerebral i inim.

Enzima COX-3 este inhibat selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi paracetamolul,

fenacetina i dipirona i este potenial inhibat de unele AINS. Astfel, inhibiia COX-3 ar

putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste medicamente reduc durerea i

probabil febra. COX-3 obinut din gena COX-1 este mai sensibil la paracetamol dect

COX-1 i COX-2. Concentraia la echilibru a paracetamolului dup doze terapeutice este de

aproximativ 100M, concentraie la care numai COX-3 este apreciabil inhibat. Astfel

inhibarea COX-3 n creier i mduv poate fi mecanismul de aciune al paracetamolului.

AINS realizeaz n SNC o concentraie suficient de ridicat pentru a inhiba COX-3.


18/37

ANALGEZICE ANTIPIRETICE

Dei aceste medicamente au fost incluse de unii autori n grupul AINS, la ele

predomin efectul analgezic i antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau absent.

Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide.

Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influeneaz reacia la durere.

Mecanismul lor, dei nu pe deplin elucidat, vizeaz inhibarea COX i scderea sintezei de

prostaglandine implicate n procesul algogen. Pe lng aceste mecanisme periferice pot

interveni i mecanisme centrale. Se folosesc n dureri uoare i medii, mai ales somatice

(cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri inflamatorii (dismenoree, dureri

reumatice, postoperator), dar sunt mai puin eficace n dureri viscerale. Pe lng efectul

analgezic aceti compui prezint i efecte antipiretice utile n tratamentul febrei i uneori

proprieti antiinflamatoare i antispastice.


19/37

Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente i anume:

derivai de acid salicilic reprezentai de aspirin i derivaii ei;

derivai de p-amino-fenol reprezentai de paracetamol;

derivai de pirazolon reprezentai de propifenazon imetamizol sodic.

Paracetamolul(sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de para-

aminofenol din clasaanalidelor, cu aciuneanalgeziciantipiretic. Aciunea sa

antiinflamatoare este practic inexistent, dar acest lucru nu nseamn c nu poate fi folosit n

durerile cauzate de inflamaii.

Farmacologie

Paracetamolul are o excelent biodisponibilitate dup administrarea oral, i din acestmotiv administraraea sa pe cale parenteral este extrem de rar folosit. Pe scurt, proprietile

sale terapeutice se explic prin inhibarea sintezeiprostaglandinelor.Aceasta determin efectul

analgezic (prin blocarea formrii de prostaglandine E2 n sistemul nervos central i periferic)

i pe celantipiretic (la nivelulcentrului termoreglriidinhipotalamus. Sinteza

prostaglandinelor este rezultatul aciuniiciclooxigenazei, care este inhibat indirect de

paracetamol.

Farmacocinetic

Se absoarbe rapid i aproape complet din tubul digestiv, concentraia plasmatic

maxim aprnd la 40-60 de minute dup ingestie. La maxim 4 ore absorbia este maxim.

Difuzeaz n toateesuturile, trecnd inclusiv de bariera hematoencefalic. Timpul de

njumtire este de 1-3 ore, dar crete pn la 5 ore la nou-nscui i la pacienii cu

insuficien hepatic sau renal. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele

plasmatice este de maxim 25% i minim 10%. La dozele toxice sau n cazul insuficieneihepatice ajunge pn la 50%.
http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Aminofenol&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Analide&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Analide&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Analgezichttp://ro.wikipedia.org/wiki/Analgezichttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Centrul_termoregl%C4%83rii&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Centrul_termoregl%C4%83rii&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Centrul_termoregl%C4%83rii&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Hipotalamushttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Ciclooxigenaz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Ciclooxigenaz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%9Aesuthttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%9Aesuthttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%9Aesuthttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%9Aesuthttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Ciclooxigenaz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Hipotalamushttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Centrul_termoregl%C4%83rii&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Analgezichttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Analide&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Aminofenol&action=edit&redlink=1


20/3

Metabolism i eliminare

80-90% este metabolizat nficatprinconjugare, rezultndglucurono- (cea mai mare

parte) isulfoconjugai, excretai apoi nurin. 2% pn la 4% se elimin sub form

neschimbat nurin, iar o mic fraciune ia caleacitocromului P450 din mitocondriile

hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare

cuglutation.Acest metabolit este apoi conjugat a doua oar cucisteiniacid mercapturic i

eliminat renal. Aceast oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N

acetilbenzosemichinonimin, de ctre PHS implic probabil formarea unui produs de oxidare

cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimin, radical liber, ambii metabolii fiind impliaci

n toxicitatea renal.Exist controverse n legtur cu identitatea acestui metabolit

intermediar. O serie de dovezi experimentale sugereaz c ar fi N-acetilimidoquinona. nafar de aceste ci de inactivare, n ficat paracetamolul mai sufer i conjugare cu cistein i

deacetilare (rezultnd para-aminofenol).Dup cum se observ activarea n prezena

citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de ctre PHS duce la

nefrotoxicitate, asta deoarece n zona medular renal are nivele joase de Cit P450, dar nivele

nalte de PHS.

Indicaii terapeutice

Este utilizat n mod curent pentru tratamentul simptomatic al afeciunilor care implic

durere de intensitate slab sau moderat:

cefalee nevralgii dentare

dureri chirurgicale artralgii nereumatismale entorse, fracturi, luxaii dismenoree

Eficiena maxim a paracetamolului se obine n cazul durerilor slabe de origine non-

visceral.

