ANTIDIABETICOS

ORALES

DR GERKLOS BAST ALMONACID

MEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

• Sulfonilureas

• Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA

• Biguanidas

• Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA

• Inhibidores alfa-glucosidasa

ANTIDIABETICOS ORALES

Tubo digestivo Músculo

PáncreasPolisacáridosAlmidónGlucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

C BetaInsulina

GLUCOSA

otros Hígado

Gl.

Acarbosa

a-gl.

INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA

Tubo digestivo Músculo

PáncreasPolisacáridosAlmidónGlucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

Glucosa

C Beta Insulina

GLUCOSA

otros Hígado

Gl.

SECRETAGOGOS DE INSULINA

SulfonilureasNateglinida

• Eficacia :

- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva

- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %

• Seguridad:

- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida

• Si insuficiencia renal leve gliquidona• Si insuficiencia hepática leve glipizida

SULFONILUREAS

SECRETAGOGOS

SULFONILUREAS

NATEGLINIDA

PRIMERA GENERACION

SEGUNDA GENERACION

CLORPROPAMIDA

1)

DERIVADOS D-FENILALANINA2)

GLIBENCLAMIDA

GLIMEPIRIDA

GLIPIZIDA

GLICAZIDA

GLIDIABET - FERRERGLIDIABET - FERRER

EUGLUCÓN -EUGLUCÓN -

STARLIX - NOVARTISSTARLIX - NOVARTIS

MINIDIAB - PHARMACIA MINIDIAB - PHARMACIA

DIAMICRÓN - PROFARMADIAMICRÓN - PROFARMA

AMARYL - AVENTISAMARYL - AVENTIS

DAONIL - AVENTISDAONIL - AVENTIS

DIABINESE - PFIZER DIABINESE - PFIZER

Duración (h) Dosis inicial (mg/día)

Dosis máxima (mg/día)

GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15

GLICLACIDA 6-1512-24

80 30

320 120

GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20

GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120

GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20

GLIMEPIRIDA 8-24 1 8

SULFONILUREAS

- Comienzo de acción rápido (30 min)

- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)

facilita el horario de las ingestas.

MEGLITINIDAS

Repaglinida y Nateglinida

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16

NATIGLINIDA 30-60 360

(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

EFICACIA EN MONOTERAPIA:

• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina

en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor

control de las glucemias postprandiales.

• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por

lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares

de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia

convencional”

MEGLITINIDAS

EN COMBINACIÓN:

“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c

• Efectos secundarios similares

MEGLITINIDAS

Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y

metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación

metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

EN COMBINACIÓN:

BIGUANIDAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

METFORMINA 850 3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS

• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)

• Disminuye la gluconeogénesis hepática

• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos

• No afecta la secreción pancreática

• No causa hipoglucemia

• Mejora el perfil lipídico

• Disminuye el apetito y el peso corporal

Condición de riesgo

Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa

Presión arterial LDL

TG

Peso

Índice cintura-cadera

Resistencia insulina

Insulina

Niveles glucosa

Resistencia a la insulina

Progresión DM tipo 2

Complicaciones macrovasculares

BIGUANIDAS

Efectos de la metformina en individuos obesos

con riesgo de Diabetes Tipo 2

ROSIGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

EFICACIA:

La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos

aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y

rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos

comparadores metformina y sulfonilureas.

SEGURIDAD:

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL

Repaglinida NOVONORM, PRANDIN

Nateglinida STARLIX

Pioglitazona ACTOS

Pioglitazona + Metformina COMPETACT

Rosiglitazona AVANDIA

Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET

Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM

Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación)

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

ACARBOSA 150 600

MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:

reducción

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

glucemia basal: 25-30 mg/dl

glucemia postprandial: 40-50 mg/dl

HbA1c: 0,5 – 1%

SEGURIDAD:

- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)

- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Problema Evitar (o valorar)

Ganancia de peso

Efectos adversos GI

Hipoglucemia

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Insuficiencia cardiaca

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)

Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Glitazonas, biguanidas

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2010

Limitaciones de los actuales tratamientos

Hipoglucemia

Efectos adversos GI

Acidosis láctica

Aumento de peso

Edema

transaminasas

Contraindicaciones poblacionales

Eficacia monoterapia

Baja tasa respuesta

Sulfonil-ureas

Insulina MetforminaInh.- glu-cosidasas

Glitazonas

Limitaciones de los actuales tratamientos

Política sugerida para la selección de un antidiabético oral

Estado glucometabólico Fármaco

Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina

Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos

Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-glucosidasas

Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Selección del fármaco más adecuado...

