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ANTICOLINÉRGICOS. ¿CUÁL ELEGIR?
Nuria Galofré AlvaroMedicina Interna
Hospital Municipal Badalona
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
INTRODUCCIÓN
Los objetivos del tratamiento estable de la EPOC son :
1- Reducir los síntomas crónicos
2- Disminuir la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones
3- Mejorar el pronóstico
Guía GesEPOC. Arch Broncopneumol 2012
Broncodilatadores de larga duración son la base del tratamiento de la EPOC
TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS
Receptor Localización Acción
M1 Ganglio parasimpáticoPared alveolarGlándulas mucosas
↑SecrecionesbronquialesBronconstricción
M2 Músculo liso bronquial Nervios posganglionares
Inhibe la liberación de acetilcolina
M3 Músculo liso bronquialGlándulas mucosas
↑SecrecionesbronquialesBronconstricción
El anticolinérgico ideal sería el que tiene alta afinidad para los receptores M1 y M3 y baja para los M2
TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
TIOTROPIO
• Es el primer fármaco broncodilatador de ultra-larga duracióncomercializado.
• Se une a los receptores muscarínicos M1, M2 y M3 con igualafinidad pero se disocia del receptor M2 rápidamente y se liberalentamente de los M1 y M3.
• Su efecto persiste a los largo de 24 horas y es conocido comoun LAMA
• Se considera el gold-standard en su categoría
• Se puede administrar como inhalador de polvo seco enmonodosis (Handihaler®) o como aerosol acuoso en multidosis( Respimat®)
TIOTROPIO: FEV1
Tashkin. N Eng J Med 2008.
TIOTROPIO: Exacerbaciones
0
20
40
60
80
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Pro
babi
lidad
de
exac
erba
ción
(%
)
Tiotropium Control
14%REDUCCIÓN DEL RIESGOfrente a control(P < 0,0001)
Meses
Tashkin. N Eng J Med 2008.
TIOTROPIO: Mortalidad
Tashkin. N Eng J Med 2008.
TIOTROPIO: Calidad de vida
Tonnell. Int J COPD 2008
TIPHON
TIOTROPIO: tolerancia al esfuerzo
O’Donnell. Eur Respir J 2004
TIOTROPIO: Respimat®
40
50
30
20
10
030 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Duración de la exposición (días)
Pro
babi
lidad
de
reag
udiz
ació
n de
la E
PO
C
(%)
Placebo
31%REDUCCIÓN DEL RIESGO
frente a placebo(P < 0,0001)Tiotropio Respimat ®
5 µg
Bateman. Respir Med 2010
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
Bromuro de Aclidinio
• Es un broncodilatador tipo LAMA
• Se une de forma selectiva a los receptores M3 y en menor afinidad a los M2
• Se administra como inhalador de polvo seco en multidosis (Genuair®) en 2 dosis diarias de 400 µg
• Su eficacia y seguridad ha sido demostrada:
-ACCORD I: a 12 semanas (n=461)
-ATTAIN: a 24 semanas (n=828)
Bromuro de Aclidinio
Jones et al, Eur Respir J 2012
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.104 2412 16
Semana de Tratamiento208
FE
V1
Val
le (
L)(M
MC
† )
0
*
*
*
*
*
*
*
*
*
**
*
99 mL
128 mL
ATTAIN
24 semanas
*p<0.001 para ambos ttos vs placebo; †MMC: media de mínimos cuadrados modelo ANCOVA
Br Aclidinio 400 µg BIDBr Aclidinio 200 µg BIDPlacebo BID
Bromuro de Aclidinio
Kerwin EM et al, COPD 2012
Severidad de la disnea a primera hora de la mañana
tras levantarse
Impacto de la disnea en las actividades matinales
Cam
bio
resp
ecto
al b
asal
a la
Sem
ana
12
Br Aclidinio 400 µg BID
Br Aclidinio 200 µg BID
Placebo
***
**
*****
-0,3
-0,2
-0,1
0,0
12 semanas
ACCORD I
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo
Sin
tom
atol
ogía
noc
turn
a:ca
mbi
o re
spec
to a
l ba
sal a
la S
eman
a 12
Br Aclidinio 400 µg BID
Br Aclidinio 200 µg BID Placebo
0.2
Tos Expectoración
-0.3
0.1
-0.1
0
-0.2
-0.4
-0.5
-0.6
** **
*** *** ***
*
***
**
Disnea
Sibilancias
Kerwin EM et al, COPD 2012
ACCORD IBromuro de AclidinioATTAIN
Bromuro de Aclidinio
**p<0.01; ***p<0.001 vs placebo
Jones et al, Eur Respir J 2012
0 4 12
24
Semana de Tratamiento
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
3.8 unidades
Mejoría clínicamente significativa4.6
unidades** *