Caantipiretic n hipertermiile de natur infecioas. Efectulantipiretic este proporionalcu temperatura: paracetamolul este complet ineficient n scderea temperaturii normale
http://ro.wikipedia.org/wiki/Ficathttp://ro.wikipedia.org/wiki/Conjugarehttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_glucuronic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Acid_sulfurichttp://ro.wikipedia.org/wiki/Acid_sulfurichttp://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citocrom&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Glutation&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Cistein%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Cistein%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Cistein%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_mercapturic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Aminofenol&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Aminofenol&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Cefaleehttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Dismenoree&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Viscer&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Viscer&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Antipiretic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Viscer&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Dismenoree&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Cefaleehttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Aminofenol&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_mercapturic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Cistein%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Glutation&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citocrom&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Urin%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Acid_sulfurichttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_glucuronic&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Conjugarehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Ficat


21/3

Ci de administrare

Per os (oral)

Rectal intravenos, pentru durerea postoperatorieEfecte adverse

Manifestrialergiceurticariene Agranulocitoz sau granulocitopenie Anemie Trombocitopenie Dup doze toxice sau utilizare cronic: hepatotoxicitate cunecrozhepatic generalizat

i ireversibil

Poate aprea dependena psihic de paracetamol, dar dezvoltarea toleranei i adependenei fizice nu a fost semnalat.

Interaciuni

Alcoolul ibarbituricelepot potena hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari Modific rezultatul dozriiacidului uric nser Modific rezultatul dozriiglucozei nser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei) Poate scadea tranzitoriutransaminazele,timpul deprotrombinibilirubina. Efectul su hepatotoxic este potenat de cofein.Contraindicaii

Hipersensibilitate la paracetamol Se impune pruden n cazul insuficienei hepatice sau renale i nhepatite AlcoolismToxicitate

n caz de supradozare cile de inactivare prin sulfo- i glucurono-conjugare se

satureaz i astfel se recurge la calea n mod normal minoritar, a citocromului P450

(oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorit gradului mare de reactivitate, despre

care se crede c este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate
http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Per_os&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Alergiehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Urticariehttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Alcoolhttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Barbiturice&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_uric&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Serhttp://ro.wikipedia.org/wiki/Glucoz%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Serhttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Transaminaz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Protrombin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Protrombin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Protrombin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Bilirubin%C4%83http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipersensibilitate&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Hepatit%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Alcoolismhttp://ro.wikipedia.org/wiki/Oxidarehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Oxidarehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Oxidarehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Alcoolismhttp://ro.wikipedia.org/wiki/Hepatit%C4%83http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipersensibilitate&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Bilirubin%C4%83http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Protrombin%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Transaminaz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Serhttp://ro.wikipedia.org/wiki/Glucoz%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Serhttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Acid_uric&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Barbiturice&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Alcoolhttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Urticariehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Alergiehttp://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Per_os&action=edit&redlink=1


22/3

deveni destul de repede insuficient n intoxicaiile masive, i astfel N-acetilimidoquinona

liber difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s reacioneze ireversibil cu

glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd practic eliberarea

aa-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanisml de toxicitate al

paracetamolului, dar i al altor compui care epuizeaz rezervele hepatocelulare deglutation.

Se ajunge lacitoliz, cunecrozhepatic generalizat i implicit insuficien hepatic.

Majoritatea datelor experimentale indic faptul c depleia de glutation la care apare citoliza

este de circa 70%. Semnele unei intoxicaii apar la doze foarte variate, ncepnd cu 5-8 g. n

cazul indivizilor tarai sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.

Intoxicaia

Relaia dintre riscul de toxicitate hepatic manifest, timp i concentraia plasmatic a

paracetamolului. Se observ c pragul de alert este o concentraie de 150 de g/ml la 4 ore,

i certitudinea afectrii ireversibile a ficatului apare n cazul unei concentraii de 200 g/ml la

4 ore.

Dup 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care

constau n:

Grea Vrsturi Anorexie Dureri abdominalen intoxicaiile cu doze mult mai mari, acestea sunt nlocuite sau nsoite de:

Agitaie, delir

Stupoare, obnubilare saucom Hipotermie moderat Dispnee Hipotensiune arterial itahicardie mergnd pn laoc
http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Glutation&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citoliz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citoliz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citoliz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/wiki/Com%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Com%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Com%C4%83http://ro.wikipedia.org/wiki/Tahicardiehttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%98ochttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%98ochttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%98ochttp://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%98ochttp://ro.wikipedia.org/wiki/Tahicardiehttp://ro.wikipedia.org/wiki/Com%C4%83http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Necroz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citoliz%C4%83&action=edit&redlink=1http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Glutation&action=edit&redlink=1


23/3

Tratamentul intoxicaiei

Antidotul pentru intoxicaia cu paracetamol esteN-acetilcisteina. Aceasta trebuie

administrat ct de repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cumonitorizarea funciilor vitale.

Este important de menionat faptul c o intoxicaie cu paracetamol are o perioad de

evoluie critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei,

manifestate bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei

insuficiene hepatice fulminante.

Paracetamolul este foarte toxic pentru cini, pisici i alte mamifere. Pentru aceste

animale, doze foarte mici pot da intoxicaii grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este

evitat de terapia veterinar.

Produse farmaceutice

Paracetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr,

sirop), Prefalgan (flac. injectabile i.v.) Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor

(Napodoren) sau cu tramadol (Zaldiar).

