ANTICORPI. Immunità specifica Agisce in senso specifico, ossia per ogni tipo di stimolo viene...
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ANTICORPI
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Immunità specifica
Agisce in senso specifico, ossia per ogni
tipo di stimolo viene innescata una
risposta che vale per quello stimolo e non
per altri. Questa specificità assicura un
alto grado di efficienza, in quanto evita le
risposte non necessarie. Ha memoria
immunologica.
I componenti dell’immunità specifica
sono i linfociti ed i loro prodotti, gli
anticorpi.
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L’immunità specifica può essere di 2 tipi
* umorale (mediata da anticorpi).Le
cellule responsabili dell’immunità
umorale sono i linfociti B.
* cellulo-mediata (mediata dai linfociti T).Le cellule responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono i linfociti T.
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Cellule dell’ Immunità Specifica
•Linfociti B (Anticorpi)
•Linfociti T
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GLI ANTICORPI
Gli anticorpi sono molecole prodotte in risposta ad un antigene e sono capaci di formare un legame specifico con la sostanza che li ha indotti.
Gli anticorpi sono glicoproteine ed appatengono alla famiglia delle GLOBULINE (proteine globulari del siero).
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Le Ig, o molecole anticorpali, sono glicoproteine costituite da due tipi di catene legate da ponti S-S, e da una quota di 4-18% di carboidrati. L'unità di base delle Ig ha un PM di circa 150 KD. Consta di due catene leggere denominate L (light) e di due pesanti denominate H (heavy). Le catene sono unite tra loro soprattutto da ponti S-S ed in minor misura da forze non covalenti.
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STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
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Ciascuna catena è costituita da una parte costante (CH e CL) ed una variabile (VH e VL). Nelle regioni V, equivalenti al sito di legame per l'Ag la sequenza di Aa varia nei diversi anticorpi. Le catene sono ripiegate tridimensionalmente in loops o domains (domini globulari), determinati da legami S-S intracatena: le catene leggere hanno una sola VL ed una CL. Le pesanti hanno invece VH, CH1, CH2, CH3.
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Catene leggere
E’ stato dimostrato che le catene leggere
della maggior parte dei vertebrati esistono in
due forme strutturalmente distinte
Kappa e lambda
Qualsiasi tipo di catena leggera può
combinarsi con ciascuna catena pesante,
però, in ogni Ig, sia le catene pesanti che
quelle leggere sono dello stesso tipo.
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CLASSI E SOTTOCLASSI DELLE IMMUNOGLOBULINE
Nell’uomo vi sono 5 classi principali ed
alcune sottoclassi di immunoglobuline con
proprietà chimico-fisiche (peso molecolare,
carica…), biologiche (opsonizzazione) e
sierologiche (reazione con l’antigene) diverse
che dipendono essenzialmente dalla struttura
primaria delle catene pesanti.
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Possiamo distinguere cinque tipi di catene pesanti che
determinano la classe dell’anticorpo:
•Gamma: γ IgG
•Alfa: α IgA
•Mu: µ IgM
•Delta: δ IgD
•Epsilon: ε IgE
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Tutti gli isotipi di immunoglobuline, con
l’eccezione delle IgD sono bifunzionali:
•Legano l’antigene
•Presentano una o più funzioni effettrici.
FUNZIONI DELLE IMMUNOGLOBULINE
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IgG
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Caratteristiche delle IgG
•Costituiscono la principale componente delle immunoglobuline; hanno un peso molecolare di 150kDa e si presentano come MONOMERI
•Sono in grado di legarsi ad un gran numero di cellule (granulociti, macrofagi e cellule NK).
•Sono in grado di attraversare la placenta
•Sono in grado di attivare il complemento (Attraverso la via classica; tranne sottotipo Ig4)
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IgM
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Caratteristiche delle IgM
•Possono trovarsi sia in forma MONOMERICA (presenti sulla membrana del linfocita B maturo), o in forma PENTAMERICA (circolanti nel siero).
•Sono le prime Immunoglobuline ad essere prodotte.
•Sono presenti in concentrazioni piuttosto basse (8-10%).
•Hanno un’elevata capacità di attivazione del complemento.
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IgA
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Caratteristiche delle IgA
•Rappresentano la seconda classe di Ig circolanti con circa il 15% ma si trovano in percentuale molto più alta nelle secrezioni (Latte, saliva, lacrime, secrezioni nasali) e a livello delle mucose del tratto bronchiale e digerente dove svolgono un importante ruolo nei meccanismi di difesa in quanto impediscono l’aderenza dei microrganismi all’epitelio impedendone la proliferazione
•Si trovano in forma MONOMERICA (Ig di membrana) o in forma DIMERICA (Ig nel siero).