****
******
Cam
bio
resp
ecto
al
basal
en
la p
un
tuació
n d
el
SG
RQ
-7
-8
-6
-7
-8
-5
-6
-5
-7
-6
-5
-8
-7
-6
-5
-4
-8
-7
-6
-5
-3
-4
-8
-7
-6
-5
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
0
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
00
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
12
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
Semana de Tratamiento
12
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
Semana de Tratamiento
12
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
Semana de Tratamiento
12
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
24
Semana de Tratamiento
12
400
-1
-2
-3
-4
-8
-7
-6
-5
ATTAIN24 semanas
Br Aclidinio 400 µg BIDBr Aclidinio 200 µg BIDPlacebo BID
Jones et al, CHEST 2011
Tasa
de
exac
erba
cion
es d
e E
PO
C p
or p
acie
nte/
añoHCRU EXACT
**
* *
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Placebo Br Aclidinio200 µg
BID
Br Aclidinio400 µg
BID
Placebo Br Aclidinio200 µg
BID
Br Aclidinio 400µg
BID
0.60 0.43 (28%†)
0.40 (33%†)
1.39
1.00 (28%†)
0.98 (29%†)
0
Bromuro de AclidinioATTAIN
24 semanas
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
Bromuro de glicopirronio
• Es un broncodilatador tipo LAMA
• La dosis de 50µg es la que ofrece mayor efecto broncodilatador
• Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Breezhaler®)
• Su acción se debe a la unión selectiva de los receptores M3 y en menor afinidad a los M2
• Su eficacia y seguridad se ha demostrado en los estudios:
-GLOW1: a 26 semanas (n=822)
-GLOW2: a 52 semanas (n=1066)
-GLOW3: estudio de tolerancia al ejercicio (n=108)
Bromuro de glicopirronio: GLOW1M
edia
de
mín
imos
cua
drad
os F
EV
1va
lle (
L)
n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217
Seebri® Breezhaler® 1v/d.
Placebo
Día 1 Semana 12(objetivo primario)
Semana 26
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
105 mL* 108 mL* 113 mL*
Glicopirronio 1 v/d Placebo
D’Urzo. Respir Res 2011
*p<0,001
Bromuro de glicopirronio: GLOW1
Tiempo postdosis (horas)
FE
V1
(L)
1,601,551,501,451,401,351,301,251,201,151,10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Glicopirronio (n = 169)Placebo (n = 83)
17 18 19 20 21 22 23 24
D’Urzo. Respir Res 2011
Día 1
Bromuro de glicopirronio: GLOW1
D’Urzo. Respir Res 2011
FE
V1
(L)
Tiempo postdosis (horas)
1,10
1,15
1,20
1,25
1,30
1,35
1,40
1,45
1,50
1,55
1,60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
NVA237 (n=169)Placebo (n=83)
Glicopirronio (n=169)
Semana 26
∆ = 1,04
Aum
ento
de
la m
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MC
(E
E)
en la
esc
ala
foca
l TD
I res
pect
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va
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basa
l
1,84
0,8
Glicopirronio Placebo
Bromuro de glicopirronio: GLOW1
D’Urzo. Respir Res 2011
∆ = 1,04
Bromuro de glicopirronio: GLOW1
46,11
39,5
46,34
42,31
36
38
40
42
44
46
48
Baseline Week 26
Pun
tuac
ión
med
ia (
EE
) S
GR
Qto
tal
NVA237 50 µg (n=502)
Placebo (n=246)
Inicio del estudio Semana 26
Glicopirronio 50 µg (n=502)
D’Urzo. Respir Res 2011
Bromuro de glicopirronio: GLOW1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tiempo hasta primera exacerbación (semanas)
Pac
ient
es s
in e
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rbac
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(%)
100
90
80
70
60
Glicopirronio 1v/dPlacebo
D’Urzo. Respir Res 2011
31%
Bromuro de glicopirronio:GLOW2
• Es un estudio de eficacia y seguridad a 52 semanas glicopirronio versus placebo
• Plantea similares objetivos al GLOW1: FEV1, TDI, calidad de vida, riesgo de exacerbaciones, medicación de rescate y seguridad
• Añade un brazo en abierto con tiotropio
Bromuro de glicopirronio:GLOW2
Kervin E. Eur Respir J 2012
8391
83
97
84
134
89
108
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Mej
oría
del
FE
V1
valle
fren
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pla
cebo
(m
L)