METAMIZOLUL

Metamizolul a fost lansat pe piaa farmaceutic pentru prima dat cu 80 ani n urm

(a.1921) n Germania de firma Hoechst. In 1922 a fost deja descris agranulocitoza - o boal

fatal, care debuta ca o infecie foarte activ, nsoit de dispariia granulocitelor din sange.

Numai dup cateva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociat cu reacii

adverse fatale i, n primul rnd, agranulocitoza. In 1986 in baza unor studii extensive a fost

confirmat existena unor reacii cauzale intre metamizol i agranulocitoz. Prin mai multe

cercetri experimentale i clinice s-a demonstrate existena unui mecanism imun n apariia

acestui dramatic efect advers la utilizarea metamizolului.


24/3

Deoarece metamizolul i preparatele ce conin metamizol nu corespund criteriului

inofensive cu siguran, reaciile autoritilor din diverse ri referitor la utilizarea acestor

produse au fost variabile de la retragerea de pe piaa farmaceutic a produselor respective

pan la autorizarea realizrilor acestor preparate de oordonan medical.

Aa in SUA, printr-o hotrare a FDA, metamizolul a fost retras complet de pe pia

din 1977, in Marea Britanie cu 35 ani in urm, in Arabia Saudit- din 1980. Asociaia

Medical American a atenionat pericolele poteniale ale utilizrii acestor preparate inc in

1973. Datorit riscului mare de agranulocitoz (1:3000), retragerea metamizolului in Suedia

s-a fcut din 1973, ins in urma unei contraofensive a productorilor cu prezentarea unor date

optimiste, statul suedez cedeaz i reintroduce metamizolul pe pia in 1995.

Apariia ins relativ rapid a unor noi cazuri de agranulocitoz ca rezultat al utilizrii

metamizolului timp de 6-7 zile oral sau parenteral intr-un interval de 3-4 luni, a dus la

scoaterea metamizolului de pe piaa suedez in 1999. Danemarca a interzis utilizarea

sistemic a metamizolului inc din 1979 datorit pericolului de agranulocitoz. Israelul, din

1995 a aprobat utilizarea parenteral a metamizolului sodic numai in spitale. Belgia a

reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai dup prescripie medical i a impus

pstrarea preparatului la seciunea otrvuri, cu obligaia aplicrii pe flacon a etichetei cap de

mort. De asemenea, s-a interzis prescrierea produsului mai mult de cinci ori intr-o perioad

de ase luni. Germania, prin hotrari emise in 1987, a restricionat utilizarea preparatelor ce

conin metamizol, retrgand de pe pia combinaiile ce includ aceast substan. Spania, in

1989 a retras de asemenea combinaiile de metamizol cu excepia celor spasmolitice, pstrand

metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii i febrei care nu

rspunde la alte analgezice-antipiretice. In Olanda, productorii au luat in 1990 hotrarea

comun de a retrage de pe pia a produselor ce conineau metamizol in diverse combinaii.

Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudit, Kuweit etc.

Distribuia rspandit a produselor metamizolice i semnalarea de cazuri de

agranulocitoz in aproape toate zonele geografice unde au fost utilizate, au necesitat

evidenierea clar a relaiei metamizol agranulocitoz, prin efectuarea unui studio

farmacoepidemioligic intitulat Internaional Agranulocytosis andAplastic Anemia Study

(IAAAS), solicitat de mai multe firme, inclusiv i firma Hoechst, cea care a lansat

metamizolul pentru prima oar in terapie. Studiul, cunoscut sub denumirea de Boston Study,

s-a desfurat pe o perioad de 6 ani (1980-1986), pe teritoriul a 7 ri i a publicat concluzii

optimiste (un caz de agranulocitoz la 1mln de oameni pe sptman), obinute la utilizareametamizolului la 22,2 mln. oameni, care, aa dup cum s-a menionat mai sus, au dus la


25/3

repunerea metamizolului pe unele piei. Dar apariia la scurt timp in Suedia a unor noi cazuri

de agranulocitoz cu o frecven de 1 la 2000, a determinat din nou eliminarea metamizolului

de pe pia Riscul de apariie a reaciilor adverse la utilizarea unic a metamizolului este

destul de mic, dar la administrarea relativ mai frecvent a preparatului acesta semnificativ

crete. Expresivitatea aciunii toxice a metamizolului depinde de asemenea i de factorii

genetici, care determin dereglrile farmacocineticii i apariia metaboliilor toxici. Posibil,

din aceste considerente, la diferii pacieni reaciile adverse la utilizarea metamizolului

evolueaz nu numai prin stri aplastice, dar i prin dereglrile funciilor ficatului, rinichilor i

plmanilor. Nefritele, hepatitele, alveolitele interstiiale pot fi nu mai puin periculoase pentru

piaa i sntatea pacienilor, decat agranulocitoza. Una din lucrrile dedicate medicamentelor

problematice, elaborate de Health Action International, instituie ce colaboreaz cu OMS,

include un capitol consacrat metamizolului care finalizeaz cu urmtoarele recomandri: A

sosit timpul cand dipiron (metamizol) i ali derivai ai irului pirazolonic trebuie s fie

exclui de pe piaa farmaceutic mondial.

In volumul Pain Drug Handbook, editat de Sota Omaigui in 1999, metamizolul nici

nu mai este pomenit, iar tratatul de farmacologie i terapeutic Goodman & Gilman (1996)

cuprinde urmtoarea afirmaie referitor la pirazolone: Aceste medicamente au fost utilizate

clinic muli ani, dei nu mai sunt medicamente de prima linie; fenilbutazona rmane cea mai

importantdin punct de terapeutic, in timp ce antipirina, dipirona i aminopirina nu se mai

utilizeaz. Metamizolul in majoritatea rilor pe parcursul catorva decenii prezintpractic un

medicament naional, fabricarea cruia a fost realizatde mai multe fabrici farmaceutice.

