Anticuerpos monclonales biosimilares: Fundamentos científicos y regulatorios

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Dr. Fermin Ruiz de Erenchun, Octubre 2013

Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos

Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación

Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

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arm

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ticalsTipos de Productos Farmacéuticos:

Químicos

• Productos farmacéuticos Químicos

– Fabricados mediante síntesis química

– Moléculas pequeñas, simples y de bajo peso molecular

– Fácil de caracterizar y purificar

– Estructura rígida y estable

Ejemplo enseñado: Valium

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ticalsTipos de Productos Farmacéuticos :

Productos Farmacéuticos Biologicos

• Productos Farmacéuticos Biologicos

– Fabricados mediante biotecnología utilizando segmentos de DNA humano, bacteriano o líneas de células animales

– Moléculas grandes, heterogéneas, de alto peso molecular

– Estructura inestable y flexible

– Difícil de caracterizar y purificar

– Procesos complejos de fabricación

– Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab

Ph

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ticalsTamaño, Estructura y Complejidad

Tam

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Molécula grande Farmacéutica

Hormona humana de crecimiento

(hGH)~ 3,000 átomos

Coche~ 3,000 lbs

Molécula Biologica Grande

Anticuerpo IgG ~ 25,000 átomos

Jet comercial~ 25,000 lbs (sin combustible

Pequeña Molécula Química

Bicicleta~ 20 lbs

Aspirina21 átomos

Microheterogeneidad de una Proteína

Molécula Pequeña

Farmacéutica

Fármaco de Origen

Proteico

• Los Productos Farmacéuticos Biológicos son mezclas muy complejas, sensibles, heterogéneas de moléculas de proteínas.

• Cada entidad molecular de esta mezcla se caracteriza por sus específicas propiedades físicas, químicas y biológicas.

• Cualquier cambio en la composición de esta mezcla va potencialmente a afectar a la seguridad de los pacientes y a las posibilidades de curación.

Conclusiones

Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos

Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación

Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

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El proceso de fabricación de los productos biológicos es también muy complejo

El proceso es el producto

Cada etapa del complejo proceso de fabricación confiere propiedades únicas en el producto biológico resultante

Fermentación

Ampliación yproducción de

grandes cantidadesProcesamiento ypurificación

Formulación

Establecimiento de células generadas por ingeniería genética que producenel producto deseado

Clonación enVector de ADN

Transferencia acélula huésped

Células de mamíferoso bacterianas

producen proteínas

Vector de ADN

Gen humano

El Proceso es el Producto

Producto X Producto Y

Proceso 2Proceso 1

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Biosimilares: Diferente proceso, diferente producto

Biosimilar que no es identico al original

Aunque el biosimilar utilice las mismas líneas celulares que el innovador,

el resto de las etapas del proceso de fabricación serán diferentes

Mismo gen como el innovador

FermentaciónClonación en

Vector de ADN

Transferencia acélula huésped

Células de mamíferoso bacterianas

producen proteínas

Gen humano

Formulación

Vector de ADN

Diferencias en el proceso

Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos

Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación

Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

Los Requisitos Regulatorios Globales Reflejan la Complejidad de los Productos Biológicos• La industria farmacéutica es la segunda industria más regulada en el mundo

tras la industria aeronáutica.

• Los fabricantes de productos biológicos deben cumplir con un amplio conjunto de normas y documentos guía para asegurar la calidad y seguridad de los productos biológicos.

• Reglamentos y Directrices para el Desarrollo y Fabricación de Productos Biológicos– FDA EE.UU.

• (9) Regulaciones / Reglas propuestas;• (6) Documentos sobre puntos a considerar;• (22) Documentos Guía

– EMA • (18) Directrices

– ICH • (10) Documentos Guía

• Seguridad y Eficacia– ICH S6 Evaluación preclínica de la seguridad de los Productos Farmacéuticos de

Orígen Biotecnológica – EMA: Investigación Clínica de la Farmacocinética de Proteínas Terapéuticas,

Investigación Clínica de los Productos del Factor Recombinante VIII y IX , Evaluación de la Inmunogenicidad de Proteınas Terapéuticas de origen Biotecnológica, Comparabilidad de los Productos Medicinales de Origen Biotecnológica después de un cambio en el Proceso de Fabricación - Asuntos No Clínicos y Clínicos

Ph

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ticals

Calidad

No-clínico

Clínico

Completo más comparación con referenciaReducido pero con comparación con referenciaReducido pero con comparación con referencia

Source: Modified from EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan

EMA Dosier. Requisitos para los Biosimilares

Referencia cruzada - clase especifica

Seguridad y Eficacia

Ejercicio de Comparabilidad - producto especifica

Calidad, Seguridad y Eficacia

Referencia cruzada

Referencia cruzada

Módulo CTD(Documento Técnico Común)

Innovador

Biosimilar

Sustitución y Conversión; una práctica común para los fármacos sintéticos químicos– ¿ Puede aplicarse los biológicos?

•Substitución (Automática):

– La práctica por la cual otro producto al especificado en la prescripción es dispensado al paciente, sin el consentimiento previo del médico tratante.

