Anticorps anti-FVIII Hémophilie acquise H Lévesque, Rouen Journée André Thénot – 6 février...
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Hémophilie acquise
Affection rare - prévalence augmente avec l’âge
Diagnostic en règle aisé Stratégie fonction du terrain Urgence thérapeutique
Si complications hémorragiques Mais aussi pour éradiquer l’auto-anticorps
o Pas ce consensus, mais recommandations d’experts récentes
o Attention au terrain de survenue o Importance du suivi : récidive possible
Etude SACHA
Déclarés n=149 / 4 ansIncidence annuelle 0,6 / M Hab
Inclus n = 862 violations protocoles2 décès à l’inclusion, données = 0Total n = 82Notifiés non inclus n = 67
Clôture du fichier informatique4 septembre 2006
4 ans d’inclusionUn an de suivi
Incidence : UK Register 1.48 / million / an (P Collins. Blood 2007)Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.
SACHA study : H Lévesque, JY Borg. J Thromb Haemost 2007 Âge moyen : 71.9 16 ans Range = [24 – 104]
> 70 ans 54/82 (69%), > 75 ans 45/82 (57%) > 80 ans 30/82 (38%)
50 hommes – 32 femmes Caucasiens n = 76, Africain n= 5, Caucasien-asiatique n = 1
sexe et âge de découverte
[20-30[ [30-40[ [40-50[ [50-60[ [60-70[ [70-80[ [80-90[ [90-100[ [100-110[
homme femme
EACH 2 registration status on February 5 2009 Number of patients: 449
Sweden 11Switzerland 4
Spain 35
Portugal 10
Nederland18Italy 56
Hungary 17
Germany 40
France 25
Austria 17UK 7
9326
38
40
20
10530
46
Analyse intermédiaireN= 319H/F :49.8/50.2Age : 72 (13-93)
11
6
7
Hémophilie acquise : diagnostic en règle aisé…Expression clinique : syndrome hémorragique diffus Hématomes sous-cutanés +++ Hématomes profonds Rarement des hémarthroses NE PAS NEGLIGER les formes apparemment minimes
Homme de 47 ansalcoolismeantécédent = 0Sd hémorragiqueTCA allongéAntécédents familiaux = 0Traitement anti-thrombotique = 0FVIII <1%, Ac anti - FVIII : 328 u béthesda
Homme de 88 ans
Sd hémorragique sous-cutanéd’apparition brutaleTCA allongé
FVIII < 1%Anti - FVIII 96 u béthesda
Disparition de l ’anticorpsà J 120 (P + CPM)
Circonstances du diagnostic Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)
o Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins
de 30 jours, mais évocateur d’HAo 15 transfusions dans les 6 mois précédents (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)
TCA allongé : (11) o antécédents hémorragiques 5/11o Totalement asymptomatique 6
SACHA
UK Register 172 cas d’HA, mais données disponibles 155 casManifestations hémorragiques dans 149 cas (95%)
Syndrome hémorragique au diagnostic : SACHA:Ecchymoses localisées (22) ou diffuses (28) : 50 /71Hématomes musculaires : 28Hémorragies digestives : 4Hémorragies rétro péritonéales : 6Épistaxis 2, gingivorragies 2, génitale 1, oculaire 1Hématurie : 5Hémarthroses : 7Hématome intracérébral : 1
UK Register
Critères de sévérité de l'hémorragie : Hémoglobine initiale
< 10 g/dl : 76/82 < 8 g/dl : 70/82
Transfusions : Transfusion avant l’inclusion
o Dans 39 cas premiers signes datant de 15 j à 11 mois
o Dont 15 transfusions dans les 6 mois précédentso (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)
Transfusion après l'inclusion o dans 38 cas : nombre moyen de culots 4.6 : 2-21o Délai moyen Dg et transfusions : 33,8 +/-53 jours (1-
207)
Nombre moyen d’épisodes hémorragiques/patient/an = 1,4
12
40
17
4 31 1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
nom
bre
de
pati
en
ts
Affections associées
UK register (150/172) SACHA (82/82)
Aucune 95 (63,3%) 40 (49%) ou 51 (62%)