Sectorul farmaceutic ambulator dinMoldova in anii 1998-2001 este prezentat cu un enorm

numr de analgezice neopioide mono- i multicomponente indigene i de import. Spre

deosebire de alte ri metamizolul (analgin, dipiron) i medicamentele ce conin metamizol

pan in prezent rman cele mai pe larg utilizate i sunt eliberate ctre consumatori fr reete

in toate instituiile farmaceutice (farmacii, filiale, puncte, etc).

Metamizolul prezint astzi in Moldova un analgezic neopioid de baz, destulde activ

utilizat in diverse forme medicamentoase: el este procurat de 79% din consumatori i este

folosit in strile algice de divers localizare, despre ce mrturisesc datele anchetrii

(interogrii) medicilor (v. mai jos). In sindromul algic pronunat acestui preparat i-au dat

preferin majoritatea participanilor la anchetare (24%). Atitudinea OMS fa de metamizol,

ca un preparat dunator pentru sntate, utilizarea cruia in practica medical necesit o

limitare maxim, creeaz pentru Moldova o situaie dificil, deoarece etica medical iexperiena mondialcer suspendarea utilizrii metamizolului in clinic, dar informaia despre


26/3

efectele toxice ale metamizolului in ar sunt cazuistice. Numrul cazurilor inregistrate de

intoxicare acut la supradozare puin difer de acestea la utilizarea sau acidului acetilsalicilic.

Ultimele dup cat se pare, mrturisesc nu de inofensivitatea metamizolului in Moldova, dar

despre neeficacitatea activitii serviciilor regionale care supravegheaz efectele nedorite

(vezi rezultatele anchetrii). E de menionat c i scoaterea din circulaie a unui astfel de

preparat cum este metamizolul, prezint un proces destul de indelungat, insoit de mai multe

dificulti tehnice i economice.

Considerm, c unul dintre pericolele utilizrii acestei substane este generat de

uurina cu care orice individ poate procura analgina (metamizolul), deoarece ea poate fi

eliberat fr nici un fel de prescripie medical. Autotratamentul nu poate fi controlat,

existand persoane care utilizeaz comprimate sau soluia din fiole de cateva ori pe sptman.

In acest fel nu exist nici un control asupra consumului de analgin in diverse medii, riscul

agranulocitozei neputand fi evitat. Aa dar se profileaz necesitatea renunrii la utilizarea

metamizolului in unitile spitaliceti, unde medicii au datoria s prescrie produse

farmaceutice cu risc mult mai sczut de efecte adverse (vezi rezultatele anchetrii).

Datele experimentale i clinice permit de a confirma, ca in loc de metamizol pot fi

folosite preparatele cu un nivel inofensiv mult mai avansat, precum i economic mult mai

accesibile, cum sunt ibuprofen, ketorolac i paracetamol. Acestea sunt efective pentru

inlturarea de scurt durat a sindromului algic. In faa unei astfel de stri de lucruri i avand

in vedere numeroasele studii care fac referiri la potenialul toxic al metamizolului, credem c

ar fi de preferat ca utilizarea acestuia s nu mai fie lsat la voia intamplrii i sse procedeze

de urgen la luarea unor msuri cum ar fi:

- iniierea studiilor farmacoepidemiologice serioase care s urmreasc incidena

efectelor adverse ale metamizolului i in Moldova;

- prescrierea s se fac numai pe ordonan medical i numai in situaia in care nu

exist alternativ terapeutic;

- avizarea medicilor c in situaia in care se impune utilizarea metamizolului, produsul

s nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru modelul belgian);

- intreprinderea msurilor de limitare a utilizrii metamizolului i preparatelor ce

conin metamizol in practica medical;

- suspendarea treptat a inregistrrii formelor mono- i multicomponente a

metamizolului autohton i de import; neutilizarea preparatelor mixte ce conin metamizol in

doze mari (0,5 i 1g) intr-un comprimat.


27/3

In 2009 romnii au cumprat analgezice de aproape 37 de milioane de euro. O

substan pe care acestea o conin este interzis in alte ri. Cea mai bine vindut pastil

din Rominia este Algocalminul: 190 de milioane depilule au fost cumprate la liber din

farmacii i alte 29 de milioane pe baz de reet, scrie Gndul.n topul analgezicelor urmeaz

Nurofenul - 108 milioane pastile i Paracetamol -56 de milioane de pastile.In plus, Ion Fulga,

profesor doctor la catedra de Farmacologie din cadrul UMF "Carol Davila", spune c o

substan coninut de unele din aceste medicamente -metamizol - provoac o boal grav,

care duce la distrugerea maduvei osoase.

Aproape jumtate (46%) dintre romini acuz dureri de cap, migrene sau cefalee cel

puin o dat pe lun. Dintre acetia, mai mult de jumatate se pling de astfel de simptome

sptmnal, arat un studiu al companiei de cercetare GFK. Pe de alt parte, 4 din 10 romini

nu au experimentat aproape niciodat astfel de stri. Potrivit studiului, 83% dintre cei care au

dureri de cap cel puin o dat pe an folosesc automedicaia cand au astfel de episoade, 9%

apeleaz la medicul de familie sau la farmacist, iar 8% nu folosesc nici un fel de remediu.