– Una variación de sustitución es practicada en algunos países, donde, si el médico prescribe por principio activo, el farmacéutico puede decidir el dispensar cualquier producto con el mismo ingrediente activo.

•Conversión:

– La decisión del médico de sustituir un fármaco por otro con la mismas intención terapéutica.

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• Intercambiable o intercambiabilidad significa que: – El producto biológico es biosimilar al producto de referencia

– Se puede esperar que produzca el mismo resultado clínico del producto de referencia en cualquier paciente al que se le ha dado

– Para un producto administrado más de una vez, los riesgos en la seguridad y reducción de eficacia por alternar o cambiar no son mayores que con el uso del producto de referencia sin alternar ni cambiar

– El producto intercambiable puede ser sustituido por el producto de referencia sin la intervención del profesional de salud proveedor

Intercambiabilidad(Asunto Científico/Médico)

EMA Perspectiva enSustitución/Intercambiabilidad

• Las Normativas de Sustitución e intercambiabilidad son decisiones fuera de las atribuciones de la EMA

• Intercambiabilidad puede tener diferente significado en diferentes territorios

• La EMA, con base en la evaluación del Dossier de Autorización de comercialización (EPAR sigla en inglés), provee información de datos de calidad, seguridad y eficacia y como para todos los productos un plan de manejo de riesgo y Farmacovigilancia

• Esta información puede ser considerada por las Autoridades Sanitarias y profesionales de la Salud cuando tomen decisiones sobre intercambiabilidad o sustitución de medicinas

17Adapted from Falk Ehmann, EMA

EMA Perspective onInterchangeability/Substitution

18http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf

EU Reguladores Perspectiva sobreIntercambiabilidad/Sustitución

• La sustitución automática no es apropiada para los productos biológicos y, adicionalmente, los biosimilares comercializados actualmente en la UE son productos dispensados en el hospital que no están cubiertos por las normativas de sustitución en la farmacia de calle.

• Los países de la UE han establecido regulaciones específicas para prevenir la sustitución automática (ej. Francia, Alemania y España han incluido biológicos en la lista de productos que no pueden ser sustituidos automáticamente).

• Cambiar un paciente de un producto biológico a un biosimilar es responsabilidad del médico tratante.

19Sol Ruiz and Gonzalo Calvo

Journal of Generic Medicines: The Business Journal for the Generic Medicines Sector 2011 8: 4

Sustitución automática: posición de Health Canada

20

“Los estudios clínicos pueden justificar la intercambiabilidad terapéutica, pero su relevancia puede que no dure.

En el trascurso del tiempo, los fabricantes de biosimilares (SEBs) y biológicos de referencia hacen cambios de fabricación independientes, estas diferencias pueden ser introducidas….

Por esta razón, Health Canada no apoya la sustitución automática.”

July 29, 2010 Letter from Health Canada to Provincial / Territorial Drug Plan Directors

No está claro qué

medicamentos están

relacionados con los eventos adversos

Informar sobre los Eventos Adversos: La importancia de la trazabilidad para pacientes y prescriptores

El farmacéutico dispensa un

biológico disponible o el más barato con

el mismo PA

El médico prescribe por Marca y DCI

El farmacéutico dispensa la marca

declarada o contacta el médico para

acordar el cambio

Quién reporta NO tiene acceso imediato a la marca exacta dada a

los pacientes

La prescripción por MARCA y PRINCIPIO ACTIVO permite a los médicos acceder rápidamente al producto dispensado cuando se reportan EAs

En el caso de un EA, quien reporta sabe exactamente que

marca se dispensó el paciente

Los médicos saben que

medicamentos están

relacionadas con los eventos

adversos

El médico prescribe sólo

por PA

?Si se produce un EFECTO

ADVERSO

Si se produce un EFECTO ADVERSO (EA)

Solo PRINCIPIO ACTIVO (PA)

Marca y PRINCIPIO ACTIVO

Trazabilidad

• El artículo 102 de la Directiva 2010/84/EC (que modifica la Directiva 2001/83/CE)– Medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado

o vendido en su territorio que es objeto de un informe de sospecha de reacción adversa, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamento, de acuerdo con el artículo 1 (20), y el número de lote

• Guía de la EMA sobre Anticuerpos Monoclonales Biosimilares– Deben adoptarse las medidas adecuadas para identificar el nombre y número de lote del

medicamento usado por los médicos• Reforzar la trazabilidad• Identificar informe de reacciones adversas sospechas

• Normas Mínimas Propuestas– Prescribir únicamente por marca

– Los productos biosimilares e innovadores no deben ser sustituidos de forma automática sin el consentimiento previo del médico y del paciente

– Lote o número de lote

22

En base a la ciencia, la estrategia de mitigación de riesgo para Biosimilares se basa en cinco pilares indispensables:

The use of existing copies of biotherapeutic products that have not gone through an adequate development program is not

recommended due to potential safety implications.

Ciencia

Sim

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Biosimilaridad

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Doing now what patients need next