Día 2 Semana 12Objetivo primario
Semana 26 Semana 52
Glicopirronio 50 µg 1 v/d
Tiotropio 18 µg 1v/d
******
******
***
***†
***
***
*** p < 0,001 vs placebo; †p = 0,007 vs tiotropio.
Datos de LSM ± IC 95 %
100
90
80
70
60
50
40
Pac
ient
es li
bres
de
exac
erba
ción
(%)
Glicopirronio 50 µg 1 vez/díaPlaceboTiotropio 18 µg 1 vez/día
Tiempo hasta primera exacerbación (semanas)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Bromuro de glicopirronio:GLOW2
Kervin E. Eur Respir J 2012
Bromuro de glicopirronio:GLOW3
• Estudio diseñado para evaluar la tolerancia al ejercicio de pacientes con EPOC moderada-severa. Se midió el tiempo de resistencia al ejercicio durante ergometría a carga submáxima
• 108 pacientes se randomizaron a recibir glicopirronio versusplacebo durante 3 semanas
• Otros parámetros evaluados: capacidad inspiratoria, volúmenes inspiratorios y espiratorios y disnea por ejercicio
490,92 505,63447,78 416,7300
350
400
450
500
550
Día 1 Día 21
NVA237 50 µgPlacebo
*
*
Tiem
po d
e re
sist
enci
aal
eje
rcic
io (
s)
*p < 0,001
El tiempo de duración del ejercicio aumentó un 10 % el Día 1 y un 21% el Día 21 versus placebo
Bromuro de glicopirronio:GLOW3
Beeh KM Int J COPD 2012
Glicopirronio 50 µg
+43.1’’+88.9’’
Bromuro de glicopirronio:GLOW3
DíaGlicopirronio – placebo
(dif. MMC, IC 95 %)
Capacidad residual funcional (L)1 –0,36 (–0,49,–0,22)
21 –0,46 (–0,58,–0,33)
Volumen residual (L)1 –0,44 (–0,58,–0,29)
21 –0,50 (–0,63,–0,36)
Puntuación de Borg de molestias en las piernas en isotiempo
1 –0,56 (–1,15,0,02)
21 –0,84(–1,45,–0,22)
• Se objetivó una reducción de la hiperinsuflación
• Mejoró la disnea por el ejercicio
Beeh KM Int J COPD 2012
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
Bromuro de Umeclidinio
• Es un broncodilatador tipo LAMA .
• Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Ellipta®)
• Está en fase de desarrollo
• Actualmente se estan testando las dosis más eficaces y seguras.
Church A. BMC pulmonary Med 2014
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
Estudios comparativos
Randomización
Randomización
Tiotropio HandiHaler 18 µg, una vez al día N = 737
Glicopirronio Breezhaler 50 µg, una vez al día N = 740 Seguimiento
de 30 díasSeguimiento de 30 días
Comparación de tiotropio vs glicopirronio vs QVA149 sobre el riesgo de padecer exacerbaciones
Variable principal: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs glicopirronio a las 64 sem (superioridad)
Variable secundaria: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs tiotropio a las 64 sem (superioridad)
Periodo de tratamiento: 64 sem
Durante el periodo de estudio no se permite ningún otro LAMA ni LABA inhalado
QVA149: Glicopirronio 50 µg + Indacaterol 110 µg Breezhaler , una vez al día N = 729
Estudio SPARK
Wedzicha Lancet Resp Med 2013
Estudios comparativos Estudio SPARK
Wedzicha Lancet Resp Med 2013
Estudios comparativos
Beier J et al, COPD 2013
FEV1 a la semana 6FEV1 día 1
Estudios comparativos
• Estudio POET: Tiotropio versus salmeterol (menos exacerbaciones con tiotropio)
• Estudio INVIGATORE: Indacaterol versus tiotropio (menos exacerbaciones con tiotropio)
• Estudio INSPIRE: Salmeterol/fluticasona versus tiotropio (sin diferencias)
ÍNDICE
� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?
¿Cuál elegir?
Tiotropio Aclidinio Glicopirronio
FEV1 + ++ ++
Disnea + ++ +
Calidad de vida 59% 57.3% 56.8%
Exacerbaciones ++ + ++
Tolerancia ejercicio + - +
Efectos secundarios - - -
GRACIAS