Persoanele peste 50 de ani consult medicul sau farmacistul mult mai frecvent in astfel de

situaii. Pe de alt parte, ponderea celor care ateapt ca durerea s treac de la sine este mai

mare in randul persoanele sub 30 de ani.

Dintre cei care urmeaz un tratament cind au dureri de cap, 90% aleg de obicei

tratamentul medicamentos, restul de 10% folosind produse naturiste/ homeopate.

Algocalminul este panaceul la care recurg cei mai muli pentru a diminua i alina durerile de

cap (63%), fiind de departe preferat de ctre toate segmentele de populaie. Urmatoarele cele

mai folosite medicamente la apariia acestor simptome sunt paracetamolul (36%) i

antinevralgicul (32%). Nurofenul (22%) i aspirina (21%) completeaz topul celor mai

folosite cinci medicamente in remediul durerilor de cap. Odata cu inaintarea in virst, crete i

preferina pentru medicamente cum ar fi antinevralgicul sau aspirina, in timp ce in rindul

tinerilor sub 30 de ani, Nurofenul i-a citigat o mare popularitate, fiind al doilea cel mai

folosit medicament dup algocalmin. Odat cu inaintarea in virst, atit ponderea celor care

acuz lunar astfel de dureri, dar i frecvena crizelor cresc. O persoan tinr, de pin in 30 de

ani, se plinge de dureri de cap in medie de 1.4 ori pe lun, in timp ce in randul persoanelor de

peste 50 de ani durerile de cap se instaleaz mult mai frecvent, in medie de 2.5 ori pe lun.

Metamizol sodic


28/37

Grupa farmacoterapeutic: analgezice, alte analgezice i antipiretice, pirazolone.

Indicaii terapeutice: dureri acute severe postlezionale sau postoperatorii; dureri de cauz

tumoral; alte dureri severe acute sau cronice, atunci cnd alte mijloace terapeutice nu sunt

indicate. Combaterea febrei, atunci cnd aceasta este refractar la alt tratament.

Contraindicaii:hipersensibilitate la metamizol sau la oricare dintre excipienii produsului,

hipersensibilitate la derivaii de pirazol, intoleran la antiinflamatoarele nesteroidiene

(AINS), afeciuni ale mduvei hematopoietice, antecedente de agranulocitoz, deficit de

glucozo-6-fosfatdehidrogenaz, porfirie hepatic acut. Deasemenea metamizolul este

contraindicat n timpul alptrii.

Precauii

Metamizolul poate determina apariia de fenomene alergice de tip anafilactic, de

exemplu agranulocitoz sau oc.

Deoarece agranulocitoza apare n mod neateptat i este independent de doz i de durata

tratamentului, n cazul apariiei febrei i/sau anginei i/sau ulceraiilor bucale se impun

ntreruperea imediat a tratamentului i efectuarea urgent a hemogramei. Continuarea

administrrii crete riscul de deces. n cazul tratamentului de lung durat, hemograma trebuie

monitorizat periodic.


29/37

Interaciuni

Nu se recomand asocierea metamizolului cu alte medicamente cunoscute ca

mielotoxice. Derivaii de pirazolon pot interaciona cu captopril, litiu, metotrexat i

triamteren. Metamizolul poate s modifice eficacitatea antihipertensivelor i diureticelor (cu

excepia furosemidului).

Deoarece metamizolul poate s scad concentraia plasmatic a ciclosporinei, aceasta trebuie

monitorizat n cazul utilizrii concomitente a celor dou medicamente.

Atenionri speciale

Pentru urmtoarele afeciuni riscul de oc anafilactic este mai mare:

-astm bronic alergic, rinit alergic;

-urticarie;

-intoleran la alcool etilic (dup ingestia unor cantiti mici apar: strnut, lcrimare,

hiperemie pronunat facial; intolerana la alcool etilic poate evidenia existena unui astm la

AINS);

-pacieni cu intoleran la colorani (de exemplu tartrazin) i la conservani (de exemplu

benzoat).

naintea nceperii tratamentului, este necesar o anamnez atent privind eventualele

afeciuni alergice, precum i antecedentele de alergie la derivaii de pirazolon sau la

salicilai.

n cazul pacienilor cu risc crescut de oc anafilactic, medicamentul se va administra

numai dac este absolut necesar, dup evaluarea atent a raportului risc potenial / beneficiu

terapeutic i sub monitorizare medical strict.

Medicamentul conine lactoz monohidrat. Dac medicul dumneavoastr v-a

atenionat ca avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l ntrebai nainte de a

lua acest medicament.

Sarcina i alptarea

Studiile preclinice efectuate la animale cu doze mari de metamizol au evideniat efecteteratogene. La ft exist riscul afectrii hematologice. Administrarea metamizolului n


30/3

preajma naterii poate provoca nchiderea prematur a canalului arterial. Ca urmare a datelor

prezentate, administrarea metamizolului trebuie evitat n primul i n ultimul trimestru de

sarcin; n trimestrul al doilea se poate utiliza numai dup analiza raportului dintre beneficiul

mamei i riscul la care este expus ftul.

Metaboliii medicamentului sunt eliminai n laptele matern; datorit riscului mielotoxic, n

urmtoarele 48 ore dup administrare se ntrerupe alptarea.

Capacitatea de a conduce vehi cule sau de a folosi u ti laje

Administrat n dozele recomandate, metamizolul nu are efecte asupra capacitii de a

conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze i mod de administrare

Aduli i copii peste 15 ani

Doza recomandat este de 500-1000 mg metamizol sodic (1-2 comprimate Alindor)

administrat oral de 1 - 3 ori pe zi. Doza pe 24 ore nu trebuie s depeasc 5 g metamizol

sodic (aproximativ 70 mg metamizol sodic/kg).