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir

insulina

Combinar

3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA

SULFONILUREA GLITAZONA

HbA1c≥7%

GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+ METFORMINA

+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

HbA1C>7%

Se pasará al nuevo escalón

terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses.

HbA1c<7%

OK

HbA1C>7% HbA1c≥7%

+ ++

+

EASD- ADA DM 2 (2006)

+

INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA

- Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).

- Es la asociación con mayor experiencia de uso.

- Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos.

- Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia.

- Experiencia de uso más limitada.

- Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL)Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis

METFORMINA +INSULINA

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 – 2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina 1 – 2%

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 – 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 –2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina 1 – 2%

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 –1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

INCRETIN MIMÉTICOS

Incretinas

Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta

a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Mantienen el control glucémico aumentando la producción de

insulina y disminuyendo la producción de glucagon en

respuesta a una elevación de la glucemia.

Estudios experimentales in vitro han demostrado que las

incretinas tienen un papel importante en la replicación de las

células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la

relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es

desconocido.

GLP-1 y GIP

La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en

comparación con la vía IV)

El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada

dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las

incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de

manera significativa

Incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiología de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiología de las incretinas: GLP-1

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que

dependen de la glucosa

*p<0,05 GLP-1 frente al placeboNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.

PlaceboInfusión de GLP-1

Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.

Glu

cosa

(mm

ol/L

)G

luca

gó

n(p

mo

l/L)

Tiempo (minutos)

25020015010050

15,012,510,07,55,0

2015105

0 60 120 180 240

Insu

lina

(pm

ol/L

)

*

*

* * *

** *

* *

* * **

* * * *

*

Infusión

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de glucosa

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

Fisiología de las incretinas

Fisiología de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradación rápida (minutos)

Degradación rápida (minutos)

Fármacos incretin miméticos

A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Exenatida

– Liraglutida

B) Inhibidores de la DPP- IV

– Sitagliptina

– Vildagliptina

– Saxagliptina

Fármacos incretin miméticos

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones

Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA

Análogos incretinas

Exenatide (Byetta ®, Lilly)

- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona

- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea

Liraglutide (Novo Nordisk)

EECC Fase III

Inhibidores DDP-IV

Sitagliptina (Januvia ®, MSD)

- Monoterapia

- Terapia combinada con metformina o glitazonas

- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea

Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)

Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona

Saxagliptina (Bristol-Myers)

EECC Fase III

Disponible en

España

NO

(Finales 2008)

NO

SI

NO

(Durante 2008)

NO (3-4 AÑOS)

Análogos GLP-1: eficacia

- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)

GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):

a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)

b) reducción glucemia ayunas similar

c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: pérdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

Análogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)

HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo

también una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)

vómitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos

PANCREATITIS AGUDA

Análogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)

DESARROLLO ANTICUERPOS:

67% con exenatide !!!!

- Parece no tener importancia clínica

- No asociados a efectos adversos

- No detectados con liraglutida

Exenatide (Byetta©, Lilly) Se une a los receptores del GLP-1 Semivida: 2,5 horas Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al

mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día Administración subcutánea Reducción de HbA1c: 0,8 – 1% Induce pérdida de peso Efectos secundarios:

Nausea Pancreatitis Desarrollo de anticuerpos

Contraindicado en IR severa

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos

Fuente: Informe EMEA, 2006

Pérdida de peso

Motivos:

a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta

b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso

en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina

- Saxagliptina

GLUCEMIA

a) reducción HbA1c 0,8 %

b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)

PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)

- menor que con sulfonilureas

- mayor que con metformina

PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.

- ligera reducción TG

HIPOGLUCEMIA: rara.

GASTROINTESTINALES.

No nauseas, vómitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos

efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:

CEFALEA ( 5%)

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina

- Saxagliptina

Sitagliptina (Januvia©, MSD) Dosis: 100 mg /día Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% Efectos secundarios

Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)

Contraindicado en IR severa

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir

insulina

Combinar

3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

Añadir

incretina

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un

metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of

incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA

2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clínica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina

Requiere reserva pancreática

Disminución HbA1c 1% a 2%

Uno o dos al día: sulfonilureas

Tres al día: Nagletinida - Repaglinide

Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia

Hipoglicemia

Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a diferencia de glimepirida

Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina

Requiere reserva pancreática

Disminución HbA1c 1% a 2%

Uno o dos al día: sulfonilureas

Tres al día: Nagletinida - Repaglinide

Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia

Hipoglicemia

Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a diferencia de glimepirida

Secretagogos de InsulinaSecretagogos de Insulina

NUEVOS FARMACOS PARA LA DIABETES