MAI 25 (16,6%) 14 (17%) PR 9 2 PPR 3 2 LED 3 2 Autres 10 8Cancer 22 (14,6%) 16 (12,2%)
évolutif dans l’année 5Cutanée 5 (3 pemphigus) 4 (3 pemphigus)Post partum 3 (2%) 6 (7%)
20 à 164 j (20, 50, 89, 111, 133, 164j)
Affections associées N = 319 (EACH 2)
Idiopathique 176 (55.2%)
Post-partum 27 (8.5%)
Maladies auto-immunesPRLEDSjögrenPhemphigusAutres
23 (7.2%)92219
Affections malignes- évolutives- non évolutives- Hématologique- MGUS
31 (9.7%)9
157
8 (2.5%)
Autres : médicaments, infections, post-op, multiples
62 (19.4%)
Diagnostic biologique : aiséTCA allongé, absence d’antécédents familiaux, Sd hémorragique, Tt = 0Difficulté si AVK y penser +++, demander le TCA
TCA moyen 2.2 +/-2.3 témoin UK register Facteur VIIIc 4 % +/- 5 %
FVIII < 1%, n = 17 30 % FVIII < 5%, n = 52 36,3% FVIII entre 5 et 10, n = 20 > 5% 33,7% FVIII > 10%, n = 6
Anticorps anti-facteur VIII humain : Titre moyen = 89.4 ± 328.3 UB 0-10 UB
6,4% Range = [1 - 2800] 11-100 UB 80,5%
> 100 UB 11, 1%
Isolated prolonged aPTT
Mixing test
aPTTcorrection
Weak / noaPTT
correction
Consult comprehensivehaemophilia care centre
Suspect clottingfactor deficiency
Measure FVIII, IX, XI, XII
Suspect AH or LA
Exclude heparin contamination
Confirm aPTT
Consider anticoagulant influence
Negative personal and family history of bleeding disorder
No bleeding
Acute bleeding
Occult bleeding
Trauma
Invasiveprocedures
Traitement : encore beaucoup de questionsRecommandations à paraître Hematologica et Arch Intern Med 2009
Traiter le syndrome hémorragique « sévère » Critères de sévérité ? Critères d’efficacité ?
Eradiquer l’autoanticorps Peu de place pour les IgG Toujours corticoïdes en première intention En deuxième ligne : recours aux
immunosuppresseurs• Mais efficacité discutée• Place du rituximab ?
Prise en charge thérapeutique initiale (SACHA)
Traitement anti-hémorragique : Inclus Non inclus n=82 n=27/45
NovoSeven® seul : 28 12
FVIIa + FVIII 1FVIIa + FEIBA 1Feiba® seul 6 1 Facteur VIII porcin 0 0Facteur VIII humain seul 1 1 (2 PFC)DDAVP seul 1 0
Aucun traitement 44 13
53,6% 48,1%
Prise en charge thérapeutique initiale
Traitement anti-hémorragique (SACHA) :
Traitement
Dose totale moyenne par kg poids corporel
Durée moyenne de traitement
rFVIIaN= 27
0,8 mg/kg +/- 0,8(min 0,01- max
3,0)
4,4 +/- 5,9 j( min 2.0 – max
33.0)
FEIBAN=6
620 UI/kg +/- 433(min 136-max
1250)
12,8 +/- 12,3 j(min 1.0 – max
32.0)
Critères de gravité et traitement anti-hémorragique
Traitement + (n=38)
Traitement - (n=44)
Age 77 70
TCA M/T 2.7 2,5 ( 6 pat. ≥3
FVIII ag 4,3% (10 ≤ 1%) 3,9% (14 ≤ 1%)
Anticorps anti-VIII 64 UB 32 UBSd hémorragique dans
l’année24 pts (65%) 24 pts (70%)
Un seul type de saignement
(ecchymoses)
13 pts (35%) 14 pts ( 41%)
2 types de saignement
21 pts (57%) 13 pts (38%)
> 2 types de saignements
3 pts (8%) 5 pts (15%)
SACHA (n = 82)
Syndrome hémorragique : traitementRecommandations
Francesco Baudo,
Peter Collins,
Angela Huth-Kühne,
Jørgen Ingerslev,
Craig M. Kessler,
Hervé Lévesque,
Maria Eva Mingot Castellano,
Midori Shima
Jean St-Louis
Groupe d’expertsÀ paraître
Hematologica 2009Arch Intern Med 2009
Syndrome hémorragique
Hémorragies fatales 18 à 22% dans les registres anciens9% : 13/143 dans Registre UK (P Collins Blood 2007)
Décès précoces : hémorragies digestives, cérébrales ou RPDécès tardif possible
Pas de corrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique
Nécessité d’évaluer le rapport risque bénéfice du traitement
Syndrome hémorragique qui « nécessite « un traitement anti-hémorragique.
Difficile de tout envisager, MAIS indications formelles si : Rétropéritonéale ou rétro-pharyngéeMusculaire avec ou sans syndrome des logesGastro-intestinale, pulmonaire, post-opératoireHématurie sévèreHémorragies multi-sites
Ecchymoses ou hémorragies sous-cutanée même diffuses NE SONT PAS A ELLES SEULES une indication
Suivi de l’hémoglobine et de hématocrite +++
We recommend that anti-haemorrhagic treatment be initiated in patients with AHA and active severe bleeding symptoms irrespective of inhibitor titre and residual FVIII activity.
We recommend the use of rFVIIa* or aPCCs** for the treatment of severe bleeding in patients with AHA. We suggest bolus injection of rFVIIa 90 mcg/kg every 2-3 h until haemostasis is achieved.
We suggest a bolus injection of aPCCs between 50-100 IU/kgevery 8-12 h to a maximum of 200 IU/kg/day.
We suggest the use of recombinant or plasma-derived human FVIII concentrates or desmopressin ONLY if bypassing therapy is unavailable.
We recommend the prophylactic use of bypassing agents prior to minor or major invasive procedures.
We suggest that alternative treatment strategies be considered after failure of appropriate first-line treatment.
Critères de l’échec thérapeutique
Persistance du Sd hémorragique: en terme de pertes sanguines
Non modification ou baisse de Hb en dépit des transfusions
Augmentation de la taille de l’hématome en imagerie
Persistance d’un syndrome hémorragique après 48 h de traitementanti-hémorragique bien conduit
Nouvelle localisation hémorragique
Majoration douloureuse liée à l’hématome en dépit du traitement
Réponse au traitement immuno-suppreseur
0
10
20
30
40
50
60
M1 M3 M6 M12
CRSucess rate
25/7436.5%
36/5961%
Décès 7 20 24 27Info=0 1 3 4 4
47/5487%
50/5198%
SACHA
Traitement immunosuppresseur (SACHA)
Traitement Inclusion à un mois n = 82 n = 67
aucun 5 5Ig seul (post-partum) 3 0Ig en association 21 7
Corticoïdes seuls 22 30Corticoïdes + immunosuppreurs 44
CPM 36 27Azathioprine 5 Mycophenolate 3 1
Cyclophosphamide (CPM) seul 3 4
Corticoïde + anti-CD20 5 2
Décès 7
Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs
0,000
0,250
0,500
0,750
1,000
0,0 6,3 12,5 18,8 25,0
Sur
viva
l
Steroids + CPM
Steroids alone
NS
SACHA UK register
Tt 1ère ligne C : (n=81)
C + IS (n=57)
R+/-C+/-IS (n=19)
Age 77 (64-82) 76 (64-81) 70 (51-76)
FVIII (iu/dL) 2 (1.4-5) 2 (1-5) 2 (0-9)
Inhib (UB/ml) 14 (5-56) 30 (10-77) 14 (5-20)
Rémission complète
60 % 84 % 63 %
Délai FVIII> 70% 33 (16-73) 40 (15-85) 32(25-267)
Délai inhib = 0 32 (17-48) 33 (10-79) 32 (25-50)
Délai arrêt IS 124 (63-214) 70 (52-146) 68 (36-130)
Rechute 18 % 12.5% 0
Effets secondaires 25 39 26
EACH319
SUIVI BIOLOGIQUE à 1 an (SACHA)
M1 FVIII > 30% : 35/ 67
M3 FVIII < 30 % : 8 /50 M3 AC FVIII < 1UB : 35/43
M3 FVIII > 80% : 35/50 M3 FVIII > 150% : 17/50 M3 FVIII > 220% : 9/50
Suivi à 1 an (SACHA)
30/82 décès (36.6%) : 4 d’origine cardio-vasculaire
o IdM massif : dernier trt rFVIIa 8 j avant,o arrêt cardiaque : dernier trt FVIII 2 mois avanto 2 embolies pulmonaires
8 pathologies associées 4 hémorragies (dont une à 2 mois et une à 6
mois) 2 par hémorragies précoces (< 24 h) 1 ramollissement hémorragique 11 sepsis : tous corticoïdes et Endoxan
ou corticoïdes et anti-CD20
We recommend that all patients diagnosed with AHA receiveimmunosuppressive therapy immediately following diagnosis.