Se va alege doza minim cu care se pot controla durerea sau febra. Comprimatele se vor

nghii ntregi, cu o cantitate suficient de lichid (21-1 pahar cu ap).

Durata administrrii se stabilete n funcie de natura i gravitatea afeciunii.

Pacieni cu insuficien renal sau hepatic

Deoarece la pacienii cu insuficien hepatic sever i la cei cu insuficien renal

eliminarea metamizolului este ntrziat, la aceti pacieni nu trebuie administrate doze mari.

n cazul unei administrri de scurt durat nu este nevoie s se reduc doza. n ceea ce

privete administrarea de lung durat, nu exist suficient experien.

Vrstnici

La pacienii vrstnici sau cu stare general alterat trebuie luat n considerare faptul c

att funcia renal ct i cea hepatic pot fi afectate. Este necesar administrarea dozelor

minime eficace.


31/3

Copii sub 15 ani

La copiii sub 15 ani nu se administreaz metamizol sodic sub form de comprimate (se

recomand forme farmaceutice i concentraii adecvate vrstei).

Reacii adverse

Reacii anafilactice i anafilactoide

Metamizolul poate provoca rareori reacii anafilactice sau anafilactoide, cu evoluie

sever. Acestea pot s apar imediat dup administrarea oral, dar i la cteva ore dup

administrare (n general, ele apar n prima or dup administrare). Reaciile ana filactice se

manifest prin dispnee acut, chiar apnee, prin bronhospasm i edem laringian, hipotensiune

arterial mergnd pn la colaps, urticarie etc. Evoluia poate fi rapid letal dac nu se

administreaz tratamentul adecvat n timp util: se injecteaz imediat adrenalin, de preferin

intravenos lent (0,1-0,25 mg adrenalin, diluat n 10 ml soluie perfuzabil compatibil) n 5-

15 min; de asemenea, se introduce intravenos, injectabil lent sau n perfuzie, hemisuccinat de

hidrocortizon 250-500 mg.

Reaciile anafilactoide constau n apnee (prin spasm bronic i edem laringian) i/sau colaps.

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

La pacienii cu astm la AINS, a fost observat apariia crizelor de astm bronic.

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Pot s apar urticarie, erupii maculo-papuloase i cazuri izolate de sindrom Lyell sau

de sindrom Stevens-Johnson.

Tulburri cardiace

Apariia reaciilor hipotensive este corelat cu doza.

Tulburri hematologice i limfatice

Rar pot s apar leucopenie i foarte rar agranulocitoz sau trombocitopenie.

Principalele manifestri n caz de agranulocitoz sunt febra, angina ulcero-necrotic i

hemoragiile. Hemograma arat dispariia aproape total a polimorfonuclearelor, iar n mduv


32/3

se constat blocarea maturrii la nivelul promielocitelor. Apariia acestor manifestri impune

ntreruperea imediat a tratamentului cu metamizol sodic.

Tulburri renale i ale cilor urinare

Foarte rar, pot s apar insuficien renal acut sau nefrit interstiial, nsoit uneori

de un sindrom nefrotic, cu proteinurie.

Supradozaj

n caz de supradozaj acut au fost semnalate: grea, dureri abdominale, afectarea

funciei renale i rar simptome la nivelul SNC (vertij, somnolen, com, convulsii),

scderea tensiunii arteriale pn la oc i tulburri de ritm (tahicardie).

Dup administrarea de doze foarte mari, eliminarea unui metabolit netoxic (acid rubazonic)

poate determina colorarea n rou a urinei.

Dac administrarea de metamizol este recent se pot ncerca msurile uzuale de

scdere a absorbiei (lavaj gastric, respectiv administrare de crbune activat). Metabolitul

principal (4-N-metilaminoantipirina) poate fi ndeprtat prin hemodializ, hemofiltrare,

hemoperfuzie sau filtrare plasmatic.

Att tratamentul intoxicaiei, ct i prevenirea complicaiilor necesit internareantr-o unitate

de terapie intensiv.

Denumiri comerciale:

Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen (combinat cu Clorhidrat de pitofenon

i Bromometilat de fenpipramida), Queralin (combinat cu caferin i drotaverina hidrocloric)

Metamizolul poate provoca apariia unei boli grave, agranulocitoz, ce presupune

scderea masiv a globulelor albe din snge, care duce la scderea imunittii organismului.

De asemenea, naintea nceperii tratamentului este necesar o anamnez atent privind

eventualele afeciuni alergice, precum i antecedentele de alergie la derivaii de pirazol sau la

salicilai. Deoarece agranulocitoza apare n mod neateptat i este independent de doz i de

durata tratamentului, n cazul apariiei febrei, anginei, ulceraiilor bucale, se impune

ntreruperea imediat a tratamentului i efectuarea urgent a hemogramei, continuarea

administrrii crescnd riscul de deces. Potrivit unei rezoluii a Consiliului Europei, nainte de

nceperea utilizrii medicamentelor care conin metamizol este necesar consultul, iar n timpul

tratamentului pacientul trebuie s fie supravegheat de ctre medic, care, n cazul observrii

semnelor de agranulocitoz, va decide ntreruperea administrrii.