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Il ruolo delle IgA a livello delle mucose è
importantissimo (unici due apparati che
mettono in comunicazione l'interno con
l'esterno sono digerente ed il respiratorio) Le
IgA sono prodotte in forma dimerica;
Le cellule che producono le IgA si trovano
nella tonaca mucosa, proprio al di sotto dell'
epitelio.
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Il recettore legato alla IgA viene quindi internalizzato
per endocitosi nella cellula epiteliale della mucosa, e
viaggia in una vescicola endocitotica fino al versante
luminale della cellula: a questo punto, la vescicola si
fonde con la membrana plasmatica e la porzione del
recettore poli-Ig contenente i cinque domini Ig viene
clivata e secreta nel lume assieme alla IgA,
prendendo così il nome di "componente secretoria".
Le IgA secrete nel lume vanno a mischiarsi nel muco
prodotto dalle cellule epiteliali e costituiscono una
prima barriera difensiva contro i microbi.
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IgE
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Caratteristiche delle IgE•Le IgE umane hanno circa un peso di 190 kDa e sono presenti nel siero delle persono normali alla concentrazione di 0.003%
•Una volta prodotte, si legano ai recettori per il frammento Fc espresso dai mastociti, si aggregano e danno inizio ad un processo detto di DEGRANULAZIONE mediante il quale si liberano i mediatori chimici tra cui l’ISTAMINA.
•Negli individui non allergici, un’elevata concentrazione di IgE indica una infestazione di tipo parassitario.
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IgD
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Caratteristiche delle IgD
•Si presentano come monomeri ed
hanno un peso di circa 150 kDa.
•Costituiscono circa l’1% delle Ig
circolanti.
•La loro funzione tuttavia non è chiara:
sembra che queste immunoglobuline
abbiano funzione di recettore per
l’antigene.
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Come può un genoma di per sé
limitato, fornire le informazioni
richieste per il vasto repertorio di
molecole di anticorpo che un
individuo può sintetizzare
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Eventi di ricombinazione somatica erano
capaci di coinvolgere una quantità
limitata di materiale genetico e produrre
un numero quasi infinito di
combinazioni, creando un vasto
repertorio di recettori per gli antigeni.
•RICOMBINAZIONE SOMATICA
•MUTAZIONE SOMATICA
Teoria dell’inizio XX secolo
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Riarrangiamento della catena pesante (1)
Il DNA germinale che codifica per le catene delle
immunoglobuline mostra un elevato livello di
complessità: l’informazione per le regioni VARIABILI è
presente in segmenti genici V, D e J che combinano a
livello del DNA.
La ricombinazione dei segmenti VDJ genera una
sequenza continua che codifica per il dominio
V,separata dai domini C.
Il DNA che codifica per l’inizio e la fine del gene C
viene trascritto in un RNA eterogeneo (hnRNA). Questo
RNA viene elaborato e si ottiene un mRNA che codifica
per i segmenti V e C che verranno tradotti in proteina.
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Riarrangiamento della catena pesante (2)
Il locus della catena pesante è sul cromosoma 14. Il riarrangiamento produttivo del locus genico Vh è un evento obbligatorio nella generazione delle cellule B e precede il riarrangiamento delle catene leggere.Segmenti V da 38-45Segmenti D da 1-23Segmenti J da 1-6
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Riarrangiamento della catena leggera (1)
Il locus della catena leggera k è sul cromosoma 2. Segmenti V da 31-35Segmenti J da 1-5
Il locus della catena leggera è sul cromosoma 22. Segmenti V da 29-33Segmenti J da 7-11
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Ricombinazione delle catene pesanti/leggere
La ricombinazione dei segmenti genici germinali è un aspetto chiave nella generazione del repertorio primario degli anticorpi. Come avviene?Ciascun segmento V, D e J è affiancato da sequenze segnale per la ricombinazione (RSS)
•Un eptamero (i 7 nucleotidi CACAGTG) •un nonamero (i 9 nucleotidi ACAAAAACC) separati da un sequenza spaziatrice che può contenere o 12 o 23 bp.
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Il processo di ricombinazione è attivato da due proteine chiamate RAG 1 e RAG 2 (geni attivanti la ricombinazione)
•Il complesso RAG1 e RAG2 riconosce le sequenze RSS e porta queste due sequenze ad unirsi complesso sinaptico
•Le due proteine RAG iniziano a tagliare nella parte 5’ dell’eptamero e della regione codificante
•Le proteine RAG trasformano questo taglio in una vera e propria rottura del doppio filamento
•lo spezzone di DNA contente le RSS viene rimosso sotto forma di anello (per i legame fra le sequenze segnale) e la conseguente unione dei segmenti (possibile azione della desossiribonucleotidil transferasi terminale)
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