Registre américain : mortalité 22%, hémorragie majeures 87 %Green and Lechner Thromb Haemost 1981
Suivi de 28 patients non traités 64% de décèsGreen. Am J med 1991
Méta-analyse de Delgado de 249 sujetsMortalité sans traitement 41%,
diminuée à 20% sous immuno-suppresseur avec 11% de mortalitéen rapport avec l’inhibiteur
Br J Haematol 2003
Mais rémissions spontanées possibles…
Grands principes thérapeutiques.
We recommend that all AHA patients be treated initially with corticosteroids alone or in combination with cyclophosphamide to eradicate autoantibodies. We suggest corticosteroid therapy for inhibitor eradication at a dose of 1 mg/kg/day PO for 4-6 weeks, either alone, or in combination with cyclophosphamide at a dose of 1.5-2mg/kg/day for up to 6 weeks.
Une seule étude randomisée de 31 cas42 % de réponses corticoïde seuls (13/31)50% sous CPM seul (3/6)
Registre UK ( P Collins 2007)60-70% rémission sous stéroïdes seuls70-80% sous stéroïdes + CPM
Registres SACHA ou EACHpas de différence entre remission à 1 et mois sous stéroidesseuls ou associés au CPM
Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs
0,000
0,250
0,500
0,750
1,000
0,0 6,3 12,5 18,8 25,0
Sur
viva
l
Steroids + CPM
Steroids alone
NS
SACHA UK Register
Etudes Corticoïdes Corticoïdes + ISSazena 3/3 (100%) 4/4 (100%)Ji 7/8 (88%) -Bossi 9/10 (90%) 14/16 (88%)Sallah 8/9 (89%) 8/14 (57%)Yee 3/4 (75%) 9/11 (82%)Di Bona 5/8 (63%) 1/3 (33%)Spero 7/16 (44%) -Grunewald 1/3 (33%) 6/6 (100%)Sohngen 0/1 (0%) 7/7 (100%)Shaffer/Bayer/Lian - 23/23 (100%)Burnet - 4/6 (66%)Lian - 11/12 (92%)Green 7/10 (70%) -Holme - 5/11 (45%)Collins 2/3 (66%) 10/12 (82%)T 42/67 (62%) 97/116 (83%)
Delgado 2003
We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated.
Rituximab et HA1. Quelques observations ponctuelles d’efficacité2. Pas de données actuelles pour suggérer une efficacité supérieure Franchini M. Crit Rev Oncol Haematol 2007; 63 47-52
We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated.
Alternative thérapeutiques :AzathioprineVincristineMycophenolateCyclosporine
Attention aux effets secondaires des immuno-suppresseurs- sujet âgé- post partum
Mortalité infectieuse11.7% dans SACHA11% dans le Registre UK
The dose of corticosteroid therapy should be rapidly tapered off after successful therapy or after a switch to second-line treatment.
Cyclophosphamide therapy should be dosed according to haematological tolerance and administered for a maximum of 6 weeks,
We suggest that the potential risks and benefits of immunosuppressive therapybe considered for each patient individually. For example, post-partum women should not be treated with cyclophosphamideor other alkylating agents due to the risk of infertility.
If no response is achieved within 6-8 weeks, alternative combination therapies may be considered.
We suggest the application of immunotolerance regimens with or without immunoabsorption in AHA patients ONLY in the case of life-threatening bleeds or in the context of clinical research studies.
We DO NOT recommend use of high-dose intravenous immunoglobulin for anti-haemorrhagic treatment or inhibitor eradication in patients with AHA.
We recommend follow-up after a complete sustained response using aPTTand monitoring of FVIII:C - monthly during the first six months, - every 2-3 months up to 12 months -and every 6 months during the second year and beyond, if possible.
We recommend thromboprophylaxis according to ACCP guidelines following inhibitor eradication and sustained response in former AHA patients, especially those with very elevated FVIII:C levels.
Conclusion L’hémophilie acquise touche surtout les patients âgés
2/3 des patients ont plus de 70 ans Le mode de découverte est un syndrome hémorragique
dans la quasi-totalité des cas : 90% > 60% des patients ont 2 ou 3 types d’hémorragies
La disparition ou amélioration des syndromes hémorragiques a été observée dans près de 80% des cas
La tolérance des traitements hémostatiques était bonne Le taux de mortalité reste important du fait du contexte
de survenue, avec autant de mortalité hémorragique que iatrogène !