33/3

Avnd n vedere consecinele pe care aceste medicamente le pot provoca, ANM a

decis modificarea statutului pentru eliberare al medicamentelor care conin metamizol,

de la "medicament care nu se elibereaz pe baz de prescripie medical (OTC)" la

"medicament eliberat pe baz de prescripie medical care se reine n farmacie".

Decizia ANM referitoare la schimbarea statutului pentru eliberarea medicamentelor

care conin metamizol se va aplica tuturor medicamentelor care conin aceast substan.

,,Algocalminul se va putea cumpra,de la 1 februarie doar pe bazde reet, ca i

toate medicamentele care conin metamizol - Algoremin, Fabocalm, Metamizol Solacium,

Algiotop, Algoblock, Algozone, Alindor, Metamizol Farmacon, Quarelin, Novocalmin,

Sintocalmin, Centralgin. Specialitiiavertizaser ncde acum civa ani despre pericolelepe care le presupune consumul neavizat de algocalmin. De Ce News vprezinttoate aceste

informaiilegate de riscurile, uneori letale, ale metamizolului.

Potrivit reprezentanilor Ageniei Naionale a Medicamentului, dispoziia de eliberare a unor

calmante doar pe baz de reet se va realiza treptat, ntre februarie i iulie 2011, astfel nct

din luna august, medicamentele care conin metamizol nu se vor mai putea procura dect pe

baz de prescripie medical.Companiile farmaceutice productoare ale medicamentelor cu

metamizol au fost ntiinate de ANM s-i depun documentaia pentru modificareaautorizaiei (APP).

Dei, dup cum susine ANM, n Romnia nu s-au semnalat cazuri de reacii adverse

grave la metamizol, de tipul agranulocitozei, decizia luat de Consiliul tiinific al ageniei

este numai de prevenie i de micorare a unui consum exagerat al acestui medicament, care

n 2009 se afla pe primul loc n vnzri, iar n 2010 pe locul al doilea. n Rezoluia

ConsiliuluiEuropei, aflat n vigoare, se precizeaz c metamizolul se elibereaz pe baz de

prescripie medical (pentru eventuale reacii adverse, pentru verificarea eficacitii

tratamentului).

Otravla liber n casele oamenilor (Gardianul, aprilie 2009)

Interzis in marea majoritate a tarilor si drastic restrictionat in restul statelor,

algocalminul continua sa se vnda la liber in farmaciile romnesti. Desi specialistii au tras

nenumarate semnale de alarma asupra pericolului administrarii medicamentului, Ministerul

Sanatatii refuza sa ia masuri in acest sens. Medicii spun ca metamizolul poate provoca o


34/3

boala fatala, numita agranulocitoza, care distruge celulele din maduva osoasa, precursoarele

celulelor sanguine care asigura apararea organismului

Reprezentantii Asociatiei Romne pentru Studiul Durerii sustin ca 60 la suta din

medicamentele folosite in controlul durerii in tara noastra contin metamizol. Potrivit unor

studii recente realizate in patru spitale universitare din Romnia, peste 95 la suta dintre

pacienti primesc metamizol intravenos impotriva durerilor postoperatorii. Organizatia a

solicitat autoritatilor sa introduca noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea

metamizolului, avertiznd asupra pericolului reactiilor adverse extrem de grave ale acestuia

In SUA, metamizolul a fost retras complet de pe piata din 1977, in Marea Britanie, din 1965,

iar in Arabia Saudita, din 1980. In Suedia, Danemarca, Olanda, Grecia, Irlanda, Pakistan,

Ghana, Kuweit, Nepal, Bangladesh, Georgia si Lituania, medicamentul este strict interzis. In

Israel, utilizarea acestui medicament a fost restrictionata, administrarea lui fiind posibila

numai in spitale. Belgia a reglementat, in 1987, folosirea metamizolului doar cu prescriptie

medicala si a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri

Pentru romni, medicamentul preferat si ct se poate de uzual impotriva durerii este banalul

algocalmin. Att medicii, ct si pacientii recomanda si folosesc cu incredere acest tratament,

fara insa a cunoaste cu exactitate ct de periculos este medicamentul. Practic, algocalminul

este att de daunator, inct a fost interzis sau drastic restrictionat in foarte multe tari din

lume. Mai mult, in Belgia, medicamentul este trecut la categoria otravuri. Numai la noi, in

pofida avertizarilor, algocalminul continua sa fie accesibil oricui.

Metamizolul, substaninterzispnin Bangladesh

Substanta controversata pe care algocalminul o contine, metamizolul, poate provoca o

boala fatala, numita agranulocitoza. Aceasta debuteaza cu o infectie foarte activa si

presupune distrugerea celulelor din maduva osoasa, precursoarele celulelor sanguine care

asigura apararea organismului. Metamizolul este prezent in aproximativ 60 la suta din

medicamentele folosite in controlul durerii la noi in tara, a declarat dr. Elena Copaciu,

presedintele Asociatiei Romane pentru Studiul Durerii si medic sef la Clinica ATI a Spitalului

Universitar Bucuresti. Aceasta a adaugat ca un studiu multicentric recent, referitor la

calitatea medicamentatiei postoperatorii, arata ca circa 95 la suta din bolnavi primesc

metamizol intravenos pentru controlul durerii postoperatorii. Studiul a fost realizat in patru

spitale universitare dinRomania.


35/3

Doctori i cer i nterzicere sau restricionare

Asociatia Romana pentru Studiul Durerii trage un semnal de alarma si sustine ca se

impun noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea de metamizol. Factoriide decizie

trebuie stabileasca cu exactitate daca mai este nevoie sa mentinem pe piata farmaceutica

combinatiile care contin metamizol. Se impune corecta informare a pacientilor in legatura cu

riscurile unei automedicatii incorecte, dar si cresterea gradului de informare a medicilor

prescriptori in legatura cu reactiile adverse induse de acest medicament, a explicat dr.

Elena Copaciu, care a adaugat ca riscul estimat de agranulocitoza este de 1 la 20.000 de

administrari. Pe langa aceasta boala, metamizolul mai poate da si alte reactii adverse de tip

alergic, la fel de grave, care pot duce la moartea pacientului, chiar si cu terapie intensiva

prompt aplicata. Pe langa socul anafilactic, mai pot aparea si reactii alergice moderate, de

tip bronhospasm, crize de astm bronsic, dereglari ale functiilor ficatului, rinichilor si

plamanilor, dar si hipotensiune arteriala si reactii de tip greata sau voma. La noi nu exista

date despre reactiile adverse ale metamizolului, pentru ca acestea nu se monitorizeaza, dar

specialistii spun ca e imposibil ca dintr-o sala de conferinta sa nu se gaseasca medici care sa

povesteasca despre complicatii alergice grave, care i-au facut sa fie mai atenti la prescrierea

de metamizol. Unul dintre pericolele utilizarii acestei substante este generat de usurinta cu

care orice individ o poate procura. Ea poate fi eliberata fara nici un fel de prescriptie

medicala. Nu exista nici un control asupra consumului, riscul agranulocitozei neputnd fi

evitat.

n Belgia, eticheta algocalminului are un cap de mort

Metamizolul a fost lansat pe piata farmaceutica pentru prima data in 1921, n

Germania, de firma Hoechst. n 1922 a fost deja descrisa agranulocitoza, dar numai dupa

cteva decenii de utilizare, metamizolul a fost asociat cu reactii adverse fatale si, n primul

rnd, cu agranulocitoza. In SUA, printr-o hotarre a FDA, metamizolul a fost retras complet

de pe piata din 1977, n Marea Britanie din 1965, iar n Arabia Saudita din 1980. Asociatia

Medicala Americana a atentionat pericolele potentiale ale utilizarii acestor preparate nca n

1973. Datorita riscului mare de agranulocitoza, retragerea metamizolului n Suedia s-a facut

din 1973, nsa n urma unei contraofensive a producatorilor cu prezentarea unor date

optimiste, statul suedez cedeaza si reintroduce metamizolul pe piata n 1995. Aparitia nsa aunor noi cazuri de agranulocitoza ca rezultat al utilizarii metamizolului timp de 6-7 zile oral


36/3

sau parenteral ntr-un interval de 3-4 luni a dus la scoaterea metamizolului de pe piata

suedeza n 1999. Danemarca a interzis utilizarea sistemica a metamizolului nca din 1979.

Israelul a restrictionat in 1995 utilizarea parenterala a metamizolului sodic numai n spitale.

Belgia a reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai dupa prescriptie medicala si

a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri, cu obligatia aplicarii pe flacon a

etichetei cap de mort.Germania, prin hotarri emise n 1987, a restrictionat utilizarea

preparatelor ce contin metamizol, retragnd de pe piata combinatiile ce includ aceasta

substanta. Spania n 1989 a retras de asemenea combinatiile de metamizol cu exceptia celor

spasmolitice, pastrnd metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice,

postoperatorii si febrei care nu raspunde la alte analgeziceantipiretice. n Olanda,

producatorii au luat n 1990 hotarrea de a retrage de pe piata produsele ce contineau

metamizol n diverse combinatii. Metamizolul a mai fost retras si din Grecia, Irlanda,

Pakistan, Ghana, Arabia Saudita si Kuweit. Cazurile cele mai recente sunt Nepal,

Bangladesh, Georgia si Lituania.

Aicitit cu atenieprospectul acestui medicament?

Compania producatoare avertizeaza prin prospect asupra reactiilor adverse

importante, chiar daca formularea este un pic vaga si se foloseste un limbaj medical

specializat: Atentie!Acest medicament poate provoca fenomene alergice de tip anafilactic,

mergnd pna la agranulocitoza sau soc. Deoarece agranulocitoza apare n mod neasteptat

si este independenta de doza si de durata tratamentului, n cazul aparitiei febrei, anginei

si/sau ulceratiilor bucale sunt obligatorii ntreruperea imediata a tratamentului si efectuarea

urgenta a hemogramei. Continuarea administrarii creste riscul de deces. n cazul

tratamentului de lunga durata trebuie controlata periodic hemograma. Riscul de soc

anafilactic este mai mare la pacientii cu astm bronsic alergic, rinita alergica si urticarie.

naintea nceperii tratamentului este necesara o anamneza atenta privind eventualele

afectiuni alergice, precum si antecedentele de alergie la derivatii de pirazol sau la salicilati.

n cazul pacientilor cu risc crescut de soc anafilactic, produsul se va administra numai daca

este absolut necesar, dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic si

sub stricta supraveghere medicala. Medicamentul poate provoca hipotensiune arteriala,


37/3

uneori severa (mai ales n caz de injectare intravenoasa prea rapida), hipotonie, hipovolemie,

deshidratare, instabilitate hemodinamica, soc hemodinamic, hiperpirexie.3

3http://www.dcnews.ro/agocalminul-numai-cu-reteta-afla-aici-cum-poate-provoca-moartea-medicamentul-preferat-al-

romanilor_35719.html#sthash.oC7hZABN.dpuf

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Documents

Transcript of ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE